從中國高血壓防治指南看復(fù)方降壓藥物的地位和作用

從中國高血壓防治指南看復(fù)方降壓藥物的地位和作用第1頁/共73頁目錄《中國高血壓防治指南》2009基層版簡介高血壓治療中的聯(lián)合用藥問題0號臨床試驗介紹及十五科技公關(guān)項目介紹第2頁/共73頁高血壓的臨床評估對高血壓患者明確診斷:

是不是高血壓？是繼發(fā)還是原發(fā)？原發(fā)高血壓進(jìn)行臨床評估：高血壓的分級（1級、2級、3級）危險性水平分層（低危、中危、高危、很高危）第3頁/共73頁中國高血壓防治指南2009基層版高血壓水平定義和分類類別收縮壓(mmHg)舒張壓(mmHg)≤120120-139

≥140140-159160-179≥180

≥140≤8080-89

≥9090-99100-109≥110＜90注：收縮壓和舒張壓不同級別時，以較高級別作為標(biāo)準(zhǔn)正常血壓正常高值高血壓

1級高血壓

2級高血壓

3級高血壓單純收縮期高血壓第4頁/共73頁心血管危險分層危險因素靶器官損害（TOD）并存的臨床情況(ACC)第5頁/共73頁收縮壓和舒張壓水平(1-3級)年齡：≥55歲吸煙血脂異常：TC≥5.7mmol/L(220mg/dl)或

LDL-C>3.3mmol/L(130mg/dl)或

HDL-C<1.0mmol/L(40mg/dl)早發(fā)心血管病家族史（一級親屬，發(fā)病年齡<50歲）腹型肥胖：WC男性≥85cm,女性≥80cm或肥胖(BMI≥28kg/m2)缺乏體力活動心血管病的危險因素第6頁/共73頁左心室肥厚（心電圖、超聲心動圖或X線）血清肌酐輕度升高

男性115-133μmol/L（1.3-1.5mg/dl）女性107-124μmol/L（1.2-1.4mg/dl）超聲有動脈壁增厚或動脈粥樣硬化斑塊（頸動脈超聲IMT即內(nèi)膜中層厚度≥0.9mm）微量白蛋白尿30-300mg/24h靶器官損害（TOD）第7頁/共73頁腦血管疾病

缺血性卒中腦出血短暫性腦缺血發(fā)作心臟疾病心肌梗死心絞痛冠狀動脈血運(yùn)重建充血性心力衰竭糖尿病空腹血糖≥7.0mmol/l餐后血糖≥11mmol/l腎臟疾病糖尿病腎病腎功能受損(血肌酐男性>133μmol/L

女性>124μmol/L)蛋白尿（＞300mg/dl)腎功能衰竭（血肌酐>177μmol/L或2.0mg/dL）外周血管疾病主動脈夾層癥狀性動脈疾病視網(wǎng)膜病變出血或滲出視乳頭水腫并存的臨床情況(ACC)第8頁/共73頁

血壓（mmHg）

其它危險因素1級2級3級和病史SBP140-159或SBP160-179或SBP≥180或

DBP90-99DBP100-109DBP≥110

I無其它危險因素低危

中危

高危

II1-2個危險因素

中危

中危

很高危

III≥3個危險因素或靶器官損害

高危

高危

很高危

IV并存臨床情況

很高危很高危很高危心血管危險水平分層第9頁/共73頁對高血壓患者進(jìn)行臨床評價所有患者都應(yīng)采用非藥物治療措施制定降壓藥治療計劃，確定血壓控制目標(biāo)值很高危、高?；颊撸毫⒓撮_始藥物治療并對危險因素進(jìn)行控制中危：觀察數(shù)周，如果血壓仍然升高開始藥物治療低危：觀察數(shù)月，如果血壓仍然升高開始藥物治療治療隨訪，調(diào)整治療方案降壓治療的實施過程第10頁/共73頁一般高血壓患者<140/90mmHg糖尿病或腎病的高血壓患者<130/80mmHg腦卒中病后的患者<140/90mmHg老年人的收縮壓應(yīng)控制在150mmHg以下，如能耐受可進(jìn)一步降低

