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文檔簡介
▍投資聚焦報告亮點細(xì)胞基因療(CT是目前生物醫(yī)藥領(lǐng)域最火熱的研發(fā)方向之一目前尚處于萌芽期行業(yè)景氣度高潛在市場空間巨大受到資本市場的熱捧CT工藝復(fù)雜下游企業(yè)客戶以中小生物科技公司為主,故相對傳統(tǒng)的治療技術(shù)更為依賴CDMO企業(yè),且黏性高于小分子生物藥CDMO擁有豐富開發(fā)和生產(chǎn)經(jīng)驗的CDMO企業(yè)可有效降低成本提高研發(fā)成功率在報告中我們拆解了CT生產(chǎn)各流程的成本占比并測算出5年CDMO市場空間及龍頭企業(yè)市占率我們認(rèn)為一體化國際化并具備專有專利優(yōu)勢生產(chǎn)技術(shù)的CDMO企業(yè)將有望賦能CGT終端市場快速擴容,突破技術(shù)瓶頸,從而實現(xiàn)共同成長。投資邏輯我們分析了CTCMO行業(yè)具備競爭優(yōu)勢企業(yè)的三大特征:擁有開發(fā)或生產(chǎn)專利技術(shù)平臺的企業(yè)病毒載體的生產(chǎn)和開發(fā)是CT療法的最難點和痛點同時也在生產(chǎn)成本中占據(jù)了最大的比重有能力開發(fā)出更優(yōu)效病毒載體和可降低病毒載體生產(chǎn)成本的公司將具有顯著的競爭優(yōu)勢而目前病毒載體處于供不應(yīng)求狀態(tài)同樣亟需可大規(guī)模穩(wěn)定供應(yīng)病毒載體的CDMO企業(yè)。建議關(guān)注擁有慢病毒腺相關(guān)病毒相關(guān)開發(fā)或生產(chǎn)專利技術(shù)平臺的企業(yè)??商峁┮徽臼椒?wù)的CMO平臺。CT工藝流程復(fù)雜,步驟繁多根據(jù)FDA的規(guī)定,CT在申報IND時就必須確定生產(chǎn)工藝,生產(chǎn)工藝的變更均須申報驗證,這使下游企業(yè)與CDMO企業(yè)的黏性進一步增強,而具有質(zhì)?!《尽?xì)胞開發(fā)與生產(chǎn)的一式全能力平臺更受青睞。而對于尚處在萌芽階段的CT療法來說,開發(fā)能力的重要性至要強于大規(guī)模生產(chǎn)能力。建議關(guān)注具有優(yōu)秀開發(fā)能力的一站式CDMO平臺。已進行或準(zhǔn)備進行全球產(chǎn)能布局的企業(yè)GT療法不同于小分子大分子藥物對于在地生產(chǎn)的需求更加強烈。通過對海外企業(yè)的復(fù)盤我們發(fā)現(xiàn),海外CDMO企業(yè)已開CGT產(chǎn)能的全球布局產(chǎn)能,從而更好服務(wù)不同市場的需求。這在一方面使得中國CDMO企業(yè)受益,海外產(chǎn)品在國內(nèi)上市時需要尋求境內(nèi)產(chǎn)能;另一方面,則對國內(nèi)CDMO企業(yè)的海外產(chǎn)能布局提出了更高的要求只有在歐美擁有產(chǎn)能的企業(yè)才能更快拓展更大的市場建議關(guān)注已前瞻性布局全球產(chǎn)能的企業(yè)。綜上,我們建議關(guān)注:)擁有突出病毒生產(chǎn)技術(shù)且完成全球布局的藥明康德(藥明生基;)專注于CGTDMO領(lǐng)域的一體化平臺和元生物;)基因合成全球龍頭,專注于質(zhì)粒生產(chǎn)的金斯瑞生物科技(蓬勃生物(括號內(nèi)為上市主體專注CTCMO業(yè)務(wù)的子公司)風(fēng)險因素CGT市場增長不及預(yù)期風(fēng)險行業(yè)競爭加劇風(fēng)險對境外供應(yīng)商存在依賴風(fēng)險新術(shù)迭代風(fēng)險;監(jiān)管政策收嚴(yán)風(fēng)險。▍細(xì)胞基因療法:千帆競發(fā),引領(lǐng)生物醫(yī)藥新浪潮CGT療法引領(lǐng)生物醫(yī)藥新浪潮細(xì)胞和基因療法(CellandGeneTheap,CGT)是目前生物醫(yī)藥領(lǐng)域最具前的發(fā)展方向細(xì)胞治療是指應(yīng)用人自體或異體來源的細(xì)胞經(jīng)體外操作后輸(或植入人體,用于疾病治療的過程。體外操作包括但不限于分離、純化、培養(yǎng)、擴增、活化、細(xì)胞系建立、凍存復(fù)蘇等基因治療是指通過基因添加基因修正,基因沉默等方式修飾個體因的表達或修復(fù)異?;蜻_到治愈疾病目的的療法基因治療主要可分為以病毒為載的基因替代和非病毒載體的基因編輯本文中僅討論經(jīng)過基因改造的細(xì)胞療法及基因替療法(干細(xì)胞療法無基因編輯流程,而基因編輯療法目前尚不成熟。圖:T療法技術(shù)分類《國細(xì)與基治產(chǎn)業(yè)發(fā)白皮》(Fst&Slin,轉(zhuǎn)引自1細(xì)胞物產(chǎn)上海)大會),CGT療法是繼小分子、大分子靶向療法之后的新一代精準(zhǔn)療法,引領(lǐng)生物制藥的新一輪浪潮傳統(tǒng)藥物往往作用于蛋白而基因治療則直接作用于DN在根源上治療疾病。根據(jù)作用類型的不同,我們主要可將CT分為兩大類——體內(nèi)治療和體外治療:體外治療借助整合型病毒載(如慢病毒載體在體外條件下將基因?qū)肭凹?xì)胞或干細(xì)胞基因組伴隨細(xì)胞分裂將基因傳遞至子代細(xì)胞再將細(xì)胞回輸至內(nèi)。體外治療的代表為細(xì)胞療法。體內(nèi)治療借助質(zhì)粒病毒載體將功能基因或健康基因轉(zhuǎn)入至宿主細(xì)胞內(nèi)實相關(guān)基因的持續(xù)表達常用載體包括腺相關(guān)病毒腺病毒非病毒載體包括脂質(zhì)體等。體內(nèi)治療的代表為基因療法。圖:體內(nèi)體外細(xì)基因療和生物股書
圖:基因療直接用于蛋研究院“細(xì)胞基因治療引領(lǐng)的第四次制藥工業(yè)新浪潮已至制藥工業(yè)歷經(jīng)四次浪潮①確定的藥物活性成分未知的分子靶點→②一個靶點一個藥→③重組蛋白單抗生物藥→④多特異性藥物+細(xì)胞基因治療進入1世紀(jì)的第二個十年后新一代生物技術(shù)層出不窮。每個新的技術(shù)路徑經(jīng)歷“概念驗證”→“技術(shù)改進以克服重大挑戰(zhàn)”→“適應(yīng)癥擴展和重磅炸彈藥物的激增”→“進一步改進擴展到更多領(lǐng)域”的不同階段,不同程度地顛覆了以往的傳統(tǒng)治療手段也獲得了商業(yè)成功。而在基因編輯技術(shù)得到革命性突后(CRIR-Cas9的出現(xiàn),也讓與基因工程密不可分的CT走上了時代舞臺。圖:細(xì)胞基治療展歷及處階段 《國細(xì)與基治產(chǎn)業(yè)發(fā)白皮》( Fst&Sllin,轉(zhuǎn)引自1細(xì)胞物產(chǎn)上海)大會)目前CT治療領(lǐng)域以腫瘤和罕見病為主,逐漸向其他疾病領(lǐng)域拓展。根據(jù)CT(mercanocietyofGeeCellThrap統(tǒng)計截至Q3全球在研CT管線中體外治療占%其中CR-T約占體外治療的%CR-T療法的主要治療領(lǐng)域為腫瘤(%。而在所有的在研管線中,針對腫瘤的產(chǎn)品約占到%,排名第一。排名第二的則為非腫瘤罕見(以遺傳性罕見病為主CT療法目前仍處于萌芽階段根據(jù)Insght數(shù)據(jù)庫截至3年1月6日全球僅有9款CT療法產(chǎn)品在主流市(美日歐上市,其中僅2年便上市7款。市場正處于爆發(fā)式發(fā)展階段,潛力巨大。圖:體內(nèi)體外T管線占比 圖:AT療法適應(yīng)占比體內(nèi)基治
體外基治療
腫瘤 非腫瘤 SGT SGT圖:T治療領(lǐng)域分布 圖:T療法獲批時(個)細(xì)胞療法 基因療法腫瘤非腫瘤罕見神經(jīng)系統(tǒng)疾感官類疾病代謝類其他
76543210678901SGT IsigtCGT療法方興未艾,即將迎來高速增長期全球CT市場快速擴容,上下游企業(yè)有望共同受益。根據(jù)Frostulian預(yù)測(轉(zhuǎn)引自和元生物招股書,全球CT療法的市場規(guī)模有望在5年達到4億美元,對應(yīng)0-5年CGR高達%,預(yù)計中國市場到5年達到9億元,對應(yīng)-5年CGR達到%終端需求的高速增長將帶動上“賣水人一同受益。目前CT產(chǎn)品主要在7年后獲批行業(yè)仍處于萌芽期細(xì)胞基因治療作為新一代生物技術(shù)革命產(chǎn)物終端市場有望快速增長衍生出充足的CGT產(chǎn)品研發(fā)生產(chǎn)需求為企業(yè)發(fā)展提供廣闊空間。圖:全球GT市場模 圖:中國GT市場模全球(億美元) yoy 中國(億元) yoy5.00.05.00.05.00.00.0.0
0%0%0%0%0%
20.018.016.014.012.010.08006004002000.0
120%100%80%60%40%20%0%-00%Ft&Slin預(yù)轉(zhuǎn)引自元生招股
Fst&Sllin預(yù)轉(zhuǎn)引自元生招股GT行業(yè)內(nèi)投融資景氣度高,并購合作交易頻繁215年以來,全球基因治療行業(yè)加快發(fā)展,行業(yè)融資不斷升溫。風(fēng)險投資、私募投資、IO十分活躍。特別在7年以后,隨著腺相關(guān)病毒藥物L(fēng)xturna和2款CR-T藥物Kmrah和escarta的上市基因治療行業(yè)迅猛發(fā)展行業(yè)融資總額從217年的約5億美元大幅增長至1年的7億美元。2年,基因治療領(lǐng)域在行業(yè)總體投融資中的占比從%上升至%。行業(yè)內(nèi)并購交易頻繁,大藥企傾向于通過并購或合作交易入場:7年,Gead以19億美元的價格收購tehrma8年M(Cegee斥資5億美金收購Ju。行業(yè)內(nèi)合作交易同樣活躍,gphrma也通過戰(zhàn)略合作等方式進入CT領(lǐng)域。禮來、氏、諾華等均通過收購交易等方式進入CT領(lǐng)域。圖:細(xì)胞基因療行投融億美元) 圖:2年生物醫(yī)藥領(lǐng)域投占比500050000
0%0%0%0%0%0%0%0%0%206 207 208 209 200 201202H1
藥子物療療他00 01 02AM cstk表:0年以來T行業(yè)部重要交易時間 交易公司 細(xì)胞治療公司 合作項目 交易對價..1共同開..1共同開新的程化節(jié)性TT療治BS GtiBio 未來潛收益高達9億美元療炎癥腸病..3.1億美元預(yù)款+.1億美元的期羅氏 Psida 多種現(xiàn)和新“現(xiàn)型”胞法的研和開發(fā)里程碑其他項,高0億元..0ty 共同開和商化多達4個PSC衍生的K和或T 1億美元的付款和0萬美元股BSThtis 細(xì)胞的法項目 權(quán)投資至多3億美里程碑..7γδT細(xì)胞法平(括基液和組來源γGmmlta武田 δ細(xì)胞群γδ細(xì)胞同種細(xì)胞免療法項 未披露目)..3 武田 mmst 免疫系編程P技術(shù)平(重程B細(xì)) 總金額超過9億元.5億美元的期預(yù)款潛在額..7 Gtch
AtmmeThtis
開發(fā)針多達5個點的種體T細(xì)胞療法開發(fā)新型個化同異體胞療平臺共同開新一基于導(dǎo)性能細(xì)胞的然殺
超0億美元的究開監(jiān)商業(yè)里程付款..1 加科思 Kit(吉利
細(xì)胞療利用后“A”同異體療法技平臺
0萬美元億美元的付款股權(quán)資里德)發(fā)AiT療法德)發(fā)AiT療法程碑..9BioTechKite收購實瘤TR療法研發(fā)產(chǎn)設(shè)施未披露..8 百濟神州..6 tia
SlieBiociecsllctsThtis
引進后技術(shù)發(fā)的4個點的體K細(xì)胞法 0萬美元付款里程碑基于AEN技術(shù)供體細(xì)胞化為K細(xì)胞療法 .8億美元里前兩個目0萬美元預(yù)付SD..8
AtiaBiottcs
簽訂全獨家作和可協(xié)議發(fā)針對體腫相關(guān)抗的AK細(xì)胞療新法
選擇第個項則外0萬美元,每個目.2億美開發(fā)里程付款..2 賽諾菲 Kiais 收購獲后的K細(xì)胞臺和品 .8億美元0萬美元預(yù)付和0萬元..3 楊森(生
FateThtisn
達成癌細(xì)胞法合案,發(fā)新AKAT產(chǎn)品
的股權(quán)資高0億美元的里程碑..7 BioTech
Thtis
針對腫患者抗的TR和T細(xì)胞療法 總收購額為0萬美元資料來中國胞治產(chǎn)業(yè)展白皮(Fst&Sllin轉(zhuǎn)自1細(xì)胞生物業(yè)(海)會各公官網(wǎng),數(shù)據(jù)截至3年1月0日CGT賽道千帆競發(fā),研發(fā)熱情高漲研發(fā)熱情高漲全球T研發(fā)管線快速增長約占到全球管線的CT概念在上世紀(jì)0年代左右出現(xiàn),經(jīng)過漫長的發(fā)展、積累、失敗、驗證,在基因技術(shù)趨于成熟后迎來爆發(fā)根據(jù)GCT的統(tǒng)計截止22Q3全球在研CT管線達到1個呈逐季度上升趨勢。而根據(jù)hamaInelgece022年度報告,預(yù)計全球2年在研的藥物約為9個。CGT療法已占到全球在研管線的約%。CGT以%的管線占比得到了%的投融資可見該領(lǐng)域受資本熱捧的程度目前CT治療大部分處于早期以上的CT管線在臨床前階段進入臨床后期或申報階段項目較少。CT領(lǐng)域整體處萌芽階段,后續(xù)管線動力充沛。在細(xì)胞治療上中國企業(yè)研究數(shù)量全球相對領(lǐng)先不落下風(fēng)根據(jù)Cncaras數(shù)據(jù),截至3年1月0日在中國開展的CRT臨床試驗數(shù)量最多達到0個領(lǐng)先美國的8個。圖:GT在研線(Q)
圖:AT臨床驗開地區(qū)368128中國美國歐洲其368128
30SG,數(shù)據(jù)至
licial數(shù)截至3年1月0日產(chǎn)品上市迎來井噴期,商業(yè)化有望實現(xiàn)快速增長以基因療法為代表的新一代精準(zhǔn)醫(yī)療快速興起對以小分子和大分子藥物為主的創(chuàng)新藥市場起到了重要的補充迭代和開拓作用。近年來諾華安進百時美施貴寶吉利德等跨國新藥研發(fā)巨頭通過自研或收購方式,廣泛布局基因治療,其獲得FDA和EMA批準(zhǔn)上市的基因治療藥物持續(xù)增加,覆蓋適應(yīng)癥不斷拓展部分重要藥物已納入美國國、日本等多個發(fā)達國家的醫(yī)保體系。細(xì)胞基因治療產(chǎn)品有望誕生下一個百億美元級“重磅炸彈7年可以稱為GT療法商業(yè)化元(排除早年上市后因療效不佳而退市的產(chǎn)品隨著CT療法的臨床前逐步凸顯以及CRIR基因編輯等技術(shù)的運用細(xì)胞和基因療法的熱度只增不減年,兩款CR-T療法在中國相繼獲批上市,標(biāo)志著中國的血液瘤患者正式邁入細(xì)胞治時代,而基因療法目前在國內(nèi)進度相對較為緩慢。圖:細(xì)胞基因療產(chǎn)銷售(億美)Zolma era yrh Tets bema rzi vti.0.0.0.0.0.0.0.0.07 8 9 0 1 各司財,表:已上市AT療法藥品成分 研發(fā)機構(gòu) 全球階段 中國階段 靶點 全球適應(yīng)癥在研狀態(tài) 上市地區(qū) 載體傳奇生 臨床傳奇生 臨床ikti 批準(zhǔn)上市 BA批準(zhǔn)上市:多發(fā)骨髓瘤E,美國,日本批準(zhǔn)上瑞基奧賽 藥明巨諾 批準(zhǔn)上市 9批準(zhǔn)上市:大B胞淋瘤濾泡性淋巴瘤彌漫大B胞淋瘤縱中國內(nèi)地隔大B胞淋巴瘤市Ama
Bluir,BS
批準(zhǔn)上市 - BA 批準(zhǔn)上市:多發(fā)骨髓瘤 E,日本,美國 AI1 mml 批準(zhǔn)上市 - 9 批準(zhǔn)上市:急性巴細(xì)白血病 西班牙 Bi BS 批準(zhǔn)上市 -
批準(zhǔn)上市:彌漫大B胞淋瘤縱隔大B細(xì)胞淋瘤濾泡淋瘤大B細(xì)胞巴瘤
美國,本,EA ctsct基侖賽
Gile星凱特Gile星凱特
批準(zhǔn)上批準(zhǔn)上
臨床期批準(zhǔn)上市臨床II
99
批準(zhǔn)上市:套細(xì)淋巴瘤體B胞淋巴胞白批準(zhǔn)上市:濾泡淋巴瘤漫性大B細(xì)淋巴瘤縱大B細(xì)淋巴瘤大B細(xì)淋巴瘤B細(xì)淋瘤批準(zhǔn)上市:彌漫大B胞淋瘤B細(xì)胞急性巴細(xì)白血病
E,美國 中國內(nèi),E,美國,日本Kmiah tis 批準(zhǔn)上市sig,數(shù)截至3年1月0日
9期
體B細(xì)淋巴細(xì)白血病泡性淋巴瘤
E,美國,日本 表:已上市因療法藥品成分 研發(fā)機構(gòu) 全球最高狀態(tài) 中國內(nèi)地最高狀態(tài) 靶點 全球適應(yīng)癥在研狀態(tài) 上市地區(qū)批準(zhǔn)上市:非肌浸潤膀胱癌mixSLBing批準(zhǔn)上市- FIX批準(zhǔn)上市:B胱癌mixSLBing批準(zhǔn)上市- FIX批準(zhǔn)上市:B型血友病美國B0Bioin批準(zhǔn)上市- FVII批準(zhǔn)上市:A型血友病EAsta
PTCThtis
批準(zhǔn)上市 -
批準(zhǔn)上市:芳族氨基酸脫羧酶乏癥批準(zhǔn)上市:腦腎腺腦質(zhì)
E,英國Sksa Bluird 批準(zhǔn)上市 - OT0 GSK 批準(zhǔn)上市 -
營養(yǎng)不良批準(zhǔn)上市:異染腦白營英國Z英國Ztlo Bluird批準(zhǔn)上市-BB批準(zhǔn)上市:β地海貧血德國,國Zolma tis批準(zhǔn)上市臨床I期S1批準(zhǔn)上市:脊髓肌萎癥美國,EA培米諾集第一三共批準(zhǔn)上市-GF批準(zhǔn)上市:嚴(yán)重體缺血日本
美國E,冰島,列支敦士挪/AG1ta
c,tis
批準(zhǔn)上市 -
批準(zhǔn)上市:雙等基因PE5突變的網(wǎng)膜養(yǎng)不良腺苷脫酶嚴(yán)聯(lián)合疫缺
美國,EAStmls Ocd 批準(zhǔn)上市 - -陷Isig,數(shù)截至3年1月0日CO有望助力CGT突破工藝瓶頸,拓寬市場邊界