血壓控制目標(biāo)值第11頁/共73頁目錄《中國高血壓防治指南》2009基層版簡介高血壓治療中的聯(lián)合用藥問題0號臨床試驗介紹及十五科技公關(guān)項目介紹第12頁/共73頁控制血壓要用幾種藥物？Source:BakrisetalAJKD2000;36:646-661第13頁/共73頁HOTStudy--需要多少藥物控制血壓Hanssonetal.Lancet1998;351:17562個及以上藥物(69%)1個藥物(31%)第14頁/共73頁UKPDS需要多少藥物控制血壓UKPDS38.BMJ1998;317:703-7131個藥物(29%)2個藥物(44%)3個以上(27%)0或1(69%)

2個藥物(23%)LesstightcontrolTightcontrol3個以上(8%)第15頁/共73頁Medicationsrequiredtoreachtargetbloodpressure

HypertensivePatients3agents(30%)Twoagents(40%)Oneagent(30%)第16頁/共73頁Dose-ResponseRelationshipsFullDoseRangevs.ClinicallyRelevantEffectDose第17頁/共73頁量效關(guān)系:治療作用和副作用治療作用和副作用都是劑量依賴型作用劑量治療作用副作用AIIABB副作用第18頁/共73頁TitratingMonotherapyvs.CombinationTherapyGoalBP(140/90)GoalBP(130/85)EffectDoseFirstagentSecondagent第19頁/共73頁D Direct(Autoregulation)A AdrenergicmechanismsS Salt(sodiumchloride)H Humors/hormones(AII,NE,ET)

降壓藥物的聯(lián)合應(yīng)用

第20頁/共73頁

降壓藥物的聯(lián)合應(yīng)用

第21頁/共73頁聯(lián)合用藥的益處改善血壓控制使用不同的方法阻斷不同的調(diào)節(jié)機(jī)制減少副作用(減少單一用藥劑量)增強(qiáng)靶器官保護(hù)第22頁/共73頁控制血壓需要聯(lián)合用藥第23頁/共73頁降壓藥物治療原則從低劑量開始治療，逐步遞增劑量最好使用長效降壓藥，每日給藥一次采用兩種或兩種以上合理的聯(lián)合治療方案第24頁/共73頁如何進(jìn)行聯(lián)合用藥?

選擇哪些類別降壓藥?基于不同的作用機(jī)理基于副作用發(fā)生情況基于病人的接受程度基于增加治療有效率第25頁/共73頁高血壓聯(lián)盟推薦一線降壓藥物利尿劑

β-阻滯劑鈣拮抗劑

ACE抑制劑血管緊張素II受體拮抗劑

α-阻滯劑固定劑量復(fù)方降壓制劑第26頁/共73頁美國衛(wèi)生部美國國立衛(wèi)生研究院美國國立心肺血液研究所美國預(yù)防、檢測、評估與治療高血壓全國聯(lián)合委員會第七次報告

(JNC7)NationalHeart,Lung,andBloodInstituteNationalHighBloodPressureEducationProgram第27頁/共73頁血壓分類和處理*按最高級別治療.?初始聯(lián)合治療應(yīng)警惕可能有體位性低血壓的患者.?慢性腎病和糖尿病血壓目標(biāo)值應(yīng)<130/80

mmHg.第28頁/共73頁JNC7推薦抗高血壓固定劑量復(fù)方制劑第29頁/共73頁抗高血壓藥物聯(lián)合治療的途徑

處方臨時聯(lián)合

固定劑量聯(lián)合第30頁/共73頁處方臨時聯(lián)合的優(yōu)劣勢1、優(yōu)勢因人而異（病情、經(jīng)濟(jì)）；易于調(diào)整2、劣勢