EA細(xì)胞基因治療擁有眾多優(yōu)點但可及性是目前最大問題之一主要由以下幾個因素導(dǎo)致:成本高居不下導(dǎo)致治療費用高昂基因療法因主要用于治療罕見病患者人數(shù)較少故定價極(0萬美元以上而細(xì)胞療法產(chǎn)品僅生產(chǎn)成本就在-0萬美元左右,終端價格則高達0萬美元。雖然各個公司均有推出針對基因或細(xì)胞療法的分期付款或按療效付款政策,但定價依舊高過絕大多數(shù)傳統(tǒng)藥物。自體工藝導(dǎo)致制備周期長以諾華的Kmrah為例從采集患者T細(xì)胞到回輸?shù)奶幚頃r間在3周左右。而接受CR-T療法的病人往往病情較重,常規(guī)療法已失效,過長的制備周期可能導(dǎo)致期間疾病進程發(fā)生變化。目前可治療疾病領(lǐng)域相對較少可受益患者有限目前細(xì)胞療法的適應(yīng)癥主要部分血液瘤基因療法主要適應(yīng)癥為特定基因突變導(dǎo)致的遺傳性罕見病有限的治療領(lǐng)域也讓可以從該療法中受益的患者人數(shù)受到了限制。圖:GT療法價(國,美元)基因療法細(xì)胞療法0基因療法細(xì)胞療法000000000000.0osmastzaosmastzactvnytloSksnamixsraKyrahearsAcmaBryzict-cl司財報
圖:AT療法備流程藥巨諾網(wǎng)我們認(rèn)為目前CT有三大潛在突破方向:定制化通用化:通用型CR-T可采用健康供體的T細(xì)胞可進行大規(guī)模生產(chǎn)可使得細(xì)胞療法成為即用型藥物并可使成本降低為現(xiàn)在的約從而低CR-T藥物售價。是目前細(xì)胞療法最有希望突破的方向。目前異體通用型CR-T面臨最大的問題是免疫排斥和持久性。目前主要以C和敲除TCR等手段克服目前ogneThraeutcs公司的產(chǎn)品進度最快已進入臨床I期。圖:異體治療AT與自體AT的區(qū)別 Aloe官網(wǎng)血液瘤實體瘤若細(xì)胞療法能拓展到實體瘤領(lǐng)域潛在的受益人群將大幅增加。根據(jù)WO的統(tǒng)計,每年新發(fā)血液瘤患者僅占癌癥總新發(fā)患者的絕大部分患者罹患實體瘤。但細(xì)胞療法對于實體瘤的攻克依然挑戰(zhàn)重重:)腫瘤微環(huán)境更為復(fù)雜缺乏特異性抗原;存在免疫抑制傳統(tǒng)CRT治療效果不佳且絕大部分實體瘤已有療效較好且更為經(jīng)濟的前線藥物選擇細(xì)胞療法面臨更大的競爭。目前R-T對于實體瘤領(lǐng)域的探索集中在肝癌、胃癌、腸癌等領(lǐng)域且已有較為積極的I期臨床數(shù)據(jù)讀出目前進度最快的產(chǎn)品處于I期罕見病常見病目前基因療法以治療罕見病為主每個適應(yīng)癥能治療的患者十分有限而藥企為了收回研發(fā)成本往往將罕見病用藥定極高的價格而在因療法走向常見病領(lǐng)域后基因療法的價格有望明顯下降終端市場空間也將開天花板但目前基因療法治療常見病的靶點探索尚不明確且大部分常見病域競爭極為激烈(糖尿病、高血脂等,基因療法需要拿出更令人信服的臨床表現(xiàn)目前在研基因療法的適應(yīng)癥有腫瘤糖尿病高血脂等根據(jù)相關(guān)公司公告,已有項目進入臨床I期。CDMO企業(yè)將賦能下游企業(yè)實現(xiàn)突破:開發(fā)端:與下游企業(yè)共同開發(fā)新型CT技術(shù),提供工藝設(shè)計及優(yōu)化服務(wù),解目前細(xì)胞療法在工藝端遇到的瓶頸,降低生產(chǎn)成本。生產(chǎn)端若CT實現(xiàn)突破終端患者人數(shù)將迎來數(shù)倍甚至數(shù)十倍的增長企業(yè)提供GMP生產(chǎn)、檢測服務(wù),助力下游企業(yè)推廣藥品,惠及更多患者。▍CTCDMO:踏浪前行,賦能下游企業(yè)同成長行業(yè)概覽225年有望出現(xiàn)營收超百億元龍頭公司病毒生產(chǎn)能力成為鍵CGT大規(guī)模生產(chǎn)成本拆分病毒載體和細(xì)胞制備環(huán)節(jié)占據(jù)最多比例通過參考drinaGLpes等人發(fā)表于Ce&GeeThrapyInsigts的《Costnalssofen--venCR-celthrap:autmatdmaufacturngandsupplychin,GCT和RM的季度半年度報告以及業(yè)內(nèi)各公司財報我們對CRT大規(guī)模生(0人份情景下的各流程成本進行了拆分——根據(jù)我們估算,大規(guī)模自體CR-T的生產(chǎn)成本(包括人力、運輸固定資產(chǎn)折舊等在-0萬美元左右而CR-T的終端售價在35萬-0萬美元若實現(xiàn)大規(guī)模生產(chǎn)后對應(yīng)的毛利率有可能達到%-%。其中:上游儀器設(shè)備與土地廠房的折舊費用約占生產(chǎn)成本的%;根據(jù)藥明生基官網(wǎng)披露CR-T生產(chǎn)中慢病毒成本約占生產(chǎn)成本的%我們預(yù)計:質(zhì)粒約占其中的%。質(zhì)粒、病毒環(huán)節(jié)約占總生產(chǎn)成本的%,%。細(xì)胞生產(chǎn)環(huán)節(jié)約占%。細(xì)胞療法是保質(zhì)期相對較短“活藥物且工藝流程復(fù)雜,對產(chǎn)品的質(zhì)控質(zhì)檢出了極高的要求QQC環(huán)節(jié)在成本中約占%而CDMO企業(yè)的其他服務(wù)約占成本的%;藥企則在冷鏈運輸、銷售等環(huán)節(jié)承擔(dān)剩余約%的成本。我們認(rèn)為,目前降低成本是T工藝優(yōu)化的主要目標(biāo)。病毒載體作為壁壘最高、成本最高的關(guān)鍵生產(chǎn)環(huán)節(jié)(細(xì)胞治療及基因治療都需要病毒載體進行遺傳物質(zhì)的遞送,其生產(chǎn)能力也將成為判斷CMO競爭力的重要指標(biāo)。GT工藝流程復(fù)雜,環(huán)環(huán)相扣,兼粒、病毒、細(xì)胞開發(fā)生產(chǎn)能力以及下游檢測、質(zhì)控能力的一站式CDMO平臺將顯著提高客戶黏性,從而形成項目的良性導(dǎo)流。同時,由于細(xì)胞療法的終端產(chǎn)品為“活細(xì)胞,對生產(chǎn)設(shè)施的在地性要求更高(多國海關(guān)對活細(xì)胞進出口有嚴(yán)格限制,布局國際化產(chǎn)能的企業(yè)也將在細(xì)胞生產(chǎn)業(yè)務(wù)占據(jù)優(yōu)勢。圖:細(xì)胞療法本拆——大規(guī)模AT生產(chǎn)為例 ll&GeThysigs,SG,A,各公司網(wǎng),算(:司排序分先)基于各生產(chǎn)環(huán)節(jié)的拆分我們推算出了不同環(huán)節(jié)的潛在市場空間我們基于如下假設(shè):細(xì)胞療法生產(chǎn)端市場測算:細(xì)胞療法毛利與生產(chǎn)環(huán)節(jié)成本拆分基于圖:根據(jù)autePhrma預(yù)測5年全球細(xì)胞療(廣義包括非基因編輯細(xì)胞療法市場將達到5億美元我們假設(shè)9%市場份額為經(jīng)基因輯的細(xì)胞療法,則對應(yīng)市場為5億美元;假設(shè)每劑細(xì)胞療法售價(球平均為5萬美元對應(yīng)約有5萬名患者接受了經(jīng)基因編輯的細(xì)胞療法;根據(jù)GCT報告,截至Q,全球約有8個經(jīng)基因編輯的細(xì)胞療法項目處于臨床中。由于目前大量項目(%)仍處于臨床前階段,我們預(yù)計未來每年處于臨床中的項目增加%,到5年達到6個。其中I期I期I期臨床占比分別為0%/4%/10%;根據(jù)Cncaras數(shù)據(jù),我們綜合考慮了細(xì)胞療法開展多個臨床的可能性(針對不同癌種、不同治療線數(shù)及不同組合)和不同階段臨床試驗入組患者的平均人數(shù)及耗時,我們假設(shè)每個細(xì)胞療法I期臨床約耗時一年,共組0名患者;I期臨床約耗時兩年,共入組0名患者;I期臨床約耗時5年共入組0名患者根據(jù)以上假設(shè)我們預(yù)計5年接受經(jīng)基因編輯的細(xì)胞療法臨床試驗的患者約為7萬名。到5年全球約需2萬劑細(xì)胞療法假設(shè)每劑細(xì)胞療法對應(yīng)病毒成本約為5萬2%*40%=3.5萬美元。則5年細(xì)胞療法對應(yīng)的病毒工藝約為7億美元?;虔煼ㄉa(chǎn)端市場測算:由于治療領(lǐng)域的不同基因療法分為局部給藥和全身性給藥局部給藥的因療法對應(yīng)的V劑量較(0-10^12所需病毒量較低暫時不納入計算全身性給藥的基因療法所需V劑量(^-1015對應(yīng)患者人群更(血友病MDMD等市場更為廣闊故僅計算全身性給藥基因療法對于病毒載體的需求。根據(jù)CeladGeneThrapyInsghts對V生產(chǎn)參數(shù)的假設(shè),生產(chǎn)一劑(115AV所需成(包括培養(yǎng)基層析介質(zhì)質(zhì)粒QQC工等約為4萬美元我們假設(shè)毛利約為(參考Ofordomeca財報,則一劑V報價約為3萬美元;vauateharma預(yù)測,5年全球基因療法市場將達到4億美元。假設(shè)基因療法的價格為20萬美元劑對應(yīng)約有0名患者接受基因療法治療;根據(jù)GCT報告,截至2年Q,全球約有4個基因療法項目處于臨床中根據(jù)Insgt數(shù)據(jù)約%的基因療法需要全身性給藥對應(yīng)約6個項目,假設(shè)其中%項目使用V作為遞送載體。由于目前大量項目(%仍處于臨床前階段我們預(yù)計未來每年處于臨床中的項目增加%,5年達到1個。其中I期I期I期臨床占比分別為0%/4%/10%;根據(jù)Cncaras數(shù)據(jù)綜合考慮了基因療法不同階段臨床試驗入組患者的平均人數(shù)及耗時,我們假設(shè)每個基因療法I期臨床約耗時一年,共入組名患者;I期臨床約耗時兩年,共入組0名患者;I期臨床約耗時3年,共入組0名患者對應(yīng)接受以V作為載體的基因療法臨床試驗的患者為0名。5年全球約需要0劑基于V的基因療法對應(yīng)約8億美元病毒工藝市場。質(zhì)粒市場約為病毒市場的%,5年達到7億美元。外包率:Catet在年報中預(yù)測CT領(lǐng)域外包率將達到%,以此為基礎(chǔ)對各生產(chǎn)環(huán)節(jié)的外包率進行假設(shè)質(zhì)粒市場最為成熟大部分企業(yè)傾向于購買質(zhì)粒貨假設(shè)外包率為%病毒工藝最為復(fù)雜且產(chǎn)能緊張假設(shè)外包率為%;藥企更傾向于自己完成最后一步的細(xì)胞生產(chǎn),假設(shè)外包率為%。市占率:根據(jù)各公司財報,0年CT領(lǐng)域龍頭(on、Cataet)市占率在-%之間。我們認(rèn)為CGT領(lǐng)域?qū)τ贑DMO的一體化、國際化要求更高,龍頭優(yōu)勢更為明顯。預(yù)測5年龍頭市占率約為%。開發(fā)端收入?yún)⒖即蠓肿育堫^藥明生物-0年臨床前及臨床后項目收入占比0年以前藥明生物開發(fā)端占比高于生產(chǎn)(06:6%s31%02:50%s.50%。我們認(rèn)為在行業(yè)處于早期階段時,開發(fā)端項目收入將高于生產(chǎn)端。此我們預(yù)計5年開發(fā)端市場約為0億美元,略高于生產(chǎn)端市場。綜上,可得:細(xì)胞生產(chǎn)對應(yīng)CMO市場約為7億美元,病毒生產(chǎn)7億美元,質(zhì)粒生產(chǎn)2億美元,約合7億美元;D端市場空間略高于M端市場空間,約為0億美元假設(shè)頭部企業(yè)市占率達到%則營收在4億美元左右參考藥明生物凈利率(%左右,假設(shè)凈利率為%,凈利約為9億美元。我們認(rèn)為5年CTCDMO龍頭的收入有望突破0億元人民幣。圖:龍頭企入有突破0億元人民幣 ElutePm,Pl,lldGeThyIigs,Pccesc,SG,,liclTias,各公司財算CGTCO:高壁壘高成本的生產(chǎn)工藝帶來上游高成長空間載體開發(fā)為CTCO獨有的服務(wù)內(nèi)容:和傳統(tǒng)藥物CRO相比,基因治療RO除同樣提供藥理藥效學(xué)研究、藥代動力學(xué)研究、毒理學(xué)研究和臨床研究階段的相關(guān)服務(wù)外,還包括:、目的基因的篩選、確認(rèn)與功能研究;、針對目的基因的模型構(gòu)建;3、載體選擇和構(gòu)建。基因治療CDMO提供臨床前研究階段、臨床研究階段、商業(yè)化生產(chǎn)階段的工藝開發(fā)和生產(chǎn)服務(wù)以及產(chǎn)品檢測與質(zhì)量控制服務(wù)。圖:GTO與傳統(tǒng)藥物O服務(wù)內(nèi)容對比 和生物股書CGT的生產(chǎn)成本占銷售額比例更高,上游企業(yè)市場空間潛力明顯增加。細(xì)胞療法的產(chǎn)品毛利顯著低于傳統(tǒng)藥物。以國內(nèi)幾個代表性公司為例小分子藥(貝達藥業(yè))毛率在%左右大分子藥(康方生物信達生物毛利率在%左右國內(nèi)CR-T產(chǎn)品即使售價較(0萬劑但毛利依然偏低目前美國市場CRT療法的毛利率在7%左右。毛利率偏低主要是由于CT產(chǎn)品生產(chǎn)成本占比較高。從化學(xué)合成的小分子類新→重組蛋白單抗類新藥→細(xì)胞基因治療隨著全球醫(yī)藥市場銷售中新分子模式的迭代提升生產(chǎn)成本占比在不斷增加(生產(chǎn)設(shè)備耗材)銷售額”的占比在不斷提升,從個位數(shù)占比提升到%-%,驅(qū)動上游產(chǎn)業(yè)鏈目標(biāo)市場空間潛力明顯增加。圖:傳統(tǒng)藥與GT企業(yè)率()88.9382.7778.9588.9382.7778.950%0%0%0%
圖:不同新藥治療術(shù)類生產(chǎn)成占比測算意圖)貝達 康方 信達 藥明巨諾司財報
,iocsint,ciecirc,測算CGTCO市場前景廣闊,市場快速擴容。根據(jù)Fost&ullivan數(shù)據(jù)(轉(zhuǎn)引自生物招股書,全球GTDMO2020-205年CGR為%,增長迅速,預(yù)計在年全球CTCDMO市場將達到6億美元;中國市場增速更高,-5年CGR為%,將在5年突破百億規(guī)模;與之相比,全球生物藥CDMO22-2025年的CGR在%左右,CTCDMO增速顯著更高。市場競爭格局尚未定型,后起之秀仍有機會。海外兩大傳統(tǒng)CDMO龍頭目前暫時于領(lǐng)先地位但并未形成明顯的壟斷格局。細(xì)胞基因治療正處于技術(shù)快速迭代階段,新CDMO企業(yè)有機會通過細(xì)分領(lǐng)域切入市場。圖:全球中國TO市空間 圖:全球中國GTO市場空間 圖:行業(yè)市占(以0年入計算)全球億美元) 中國(元)
全球億美元) 中國(元) tnt na xfrdiMca0.0806.04.02.00.0.0.0.0.0.0
25.020.015.010.05000.0
藥明生基 金斯瑞 和元生其他Ft&Slli(轉(zhuǎn)引自和物招股)
Ft&Slli(轉(zhuǎn)引自和物招股)
和元生物招股書,CGTCMO外包率更高,黏性更強,主要有以下幾個原因:根據(jù)Rootsnalyis數(shù)據(jù)CT主要管線掌握在中小型企業(yè)手中而這些企業(yè)的外包意愿相對更高。從藥企規(guī)模來看,大藥企的管線占比僅%,%的管都掌握在botch企業(yè)手上,而中小型制藥企業(yè)由于人力財力物力都十分有限對外包服務(wù)的依賴程度極高。根據(jù)Frost&ulian的統(tǒng)計(轉(zhuǎn)引自《CDMO行業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀與未來趨勢研究報告CT藥物所需的前期投入顯著高于傳統(tǒng)藥物更催生出這類企業(yè)對于外包服務(wù)的需求。根據(jù)CRB調(diào)查擁有自有生產(chǎn)設(shè)施的CT療法企業(yè)僅占約CRB在年完成了對0家CT治療企業(yè)的調(diào)查,結(jié)果顯示擁有自有生產(chǎn)能力的企業(yè)僅占到約%,大部分企業(yè)需要在開發(fā)或生產(chǎn)環(huán)節(jié)選擇DMO進行外包。在同開展異體和自體療法的企業(yè)中,外包意愿高達%。圖:T研發(fā)司以itch為主(0年) 圖:GT療法發(fā)企對于包意愿調(diào)查小型公中型公司大型公司超大型公
% 0% 0% 0% 0%63632854
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自有工廠 CDMO 兼而有之僅自體療法 僅異體療法 均有tAlss BAl()成本壓力促使CT企業(yè)進行外包工藝開發(fā)成為行業(yè)痛點CT藥物前期研發(fā)及生產(chǎn)投入更高。CT藥物的研發(fā)難度高,前期投入的費用更大與CDMO作可以節(jié)約成本。根據(jù)Frot&Sulian的測算(轉(zhuǎn)引自《CDMO行業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀與未來趨勢研究報告,T藥物研發(fā)所需的資金投入約為傳統(tǒng)藥物的-倍對于資金較為緊張的中小型企業(yè)較高的投入意味著更高的風(fēng)險而將部環(huán)節(jié)外包給更具經(jīng)驗的CDMO企業(yè),可以在節(jié)約成本的同時,提高項目的成率。企業(yè)普遍認(rèn)為工藝開發(fā)和自動化生產(chǎn)為行業(yè)難點基因治療藥物的工藝開發(fā)難大控制復(fù)雜根據(jù)CRB的調(diào)查顯示CT研發(fā)企業(yè)普遍認(rèn)為商業(yè)化生產(chǎn)方最大的挑戰(zhàn)來自于工藝。工藝的開發(fā)與優(yōu)化及生產(chǎn)自動化是目前制約CGT大模生產(chǎn)的原因之一,而CDMO企業(yè)有解決工藝上的難題的天然動力,并以豐的經(jīng)驗助力CT療法企業(yè)終端擴容。圖GT研發(fā)業(yè)在商化產(chǎn)方面挑(坐標(biāo)數(shù)越小表企認(rèn)為部越困難)僅體法 僅體法 6543210BAlt(0(BGp)