●不合理臨床聯(lián)合應(yīng)用、不能達(dá)到協(xié)同降壓，反而

增加副作用

●治療方案較復(fù)雜，病人服用不方便，降低依從

性，費用較高（如：鈣離子拮抗劑+ACEI）第31頁/共73頁推薦的降壓聯(lián)合治療方案利尿劑+

AIIA利尿劑+ACE抑制劑利尿劑+β-阻滯劑二氫吡啶類鈣拮抗劑+β-阻滯劑鈣拮抗劑+ACE抑制劑α-阻滯劑+β-阻滯劑第32頁/共73頁處方固定聯(lián)合的優(yōu)劣勢1、優(yōu)勢配方合理時：降壓療效增加，更易達(dá)到靶目標(biāo)值簡化治療價格低廉2、劣勢處方固定，不易調(diào)整第33頁/共73頁國內(nèi)已有的固定劑量復(fù)方制劑氯沙坦-HCTZ厄貝沙坦+HCTZ纈沙坦+HCTZ替米沙坦+HCTZ卡托普利+HCTZ貝那普利+HCTZ培托普利+引達(dá)帕胺氨氯地平+纈沙坦比索洛爾+HCTZ依那普利+葉酸氨氯地平+阿托伐他汀肼屈嗪+異丙嗪復(fù)方阿米洛利珍菊降壓片降壓0號(利血平--HCTZ-氨苯蝶啶-肼苯達(dá)嗪)復(fù)方降壓片(利血平-肼苯達(dá)嗪-HCTZ)復(fù)方羅布麻片(胍乙啶-肼苯達(dá)嗪-HCTZ)第34頁/共73頁0號——復(fù)方利血平氨苯蝶啶片主要成分(利血平、肼苯噠嗪、雙氫、氨苯蝶啶）1、為固定復(fù)方降壓制劑，已上市36余年2、全國各省市均在應(yīng)用3、每年銷售約10億片4、1000萬服藥人群0號組方利血平0.1mg氫氯噻嗪12.5mg肼苯噠嗪12.5mg氨苯蝶啶12.5mg第35頁/共73頁目

錄《中國高血壓防治指南》2009基層版簡介

高血壓治療中的聯(lián)合用藥問題0號臨床試驗介紹及十五科技公關(guān)項目介紹第36頁/共73頁

北京降壓0號與氨氯地平

治療原發(fā)性高血壓的

臨床對比研究

孫寧玲、洪昭光、崔亮、劉國樹、謝晉香黃永麟、王海燕、張金枝、吳印生、呂卓人（短期有效性報告）第37頁/共73頁試驗方法設(shè)計和病例入選標(biāo)準(zhǔn)試驗方法設(shè)計：1、采用多中心短期（8周）雙盲隨機(jī)對照研究設(shè)計。

2、試驗藥物：北京降壓0號，為北京雙鶴藥業(yè)生產(chǎn)。

3、對照藥物：苯磺酸氨氯地平片，為輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)。

病例入選標(biāo)準(zhǔn)：原發(fā)性高血壓的男女志愿者，經(jīng)安慰劑導(dǎo)入治療1-2周后舒張壓≥95mmHg且小于115mmHg，收縮壓小于180mmHg第38頁/共73頁受試者一般項目：病史、常規(guī)體檢、血生化、心電圖精神狀態(tài)評價：采用Zung量表，

辦公室血壓測定:在治療前、治療期第2、4、6、8周內(nèi)（±2天）服藥次日晨8-10點尚未服用當(dāng)天藥物時測量。動態(tài)血壓監(jiān)測：谷峰比值(T/P)臨床觀察項目和指標(biāo)第39頁/共73頁0號和氨氯地平收縮壓降低幅度

沒有顯著性差異第40頁/共73頁0號和氨氯地平舒張壓降低幅度

沒有顯著性差異第41頁/共73頁驗證組和對照組療效構(gòu)成比較0號組氨氯地平組P值總例數(shù)110106總有效率91.0%82.1%0.05<140/90mmHg70.0%66.4%0.66<130/85mmHg40.9%26.4%0.03第42頁/共73頁結(jié)果

T/P=0.77(77%)0號的谷峰比值大于FDA規(guī)定的50%，屬于長效降壓藥第43頁/共73頁北京降壓0號

治療原發(fā)性高血壓臨床研究報告

（長期研究報告）第44頁/共73頁臨床觀察項目和指標(biāo)受試者一般項目：病史，常規(guī)體檢；血尿常規(guī)；血生化,精神狀態(tài)評價：采用Zung量表，得分≥40分者提示有抑郁傾向。治療前、治療8周、治療6月及12月各1次。血壓測定：|----|----|-----|-----|-----|-----|--------|-------|--------|-------|------|-2周-1周0周2周4周6周8周4月6月8月10月12月第45頁/共73頁第46頁/共73頁北京降壓0號對血肌酐尿酸的影響————————————————————