圖:GT藥物發(fā)所投入于傳統(tǒng)物Ft&Slli(轉(zhuǎn)《O行業(yè)發(fā)展?fàn)钆c來勢研究告CGT療法的獨特性使得在岸服務(wù)屬性相對較強:于CT療法使用的是“活”藥物(活病毒與活細(xì)胞,在進出口方面有所限制,終端藥物在岸生產(chǎn)的屬性相對較強這使得海外產(chǎn)品想要在中國上市時必須尋找國內(nèi)的企業(yè)合作進行在岸產(chǎn),一方面助力了國內(nèi)CTCDMO的蓬勃發(fā)展,而另一方面同時布局全球產(chǎn)的CDMO企業(yè)也更具優(yōu)勢。載體開發(fā)與生產(chǎn)是目前的行業(yè)瓶頸:CT療法研發(fā)生產(chǎn)主要包括三個環(huán)節(jié):)質(zhì)粒生產(chǎn);)病毒載體生產(chǎn)(遞送系統(tǒng);)細(xì)胞制備。細(xì)胞和基因療法的工藝路線有所不同(基因療法沒有細(xì)胞工藝環(huán)節(jié),但都涉及到基因遞送環(huán)節(jié)。而病毒則是目前主流用于承載基因的載體。病毒載體的制備工藝難度大、花費高,是目前行業(yè)面臨的主要瓶頸。圖:GT藥物產(chǎn)工流程以AT為例) 和生物股書CRT生產(chǎn)工藝詳解:病毒載體高壁壘、高成本全自動化自體CR-T療法中原材料占比約為。根據(jù)drinaGLops等人發(fā)表于CeGeeThrapyInsigts的文章中預(yù)測,假設(shè)一次性供給0名患者,根據(jù)目前的CR-T生產(chǎn)工藝進行成本拆分其中原料占據(jù)最大部(質(zhì)粒病毒等在大規(guī)模生產(chǎn)時,設(shè)備及廠房的成本大幅度下降,僅占總成本的1%。異體CR-T生產(chǎn)中載體和細(xì)胞制備環(huán)節(jié)成本占比更高。Jekns等人發(fā)表于ochemcalEngneeringJornal上的論文中《CostefectebiorocessdesgnforthemaufactureofaoeneicCR-Tceltherapiesusngadcsionaltoolthmut-rbtedcson-makngaalss)曾測算了不同生產(chǎn)流程下對于異體R-T成本的拆分,可以看到當(dāng)CR-T的可及性再上一個臺階時,成本便可大幅度下降。載體細(xì)胞制備環(huán)節(jié)的成本占比顯著上升,最高可達到%。圖:大規(guī)模AT生產(chǎn)成本分測算ll&GeThyIsigs
圖:不同工藝程下異體T生產(chǎn)成本拆測算資料來源:in,icl.,dSeS.Fai.stfctieBiocssignfrteftefAllcTllThiessingaciiollithltittibtecisionkgAss.”BiocmiclEiningJl,l.,,.質(zhì)粒:下游應(yīng)用廣闊的關(guān)鍵原材料質(zhì)粒是一種環(huán)狀雙鏈DNA分子被廣泛應(yīng)用于重組NA技術(shù)中質(zhì)粒是存在于細(xì)胞中游離于染色體之外的DA分子并可以隨著細(xì)胞分裂而進行復(fù)制不同于染色體包含幾乎所有的遺傳信息質(zhì)粒分子通常非常小并只包含了在某些特定情況下有用的額外基因序列質(zhì)粒最常見于細(xì)菌當(dāng)中,工業(yè)上常以大腸桿菌發(fā)酵的方式來進行質(zhì)粒的大模生產(chǎn)質(zhì)粒被廣泛應(yīng)用于重組DNA技術(shù)中是基因工程最常見的載體大小從-40kb不等。圖:質(zhì)粒介紹 iLikBiotch質(zhì)粒下游應(yīng)用場景廣泛是mRN病毒載體生產(chǎn)的關(guān)鍵原料質(zhì)粒作為基因工程的重要載體,下游應(yīng)用場景廣泛,如作為原料應(yīng)用于(細(xì)胞基因治療的)病毒載體的構(gòu)建,mRNA疫苗的生產(chǎn)等領(lǐng)域(已有數(shù)款商業(yè)化產(chǎn)品,也是質(zhì)粒的主要用途,以及作為終基因載體應(yīng)用于DNA疫苗、裸質(zhì)?;蛑委煟ㄉ形从猩虡I(yè)化產(chǎn)品)等領(lǐng)域。任何規(guī)模細(xì)胞和基因療法研究都需要質(zhì)粒DNA制造。質(zhì)粒的GMP生產(chǎn)技術(shù)已經(jīng)較為成熟,大部分下游廠家會選擇直接購買現(xiàn)貨質(zhì)粒,外包率預(yù)估為CT的生產(chǎn)環(huán)節(jié)中最高GMP級別的質(zhì)粒大規(guī)模生產(chǎn)流程主要包括質(zhì)粒構(gòu)建、種子庫構(gòu)建、發(fā)酵與收獲下游純化無菌灌裝等流程。大腸桿菌發(fā)酵純化工藝在工業(yè)上已十分成熟,主要壁壘來自于基因合成技術(shù)的積累以及在上游客戶的品牌認(rèn)知。圖:質(zhì)粒的生流程 藥生基網(wǎng)根據(jù)我們的測算,質(zhì)粒最大的下游應(yīng)用市場為病毒制備,其次為mRNA疫苗。根receenceResearch的預(yù)測全球質(zhì)粒制造市場將在5年達到9億美元3年將達到6億美元,對應(yīng)-230年期間CGR約為%。而根據(jù)ucCtien對新冠mRNA疫苗的拆分測算,質(zhì)粒僅占mRNA疫苗生產(chǎn)成本的%。而根據(jù)我們此在2年7月9日發(fā)布的《醫(yī)藥行業(yè)mRNA產(chǎn)業(yè)鏈深度報告—第三代核酸疫苗技術(shù)顛覆性創(chuàng)新開拓千億藍海市場中的預(yù)測mRNA疫苗全球市場規(guī)模將在5年達到億美元。圖:5年mRA疫苗市場間預(yù)測 Wniet.ElutinftemaktfrmAtc.teiesgicy,56(1).綜上,根據(jù)我們的測算,25年mRNA疫苗相關(guān)質(zhì)粒市場約為-8億美元,約占質(zhì)粒市場的。測算方法一:根據(jù)終端市場及質(zhì)粒成本占比推算質(zhì)粒市場規(guī)模。核心假設(shè)如下:參考Mdrna披露的新冠疫苗毛利(%,我們假設(shè)未來新冠相關(guān)mRNA疫苗的毛利率約為%;非新冠疫苗毛利水平更高,約為%;根據(jù)OurWrdnData統(tǒng)計的2年2月份-3年2月份的全球新冠疫苗分發(fā)數(shù),在過去的一年中mRNA新冠疫苗(輝瑞Modrna)約在歐洲接種了1億劑。隨著新冠病毒的不斷變異,我們認(rèn)為新冠疫苗加強針的接種將成為常態(tài)化。我們假設(shè)常態(tài)下每年新冠mRNA疫苗的需求量在5億劑左右;參考fer及Modrna疫苗的政府采購價(-0美元支,假設(shè)未來新冠mRNA疫苗價格約為20美元支。推算過程:新冠疫苗對應(yīng)質(zhì)粒生產(chǎn)市場0美元支*5億支*2%生產(chǎn)成本*%質(zhì)粒的成比≈6億美元;非新冠疫苗對應(yīng)質(zhì)粒生產(chǎn)市場:1億美元市場規(guī)模*1%生產(chǎn)成本*4質(zhì)粒的成本占比≈2億美元。測算方法二根據(jù)GMP級質(zhì)粒價格及mRNA疫苗生產(chǎn)流程驗證市場規(guī)模核心假如下:根據(jù)al發(fā)表于Cel&GeneThrapyInsghts上的文章中可知,GMP級別的質(zhì)粒DNA價格約為10萬美元克(大規(guī)模商業(yè)化訂單下;在mRNA生產(chǎn)中,質(zhì)粒作為DNA模板,在酶催化下轉(zhuǎn)錄為目標(biāo)mRN。設(shè)μg質(zhì)粒在酶催化后能得到約0μg的mRNA;根據(jù)Ctia的生產(chǎn)工藝手冊,mRNA酶法加帽生產(chǎn)工藝最終收率約為%。假設(shè)mRNA生產(chǎn)下游純化效率為%;假設(shè)每劑新冠疫苗的mRA劑量約為μMdrna每劑新冠疫苗mRNA含量為μ,fer疫苗每劑含量為μ。推算過程:新冠疫苗所需質(zhì)粒DN:5億支*μ支/%純化效率/0≈0;對應(yīng)質(zhì)粒生產(chǎn)市場:g*10萬美元克=05億美元。圖:質(zhì)粒>mRA生產(chǎn)流程 默生物網(wǎng)病毒載體:V和V將成為主流,預(yù)計產(chǎn)能將供不應(yīng)求目前慢病毒和V是病毒載體中的主流。目前病毒載體是臨床試驗的主流載體,超過3的臨床試驗選用了病毒作為載體,而目前在基因治療領(lǐng)域使用最廣泛的病毒載體包括逆轉(zhuǎn)錄病毒(V)和慢病毒()、腺病毒(dv)以及腺相關(guān)病毒(V)等載體;其中慢病毒主要用于體外治療,V主要用于體內(nèi)治療。根據(jù)JosehRnngr等人發(fā)表的《CapctynalssforralectorMnufacturng:IsThrenugh?,在0年第一季度病毒載體需求已超過CDMO的生產(chǎn)能力目前全球病毒載體供不應(yīng)求。吉利德、諾華、MS都曾在電話會議中提到旗下的R-T藥物受制于病毒產(chǎn)能瓶頸,無法滿足患者需求。圖:臨床上使病毒例)腺相關(guān)病毒 慢病毒 腺病毒 逆轉(zhuǎn)錄病單純皰疹病毒痘病毒 其他病毒AM
圖:病毒載體能將不應(yīng)求資料來源:shinirtl.iyAsisfrirlctrMaftin:sTheE?BicssIttioal)理想的基因治療載體應(yīng)滿足①靶向特異性②高度穩(wěn)定③毒性低安全性高④有利于基因的高效轉(zhuǎn)運和長期表達⑤包裝容量大⑥易生產(chǎn)制備逆轉(zhuǎn)錄病毒載體慢病毒載體V由于能整合進宿主細(xì)胞基因組這一特性常用于體外CT將目的基因?qū)г煅杉?xì)胞或T細(xì)胞(細(xì)胞治療CR-T)中,實現(xiàn)基因的長期表達;而腺相關(guān)病毒載體V和腺病毒載體dV由于感染過程溫和、表達長效等優(yōu)勢,常用于體內(nèi)CT,避免外源基因隨機插入致癌的風(fēng)險。綜上我們判斷慢?。ê拖傧嚓P(guān)?。ǎ⒊蔀槲磥砑?xì)胞基因治療中載體的首選,而具有這兩種載體生產(chǎn)能力,尤其是具有專利專有技術(shù)平臺的CDMO企業(yè)有顯著的競爭優(yōu)勢。表:病毒載對比載體種類 慢病毒() 逆轉(zhuǎn)錄病毒() 腺病毒() 腺相關(guān)病毒(包膜 有 有 無 顆粒直徑 0m m m 外源序容量 .kb .kb .kb .k(sA),.k(cA)免疫原、安
低無發(fā)致病用于
性AT炎癥反應(yīng)低低高低組織和官特異不明顯肝、肌、神經(jīng)不明顯性AT炎癥反應(yīng)低低高低組織和官特異不明顯肝、肌、神經(jīng)不明顯血清型定性感染細(xì)類型類型廣泛分裂細(xì)胞類型廣,除血干胞血清型定轉(zhuǎn)導(dǎo)效率高中等高高基因組單鏈單鏈雙鏈單鏈表達起時間中到高平表達,高中平表達作用時間2個月2個月4周6個月/0年以上,分裂胞期整合方式 隨機整,穩(wěn)表達宿主范廣,感染效高,能現(xiàn)長穩(wěn)定優(yōu)缺點達常構(gòu)穩(wěn)定但是外源片容量小。
隨機高整合穩(wěn)定表達該載體經(jīng)不方改變。導(dǎo)過可病毒單貝基組定地進細(xì)胞但法感染分裂胞
瞬轉(zhuǎn),離 不整合游離穩(wěn)定攜帶外基因段大感多種血型,內(nèi)擴能力安性染效率,能時表多好疫原能染分細(xì)和非個基因,無入致變分裂細(xì),能導(dǎo)基的長穩(wěn)表性,主用于外難染達,此V受到最多關(guān)注。的細(xì)胞但免原性。和生物網(wǎng),Pll官網(wǎng),宜細(xì)胞網(wǎng),病毒生產(chǎn)載體生產(chǎn)流程拆解目前工藝尚不成熟生產(chǎn)成本極高新一代技突破有望降本增效病毒載體的生產(chǎn)是CT生產(chǎn)的最大難點,技術(shù)壁壘極高,同時也是CT生產(chǎn)中成本最高的一環(huán)目前病毒載體的生產(chǎn)無論在上游的載體構(gòu)建還是下游的分離純化都存難點,這也導(dǎo)致了載體的制備周期較長(-3周。病毒載體產(chǎn)能目前存在瓶頸,是目前CGT實現(xiàn)大規(guī)模生產(chǎn)的主要障礙病毒載體的工藝優(yōu)化及產(chǎn)能提升將加速終端產(chǎn)品的放量上游工藝難點:病毒生產(chǎn)效率過低目前主流病毒載(&的主要生產(chǎn)方式均基于多質(zhì)粒共轉(zhuǎn)染系統(tǒng)轉(zhuǎn)染是將外源遺傳物質(zhì)導(dǎo)入真核細(xì)胞的過程為了避免有復(fù)制能力的病毒產(chǎn)生在構(gòu)建病毒載體一般將病毒基因組分裝于幾個質(zhì)粒中,再對細(xì)胞進行共轉(zhuǎn)染最后獲得只有一次感染能而無復(fù)制能力的病毒載體顆粒。以目前主流用于生產(chǎn)慢病毒的四質(zhì)粒共轉(zhuǎn)染系統(tǒng)為例:包裝質(zhì)(akgingplasmid含有CMV啟動子控制(衣殼蛋白內(nèi)膜蛋白(病毒復(fù)制相關(guān)酶re(參與蛋白調(diào)節(jié)的表達水平基因的表達;包膜質(zhì)neoeplm有達泡炎病糖V)基因的序列這個基于代替原病的n(包膜糖蛋白)因,這因的物可提病的宿范;載體質(zhì)粒(rnserplam:中有毒R及究員感趣的基序結(jié);與三粒統(tǒng)比第個變將ev因一個獨表質(zhì)上,新增個粒增了統(tǒng)的全二變是將at因除并載體質(zhì)粒上增添了與異源動子融合的嵌合5TR以啟動載體質(zhì)粒的表達這個系外生性毒的能大降。圖:四質(zhì)粒共染生慢病毒金智官網(wǎng)質(zhì)粒轉(zhuǎn)染分為瞬時轉(zhuǎn)染與穩(wěn)定轉(zhuǎn)染目前的質(zhì)粒共轉(zhuǎn)染均屬于瞬時轉(zhuǎn)染生產(chǎn)技術(shù)穩(wěn)定轉(zhuǎn)染則有望成為未來大規(guī)模生產(chǎn)采用的工藝。瞬時轉(zhuǎn)染瞬時轉(zhuǎn)染的外源基因并不會整合進宿主的染色體DN而是單獨存在于內(nèi)瞬時轉(zhuǎn)染后在轉(zhuǎn)染的-6小時內(nèi)就能收獲細(xì)胞在短時間內(nèi)獲得目標(biāo)基因的表達產(chǎn)物。但隨著細(xì)胞不斷分裂,外源基因會丟失。需要重復(fù)購買GMP級別質(zhì)粒以進行長期毒生產(chǎn)目前通過對一些常用細(xì)(H23和CHO細(xì)胞的懸浮培養(yǎng)已可以實現(xiàn)瞬時轉(zhuǎn)染對病毒的大規(guī)模生產(chǎn),節(jié)省了時間和成本。穩(wěn)定轉(zhuǎn)染:外源基因?qū)退拗魅旧wDNA整合,不會隨著細(xì)胞的傳代而消失,可長期穩(wěn)定表達目的基因如大規(guī)模蛋白合成長期藥理學(xué)研究、基因治療研究等往往會到穩(wěn)定轉(zhuǎn)染。優(yōu)點是減少了成本,但前期需要大量的投入和時間且工藝更為復(fù)雜。所的轉(zhuǎn)染質(zhì)粒需要帶有一定的抗性,以便于后續(xù)克隆株的篩選,但對GMP級別質(zhì)粒的用預(yù)計將大大減少。圖:順時轉(zhuǎn)染穩(wěn)定染區(qū)別默生物網(wǎng)表:瞬時轉(zhuǎn)染穩(wěn)轉(zhuǎn)染
瞬時轉(zhuǎn)染 穩(wěn)定轉(zhuǎn)染能夠快生產(chǎn)到微至中組蛋白優(yōu)點 .實驗成低.一個宿可以有多拷達率高無法實長期產(chǎn)要不消耗缺點級別質(zhì)作為料
能夠長穩(wěn)定產(chǎn)目蛋白得到穩(wěn)株之后續(xù)產(chǎn)蛋成本大低能夠?qū)σ蜻M基因入、敲除等操作實驗初投入本高周期、作難度大德生物網(wǎng),目前工藝下V產(chǎn)量提升潛力相對有限,可能無法支持大規(guī)模商業(yè)化項目放量。以onsgt披露的基于當(dāng)前工藝的V生產(chǎn)效率來看,L懸浮工藝每批次生產(chǎn)的V滴度約為15v(純化前滴度而根據(jù)ea-Budloo對不同V生產(chǎn)工藝的統(tǒng)計,目前V下游往往收率小于%以Zognsma為例推薦注射劑量為.1*14g/k。由于接受Zognsma治療的患者是2歲以下的MA患兒,預(yù)計體重在kg左右,單劑就需要1.15gA這也意味著傳統(tǒng)工藝使用L反應(yīng)器每批次的V產(chǎn)量僅夠供-2位MA患者使用。傳統(tǒng)工藝在V生產(chǎn)上產(chǎn)量提升潛力相對有限,而隨著更多基因治療產(chǎn)品的上市,已有產(chǎn)能可能將無法支持更大規(guī)模的V生產(chǎn)。業(yè)界亟需全新的生產(chǎn)工藝。圖:AV不同生產(chǎn)藝 P-Blo,et.PmcyfcmtAostdVsPct.”leclart.ts&licllomtl.86.8J.8Bc-(基于昆蟲桿狀病毒感染的V生產(chǎn)方式)工藝有望替代質(zhì)粒轉(zhuǎn)染體系工藝。通過質(zhì)粒轉(zhuǎn)染生產(chǎn)病毒的工藝需要耗費昂貴的GP級別質(zhì)粒與轉(zhuǎn)染試劑,且在懸細(xì)胞系中表現(xiàn)并不穩(wěn)定,已逐漸難以滿足大規(guī)模臨床試驗所需要的高劑量要求。為了實更大規(guī)模更安全的V生產(chǎn)目前已開發(fā)出通過重組桿狀病毒感染f9昆蟲細(xì)胞來生產(chǎn)V的工藝f9細(xì)胞更小可以高密度懸浮培養(yǎng)V生產(chǎn)效率更高而桿狀病毒一般不會感染哺乳動物細(xì)胞安全系數(shù)較高結(jié)合f9細(xì)胞可以大量表達重組蛋白的特點使用含有rV基因組以及VRepCap基因的昆蟲桿狀病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)f9細(xì)胞,讓V在f9細(xì)胞中組裝,最終達到大規(guī)模生產(chǎn)V的目的。Bac-V體系工藝更復(fù)雜,目前仍存在挑戰(zhàn)。桿狀病毒表達系統(tǒng)生產(chǎn)重組V可以實現(xiàn)大規(guī)模的生產(chǎn)但生成重組V需要多個步驟包括克隆目的基因至桿狀病毒轉(zhuǎn)移載體(pac載體、從轉(zhuǎn)移載體制備重組桿粒(am、桿粒轉(zhuǎn)染并使用重組桿狀病毒共轉(zhuǎn)導(dǎo)昆蟲細(xì)胞等,這些步驟相對于傳統(tǒng)的三質(zhì)粒轉(zhuǎn)染法生產(chǎn)V具有更高的技術(shù)復(fù)雜性花費時間更長且產(chǎn)出的V活性不佳,因此該系統(tǒng)仍然存在挑戰(zhàn)。圖:經(jīng)典的基桿狀毒感的V生產(chǎn)流程 云生下游工藝難點:收率過低用于基因治療的MP級V需要直接注射入人體,對純度要求極高。V的生產(chǎn)需要嚴(yán)格監(jiān)測嚴(yán)格執(zhí)行質(zhì)量控制參數(shù)以符合臨床安全性和有效性在V載體生產(chǎn)程中產(chǎn)品質(zhì)量同質(zhì)性載體純度和批次一致性是質(zhì)控的重要方面除了確保V載體滴度產(chǎn)量和生物活性外最重要的是提高V載體的純度研發(fā)人員面臨的主要挑戰(zhàn)源自V載體本身,例如空的V衣殼,基因治療產(chǎn)品純化過程中必須將其最小化。有缺陷的V載體可能引起嚴(yán)重的副反應(yīng)但純化存在較大難度由于V衣殼由0個衣殼蛋白組裝而成,具有確定的形狀結(jié)構(gòu)。但組成V衣殼構(gòu)建模塊的三種蛋白在細(xì)胞內(nèi)的比例可能會因影響而致波動較大而且特定的衣殼蛋白的翻譯后修飾可能會有所差異這些復(fù)雜性促進了形成缺陷病毒的概率空衣殼或包裝不完全的衣殼可與完整衣殼競爭以感染患者的細(xì)胞。給藥劑量中非活性病毒的衣殼的量越大,患者為達到治療效果所需的藥物總劑量就越高。給藥劑量越高,發(fā)生嚴(yán)重副反應(yīng)的風(fēng)險越高。但在分子層面上,這些雜質(zhì)與活性V的衣殼完全相同,給下游的工藝純化帶來了不小的難度。表:V生產(chǎn)中可出現(xiàn)錯包裝 完整衣殼 包裝不完全的衣殼 空衣殼 聚集僅包裝部分的形成原因 正確的因包