肌酐umol/L尿酸umol/L————————————————————0周88.36±20.77298.5±98.178周95.29±20.29*317.66±94.056月90.72±19.71318.38±94.1412月90.93±19.07319.80±108.63________________________________________第47頁/共73頁第48頁/共73頁十五科技攻關(guān)項目第49頁/共73頁課題共完成兩大部分以社區(qū)為基礎(chǔ)，對服用0號1529名高血壓患者，進(jìn)行了三年的系統(tǒng)觀察，評價高血壓患者長期服用0號的療效和安全性以醫(yī)院為基礎(chǔ)，觀察包括0號在內(nèi)的國產(chǎn)降壓藥治療高血壓對心腦合并癥的影響第50頁/共73頁課題共完成兩大部分研究方向開展地區(qū)完成例數(shù)0號對城市社區(qū)人群中高血壓患者長期療效的隨訪研究社區(qū)1529國產(chǎn)降壓藥治療高血壓對心腦合并癥影響的研究醫(yī)院（華北、東北、西北、華東、華南、西南地區(qū)）5269此兩項研究是迄今為止對國產(chǎn)復(fù)方降壓藥物（0號）所開展的規(guī)模最大、時間最長、內(nèi)容充實的項目。研究所獲結(jié)果為闡明0號的長期降壓療效、服用藥物的依從性、血壓控制的達(dá)標(biāo)率、嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率以及干預(yù)前后血清學(xué)指標(biāo)的變化等提供了重要的科學(xué)依據(jù)第51頁/共73頁第一部分：社區(qū)部分0號對城市社區(qū)人群中高血壓患者長期療效的隨訪研究第52頁/共73頁研究目的評價0號系統(tǒng)治療原發(fā)性高血壓患者對冠心病與腦卒中的發(fā)病率與死亡率的影響以及對靶器官的保護(hù)作用；系統(tǒng)評價0號對原發(fā)性高血壓患者的長期降壓效果和安全性第53頁/共73頁0號單藥治療組較一般治療組

血壓下降幅度更明顯試驗一年后血壓水平隨訪對比分組基線一年隨訪總數(shù)(人)收縮壓(mmHg)舒張壓(mmHg)總數(shù)(人)收縮壓(mmHg)舒張壓(mmHg)0號組1529146.2±9.688.2±7.61232133.4±7.580.3±5.7一般治療組976140.5±10.184.7±7.8834133.6±7.681.0±6.50號組的與一般治療組的基線與治療一年后的平均血壓水平均顯著下降，P=0.000號組的平均收縮壓一年內(nèi)平均下降了12.8mmHg，一般治療組一年內(nèi)平均下降了6.9mmHg，0號組更占優(yōu)勢（P=0.00）0號組的平均舒張壓一年內(nèi)平均下降了7.9mmHg，一般治療組一年內(nèi)平均下降了3.7mmHg

，0號組更占優(yōu)勢（P=0.00）第54頁/共73頁0號組較一般治療組更能顯著

提高血壓的達(dá)標(biāo)率試驗一年后血壓達(dá)標(biāo)率對比分組基線一年隨訪總數(shù)(人)血壓達(dá)標(biāo)數(shù)(人)血壓達(dá)標(biāo)率(%)總數(shù)(人)血壓達(dá)標(biāo)數(shù)(人)血壓達(dá)標(biāo)率(%)0號組152931420.5123296578.3一般治療組97641142.183467881.3血壓達(dá)標(biāo)是指將所有受試者的血壓控制到靶目標(biāo)水平（SBP<140mmHg,DBP<90mmHg）0號組的血壓達(dá)標(biāo)率提高到了78.3%，大約是基線的3.8倍，一般治療組的血壓達(dá)標(biāo)率提高到了81.3%，大約是基線的1.9倍。兩組相比，0號組比一般治療組更能顯著提高血壓的達(dá)標(biāo)率第55頁/共73頁0號單藥治療組——