基因或主基
無包裝因片段 低穩(wěn)定和可性在產(chǎn)物中占比
收獲純化后
收獲純化后
收獲純化后
小大:<對治療效果的影響 增加免原性發(fā)生反應(yīng)能更高,低轉(zhuǎn)效率和生物網(wǎng),目前對于去除rV載體中的空病毒顆粒主要是在病毒純化過程中實現(xiàn)的策略依賴于rV載體和空病毒顆粒的物理性質(zhì)差異:密度梯度離心(Denstygraentutracetrfuatio,DGC最為傳統(tǒng)的V純化技術(shù)空病毒顆(不含NA基因組和含有部分DNA的病毒顆粒在較低的密度區(qū)間聚集因此借助碘克沙醇或氯化(CsC經(jīng)過多次密度梯度離心后可以很容易將空病顆粒與rV載體分離DC法目前適用于所有血清型的純化但是因生產(chǎn)工藝很難放大,低通量等缺點阻礙了其在工業(yè)中的應(yīng)用。離子交換層析法(o-excagechromatgraph,IEC:rV載體的等電點會比空病毒顆粒略低因此借助IC法可以將空病毒顆粒去除IC法目前在某些血清型載(如rV1、、)中去除空殼效果不錯,然而對于不同血清型的rV載體可能需要建立不同的純化方法另外任何影響載體電荷的因素如血清型載體設(shè)計或轉(zhuǎn)基因插入的長度,都可能需要重新優(yōu)化純化條件。成本極高:以V生產(chǎn)為例根據(jù)oinsght披露的生產(chǎn)參數(shù),以優(yōu)化后的LCLLs生物反應(yīng)器生產(chǎn)參數(shù)為例每批次產(chǎn)出V滴度約為.5*15(0%純化效率約需使用g質(zhì)粒質(zhì)粒約占V生產(chǎn)成本的%則每批次V成本在約為0萬美元MA患兒每次需注射約.1*105g,則所需的生產(chǎn)成本約為8萬美元劑。表:不同工中的產(chǎn)參(質(zhì)粒共染工)多層細(xì)胞培養(yǎng)器(M)
懸浮生物反應(yīng)器 iELis生物反應(yīng)
經(jīng)優(yōu)化的ELis生物反應(yīng)器制備方式 T1(/T1)一次性制備方式 T1(/T1)一次性拌生反應(yīng)器iEis0生物反器種子階:血清(/)無血清養(yǎng)基無血清養(yǎng)基無血清養(yǎng)基生產(chǎn)階:血清(/)(/)(/)(/)臨床級積 (m)(m)生產(chǎn)級積 L(/T1)(m)(m)轉(zhuǎn)染用胞密度 ,0細(xì)胞m2,0細(xì)胞m2,0細(xì)胞m2,0細(xì)胞m2A用量μ/6細(xì).5.51.82x/L2x/L.5x/L.5x/L(2x4/細(xì)胞)(2x4/細(xì)胞)(2x4/細(xì)胞)(2x4/細(xì)胞)培養(yǎng)基胞)AV滴(上)假設(shè)下收為下游親和填:結(jié)能力5/mL(價格:,/)假設(shè)劑AV含量 .1x5gC成本 ,批次ll&GeThyIsigs,:不同工中的產(chǎn)成拆分 前期資本投入 質(zhì)粒 培養(yǎng)基及緩沖液 C檢測 上游耗材 下游耗材 人工 其他
MT100L 懸浮工藝1000L iCLLis生物反應(yīng)800L 經(jīng)優(yōu)化iCELLis生物反應(yīng)器800Lll&GeThysig,▍重點關(guān)注一體化國際化具備優(yōu)勢專利工藝技術(shù)的CTCDMO平臺CGTCO核心競爭力對比我們認(rèn)為,TCMO行業(yè)具備競爭優(yōu)勢企業(yè)的三大特征:擁有病毒載體開發(fā)或生產(chǎn)專利技術(shù)平臺:病毒載體的生產(chǎn)和開發(fā)是CGT療法的最大難點和痛點同時也在生產(chǎn)成本中占據(jù)了最大的比重有能力開發(fā)出更優(yōu)效病毒載體和可降低病毒載體生產(chǎn)成本的公司將具有顯著的競爭優(yōu)勢而目前病載體處于供不應(yīng)求狀態(tài),同樣亟需可大規(guī)模穩(wěn)定供應(yīng)病毒載體的CDMO企業(yè)建議關(guān)注擁有慢病毒腺相關(guān)病毒相關(guān)開發(fā)或生產(chǎn)專利技術(shù)平臺的企業(yè)。提供一站式服務(wù)的CMO平臺:CT工藝流程復(fù)雜,步驟繁多。根據(jù)FDA的規(guī)定CT在申報IND時就必須確定生產(chǎn)工藝生產(chǎn)工藝的變更均須申報驗證,這使得下游企業(yè)與CDMO企業(yè)的黏性進一步增強,而具有質(zhì)?!《尽?xì)胞發(fā)與生產(chǎn)的一站式全能力平臺更受青睞。而對于尚處在萌芽階段的CT療法說開發(fā)能力的重要性甚至要強于大規(guī)模生產(chǎn)能力建議關(guān)注具有優(yōu)秀開發(fā)及生產(chǎn)能力的一站式CMO平臺。擁有全球產(chǎn)能布局:GT療法不同于小分子大分子藥物,對于在地生產(chǎn)的需求更加強烈通過對海外企業(yè)的復(fù)盤我們發(fā)現(xiàn)海外CMO企業(yè)已開始CT產(chǎn)的全球布局產(chǎn)能,從而更好服務(wù)不同市場的需求。這在一方面使得中國CDMO企業(yè)受益海外產(chǎn)品在國內(nèi)上市時需要尋求境內(nèi)產(chǎn)能另一方面則對國內(nèi)企業(yè)的海外產(chǎn)能布局提出了更高的要求只有在歐美擁有產(chǎn)能的企業(yè)才能更快展更大的市場。建議關(guān)注已前瞻性布局全球產(chǎn)能的企業(yè)。通過對比海內(nèi)外CTCDMO企業(yè)我們發(fā)現(xiàn):海外CDMO代表性企業(yè)Lna及Cataet均已完成一站式CGTCDMO服務(wù)能力的搭建,完成世界多地產(chǎn)能建設(shè),并在技術(shù)領(lǐng)域有所探索而專精于病毒領(lǐng)域Ofordomeica收入體量雖然相對較小但擁有針對慢病毒的ttabe平臺,從而占據(jù)了一定的市場份額。Ofordomeca也是全球第一款上市CR-TKmrah的慢病毒供應(yīng)商,擁有豐富的慢病毒生產(chǎn)和開發(fā)經(jīng)驗。表:海外分GTO核競爭力比公司OfdBimcaatlet收入規(guī)模(1年)營收:.4億美元EIT:.4億美元營收:.3億美元EIT:.5億美元未單獨露GTO業(yè)務(wù)范圍質(zhì)粒;、腺病毒慢病毒質(zhì)粒;AV、慢病毒、腺病毒;瘤病毒;自體/異體細(xì)胞治療產(chǎn)品外泌體;S;分析檢測務(wù)質(zhì)粒;A、慢毒、腺毒;瘤病毒多種細(xì)治療品;PS;分析測服務(wù)現(xiàn)有產(chǎn)能牛津, 分布在6個生產(chǎn)設(shè)英國 萬平方英尺廠房;2萬方英尺驗室;2萬平方英尺空余間7個生產(chǎn)車,樸次茅斯,.5萬平方英細(xì)美國 基因療生產(chǎn)地馬里.5萬平方英尺,商業(yè)化病毒載蘭,美體生產(chǎn);8個GP生產(chǎn)間;國~2萬平方英尺床階病毒載體生產(chǎn);8個GP車間配備/L一次性生休斯頓, 0萬平方英細(xì)胞普林斯 3萬平方英尺商化細(xì)治療生物反應(yīng);2套灌裝間。美國基因治療開發(fā)與生基地,員工頓,國產(chǎn)基地,6個GP級別凈室赫倫,+平方米英尺凈杜塞爾0平方英,iSC臨床生產(chǎn)荷蘭室,自體細(xì)胞療法、多夫,mA/P生產(chǎn)德國波頓,.1萬平方尺GP廠房涵蓋V全工藝程開發(fā)新加坡0平方米異體細(xì)胞療法產(chǎn)平臺哥利,.9萬平方英尺粒生平個GP車間;~.7萬平方美國 東京日本 基因療法生產(chǎn)平臺, 利未披露能
臨床階細(xì)胞法生產(chǎn).0萬方英尺商化細(xì)療法產(chǎn)規(guī)劃產(chǎn)能Ws:.2萬平方尺創(chuàng)心暫未披露暫未披露V生產(chǎn)技術(shù)貼壁懸浮>0工藝開發(fā)目貼壁懸浮V生產(chǎn)工藝tiStle穩(wěn)轉(zhuǎn)V生產(chǎn)平臺每年產(chǎn)0GP批次貼壁懸浮V生產(chǎn)工藝AV生產(chǎn)技貼壁懸浮傳統(tǒng)基于f/EK3細(xì)胞系的傳統(tǒng)于f/K3細(xì)胞的AV生產(chǎn)術(shù)無獨有術(shù)平臺AV生產(chǎn)PTEPOVITS?平臺可顯著縮已完成2次FA審查短V產(chǎn)品從A到ID時間其他專利技Scc有效簡化純化步驟,清除殘OAES數(shù)字化平臺STBY?獨有菌株和載體,可更快生產(chǎn)質(zhì)術(shù)平臺留c?集成式全自動細(xì)胞療法生粒TiP提高載體質(zhì)與產(chǎn)量產(chǎn)平臺clefct無病毒轉(zhuǎn)系統(tǒng)ThPEK?T耗材平臺在手管線9個O項目超過0個工藝發(fā)項目暫未披露5個基因治療目超過5個I期臨床及業(yè)化目新技術(shù)局暫未披露外泌體體開;iPSC細(xì)胞庫iPSC細(xì)胞庫各司年表:國內(nèi)分GTO核競爭力比公司藥明生基(藥明德)和元生物蓬勃生物(金斯)博騰生物(博騰份)收入規(guī)模營收:3億元營收:.5億元營收:.8億元營收:7萬元(1年)IFS毛利.1億元歸母凈:.4億元(含部分生物藥O收入)GT質(zhì)粒A慢毒病毒細(xì)質(zhì)粒A慢病毒病質(zhì)粒;、慢病毒質(zhì)粒慢病毒等溶O業(yè)胞治療品;析檢服務(wù)毒等溶瘤毒細(xì)胞療瘤病毒細(xì)胞療產(chǎn)品務(wù)范圍產(chǎn)品現(xiàn)有產(chǎn)能費城,共0平米生設(shè)施,上海0平米研發(fā)鎮(zhèn)江0平米質(zhì)蘇州0平米,檢美國包括病毒載體細(xì)胞治療生中心1萬平米粒cGP廠測和生產(chǎn)大樓;產(chǎn)及測服務(wù)載體GP生產(chǎn)房;,0 平 米牛津英國0平,OGENE原研發(fā)中心中心;6條載體2條0平米病毒與C廠O產(chǎn)業(yè)化基地0條病毒生產(chǎn)上海周浦0平米毒載體;外高橋:0平米工藝發(fā)實驗室細(xì)胞生線房線0條細(xì)胞治療生產(chǎn)線;GP最大批次達無錫惠山:.2萬平,產(chǎn)研發(fā)及GP質(zhì)粒生產(chǎn)地新坡0平米研中心;1萬平米生產(chǎn)施規(guī)劃產(chǎn)能上海臨港:未透露產(chǎn)能,T實驗上海港.7萬平:鎮(zhèn)江:3年:0平未披露室及生基地3年5條載體+4條細(xì)米質(zhì)粒,0平米毒;胞生產(chǎn);4年:.4萬平米病5年6條載體+4條細(xì)毒&Q質(zhì)粒mA胞生產(chǎn)線美國:4年及以后:.5萬平米質(zhì)粒病毒V生產(chǎn)技貼壁懸浮工藝貼壁懸浮工藝懸浮工放至PTLVSAT懸浮細(xì)胞慢術(shù)tiVET:有自主細(xì)胞系病毒生產(chǎn)無質(zhì)粒病毒產(chǎn)體系可降本PSTtilpr?:用于慢病毒生的3個輔助質(zhì)粒現(xiàn)貨產(chǎn);AAV生產(chǎn)TEA?:與基于傳統(tǒng)質(zhì)粒方法生產(chǎn)貼壁懸浮工;貼壁懸浮工藝傳統(tǒng)于f/K3細(xì)胞技術(shù)相比可生超過0倍的V產(chǎn)量,AVTM技術(shù)系統(tǒng)發(fā)Asit?用于V三系的V生產(chǎn)大幅降成前L生產(chǎn)?,F(xiàn)新興V載體質(zhì)粒瞬轉(zhuǎn)系統(tǒng)的輔助質(zhì)粒貼壁懸浮工藝AVETM質(zhì)粒轉(zhuǎn)染產(chǎn)平臺包裝質(zhì)粒其他專利技暫未披露載體結(jié)技術(shù)強載效暫未披露AVtT:術(shù)平臺價,增感染力新型AAV血清進化篩選平臺在手管線Q::::1個臨床前及I9個I期7個在手目個國際C項目,訂單目6個,II期,4個BA全球臨床產(chǎn)批次在手單.5億元新技術(shù)局暫未披露下一代降解載體暫未披露暫未披露各司年CGTCO企業(yè)對比海外龍頭占據(jù)一定先發(fā)優(yōu)勢國內(nèi)企業(yè)有望后來上Lonz:一站式GTO平臺,全球化產(chǎn)能布局Lonza是全球生物藥CMO領(lǐng)域龍頭,布局GT領(lǐng)域多年,已打造一站式CTCDMO平臺Lna業(yè)務(wù)能力涵蓋質(zhì)粒至細(xì)胞生產(chǎn)并且擁有完備的分析檢測能力公司擁有全球最大的CT制造工廠(休斯頓的0萬平方英尺工廠,并且在全球多地建有研發(fā)生產(chǎn)設(shè)施Lna已在CGT領(lǐng)域深耕0多年擁有豐富的項目經(jīng)驗截止221年年報,已完成了超過0個工藝開發(fā)項目。目前擁有超過5個CGT臨床I期及商業(yè)化項目1年LnaCGTCDMO收入達到3億美元我們判斷全球市占率在25%左右(根據(jù)Frost&uian預(yù)(轉(zhuǎn)引自和元生物招股書1年全球CGTCDO市場約億美元同時,Lna在外泌(下一代非病毒載體、(通用CR-T)等新興技術(shù)領(lǐng)域也進行的前瞻性布局。圖:aGT產(chǎn)能研發(fā)全球布局a官網(wǎng)
圖:aGT一站服務(wù)臺a官網(wǎng)藥明生基:全球化布局CDO,ESSA技術(shù)有望確立領(lǐng)先優(yōu)勢藥明生基(藥明康德子公司)成立于7年,已在中美英三地建設(shè)研發(fā)生產(chǎn)服務(wù)平臺。藥明生基最早在美國費城開始搭建CTTDMO能力,在美國已搭建起病毒細(xì)胞生產(chǎn)能力以及測試服務(wù)的能力上海工藝研發(fā)基地總面積約0平方米業(yè)務(wù)范圍包括商拓展和工藝開發(fā)無錫基因載體和細(xì)胞產(chǎn)品研發(fā)生產(chǎn)基(惠山總面積m主提供包括質(zhì)粒DN病毒載(慢病毒V等產(chǎn)品和細(xì)胞療法產(chǎn)品的工藝開發(fā)和GMP生產(chǎn)服務(wù)。根據(jù)其公告,藥明生基未來將在臨港建設(shè)CT基地。藥明生基在手客戶管充沛通過測試項目導(dǎo)流項目進入CDMO管線藥明生基2年半年報顯示已有4CGT項目處于LA階段(我們預(yù)計4年有望迎來第一個商業(yè)化項目。圖:藥明生基手管線藥康德資者示料
圖:藥明生基建TO平臺,全化布局藥康德資者示料藥明生基業(yè)務(wù)范圍涵蓋病毒載體研究開發(fā)以及質(zhì)粒病毒載體和細(xì)胞療法臨床和商業(yè)化MP生產(chǎn)依托于母公司藥明康德的客戶資源和一體化優(yōu)勢公司在CT外包端到業(yè)務(wù)方面競爭力突出。公司核心技術(shù)平臺TSA產(chǎn)率更高,成本更低:公司在01年完成收購OGNE后獲得了TA技術(shù)——該技術(shù)為無質(zhì)粒V生產(chǎn)系統(tǒng)與現(xiàn)有技術(shù)路線差異明顯,我們預(yù)計未來可大幅度提高產(chǎn)量——與現(xiàn)有技術(shù)相比(三質(zhì)粒瞬轉(zhuǎn),TA可在同等反應(yīng)體積下將產(chǎn)量提高-0倍由于不需要GMP級別的質(zhì)粒TA對起始物料的需求更低(降低-0倍。圖:藥明生基務(wù)能覆蓋T生產(chǎn)全流程藥康德網(wǎng)圖:EA生產(chǎn)所需始物更少藥康德網(wǎng)
圖:ESAAV產(chǎn)量是有術(shù)的0倍資料來源:Pl,藥明康德官網(wǎng)測算注:前4列測算據(jù)。金斯瑞蓬勃生物:國內(nèi)質(zhì)粒生產(chǎn)龍頭,具備國際一流競爭力蓬勃生物為金斯瑞旗下的GTCMO業(yè)務(wù)板塊。在GT領(lǐng)域,金斯瑞蓬勃生物是國內(nèi)擁有最為豐富項目開發(fā)與供應(yīng)經(jīng)驗的CDMO之一截止2年公司已擁有國際CMC項目經(jīng)驗4個中美日韓荷IND申報成功項目(包括CR-TTCRTmRNA以及CRIR)全球臨床生產(chǎn)批次經(jīng)驗。蓬勃生物的主要優(yōu)勢在于質(zhì)粒8年投入使用0平米質(zhì)粒車間用于臨床前及早期臨床樣本生產(chǎn),1年公司將新擴增0平米質(zhì)粒車間用于臨床樣本和商業(yè)化生產(chǎn);-4年公司將在鎮(zhèn)江新澤西等地快速擴建質(zhì)粒病毒mRNAcGMP生產(chǎn)基地。質(zhì)粒產(chǎn)品出口限制較小,蓬勃生物已有部分海外質(zhì)粒訂單。圖:金斯瑞質(zhì)工藝點金瑞蓬生物網(wǎng)
圖:金斯瑞不階段粒生服務(wù)金瑞蓬生物網(wǎng)金斯瑞逐步布局慢病毒及V生產(chǎn)領(lǐng)域。金斯瑞已擁有4條病毒生產(chǎn)線,包括貼壁和懸浮系統(tǒng)。慢病毒方面,公司擁有自主研發(fā)的懸浮細(xì)胞系weSM-23T,擁有商業(yè)化授權(quán);相比貼壁系統(tǒng),基于該細(xì)胞系的慢病毒產(chǎn)量可提高-5倍每TU市場價可降低-60,并可靈活放大至L;T細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)效率也優(yōu)于商品化細(xì)胞系水平。V方面,公司采用了傳統(tǒng)的三質(zhì)粒瞬轉(zhuǎn)系統(tǒng),可進行多種血清型的工藝開發(fā),并擁有相關(guān)的MP生產(chǎn)經(jīng)驗。蓬勃生物受市場青睞,完成C輪融資后估值約為5億美元。根據(jù)母公司金斯瑞生科技發(fā)布的公告3年1月7日蓬勃生物完成約2億美金的C輪融資投后估值約為5億美元。本次融資是2年下半年至今國內(nèi)最大規(guī)模的CDMO產(chǎn)業(yè)融資,由多支活躍在生物醫(yī)藥投資領(lǐng)域前沿的投資機構(gòu)參與本輪融資由君聯(lián)資本領(lǐng)投老股東高投資再次參與本輪融資,金斯瑞也在此輪投資中注資約0萬美金。和元
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