六個月內(nèi)降壓速度最快，以后趨于平穩(wěn)隨訪時間隨訪人數(shù)收縮壓（mmHg）舒張壓（mmHg）血壓達(dá)標(biāo)率(%)基線1529146.2±9.688.2±7.620.51個月1261141.4±10.785.5±7.542.53個月1251136.8±8.782.7±5.961.86個月1248133.7±7.580.7±5.478.51年1232133.4±7.580.3±5.778.32年1113132.7±7.179.8±5.882.83年976132.4±6.279.0±5.788.7第56頁/共73頁0號單藥治療平穩(wěn)、持久降低血壓0號是一種作用平穩(wěn)而持久有效的降壓藥物，其降壓效果在1到6個月內(nèi)呈線性上升趨勢，在隨后的1到3年內(nèi)逐步上升到一個降壓效果穩(wěn)定的平臺期。對于社區(qū)人群中的高血壓患者，其三年總的血壓達(dá)標(biāo)率可以達(dá)到88.7%第57頁/共73頁0號組患者具有較好的依從性不依從或退出的原因例數(shù)（人）拒絕繼續(xù)服藥19出現(xiàn)嚴(yán)重副作用24自行停藥2個月以上13自行換藥80無療效退出11發(fā)生冠心病事件或腦卒中事件7非結(jié)局事件死亡8合計162總例數(shù)1274依從率88.5%高血壓藥流行病學(xué)調(diào)研：住院高血壓患者的藥物依從率為63.4%，門診隨訪高血壓患者的藥物依從率為43.7%1本研究中0號的藥物依從率為88.5%，高于其他藥物的依從性，說明降壓0號長期應(yīng)用具有良好的依從性1：郭航遠(yuǎn)中華流行病學(xué)雜志.2001;22(6):418-20第58頁/共73頁0號組患者具有較好的安全性本研究中共計報告170例次副作用，主要涉及33個病人，按人次的不良反應(yīng)率約為2.6%(33/1274)，其中主要副作用的類型如下，沒有嚴(yán)重不良反應(yīng)，更沒有癡呆和抑郁的發(fā)生第59頁/共73頁長期服用0號對血生化指標(biāo)影響較小血脂指標(biāo)變化：檢測指標(biāo)基線均值干預(yù)后均值

總膽固醇TC(mmol/L)5.25±0.855.10±0.86甘油三酯TG(mmol/L)1.61±0.771.77±0.79高密度脂蛋白膽固醇HDL-C(mmol/L)1.37±0.271.50±0.47低密度脂蛋白膽固醇LDL-C(mmol/L)3.52±0.722.83±0.75排除服用降血脂藥物的病人和失訪病例共有942個病例有干預(yù)前后的空腹血脂指標(biāo)TC、LDL、HDL均較治療前有所改善僅TG一項較治療前有所升高，但沒有臨床意義第60頁/共73頁0號對肝腎有一定保護(hù)作用肝腎功能指標(biāo)：UA平均降低0.03mmol/l（P＜0.05）。說明0號對肝腎功能無明顯影響，并可能對肝腎有相應(yīng)的保護(hù)作用。檢測指標(biāo)基線均值干預(yù)后均值谷丙轉(zhuǎn)氨酶ALT(U)20.7±8.4319.9±13.4尿酸UA(umol/L)0.34±0.090.31±0.09尿肌酐CR(mmol/L)79.5±27.277.9±16.2第61頁/共73頁服用0號對血清鈉鉀離子影響較小血清K+、Na+水平對血K+和血Na+影響較小檢測指標(biāo)基線均值干預(yù)后均值K+(mmol/L)4.14±0.414.09±0.36Na+(mmol/L)140.1±3.0141.0±2.9第62頁/共73頁試驗總結(jié)0號對輕、中度高血壓有長期且穩(wěn)定的降壓療效，血壓的達(dá)標(biāo)率為88.7％83.1％的輕中度高血壓患者單一服用0號可獲得滿意降壓效果0號在社區(qū)中應(yīng)用依從率為88.5%0號在輕中度高血壓患者中應(yīng)用，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，表明該藥具有良好的安全性0號可有效控制血壓，進(jìn)而降低心腦血管事件發(fā)生的頻率0號對肝腎功能無明顯影響第63頁/共73頁第二部分：醫(yī)院部分第64頁/共73頁預(yù)期目標(biāo)系統(tǒng)評價0號和壽比山長期單藥治療、并與聯(lián)合用藥比較的達(dá)標(biāo)率及安全性觀察接受0號和壽比山治療與常規(guī)治療的高血壓患者長期治療后，血糖、血脂、精神抑郁指數(shù)及終點事件的差異第65頁/共73頁不同治療時間、不同用藥患者的

血壓達(dá)標(biāo)情況A組（0號組）B組（壽比山組）C組（聯(lián)合治療組）治療人數(shù)達(dá)標(biāo)數(shù)（％）治療人數(shù)達(dá)標(biāo)數(shù)（％）治療人數(shù)達(dá)標(biāo)數(shù)（％）治療開始235348（2.04）173838（2.19）117838（3.23）治療3月后*2336769（32.92）1729549（31.75）1178480（40.75）治療9月后*22971178（51.28）1688931（55.15）1173688（58.65）治療14月后22481