丙型肝炎診治進展

丙型肝炎診治進展第1頁/共52頁丙型肝炎的病原學HCV屬于黃病毒科(Flaviviridae)，其基因組為單股正鏈RNA，易變異可分為6個基因型及不同亞型，以阿拉伯數(shù)字表示HCV基因型，以小寫的英文字母表示基因亞型(如1a、2b、3c等)基因1型呈全球分布，占所有HCV感染的70%以上第2頁/共52頁丙型肝炎的流行病學世界丙型肝炎流行狀況丙型肝炎呈世界性流行，是歐美及日本等國家終末期肝病的最主要原因全球HCV的感染率約為3%，約1.7億人感染了HCV每年新發(fā)丙型肝炎病例約3.5萬例第3頁/共52頁中國丙型肝炎流行狀況抗-HCV陽性率為3.2%。西南2.5%、華東2.7%、華北3.2%、西北3.3%中南3.8%和東北4.6%1歲組2.0%---50-59歲組3.9%男女間無明顯差異第4頁/共52頁中國丙型肝炎流行狀況HCV1b和2a基因型較為常見，其中以1b型為主；某些地區(qū)有1a、2b和3b型報道；6型主要見于香港和澳門地區(qū)，在南方邊境省份也可見基因6型。第5頁/共52頁丙型肝炎傳播途徑血液傳播：是HCV主要傳播途徑1.經(jīng)輸血和血制品傳播（1）抗-HCV存在窗口期（2）抗-HCV檢測試劑的質(zhì)量不穩(wěn)定（3）少數(shù)感染者不產(chǎn)生抗-HCV，無法完全篩除HCVRNA陽性者2.經(jīng)破損的皮膚和黏膜傳播。這是目前最主要的傳播方式（1）使用非一次性注射器和針頭（2）未經(jīng)嚴格消毒的牙科器械、內(nèi)窺鏡、侵襲性操作和針刺等（3）一些可能導致皮膚破損和血液暴露的傳統(tǒng)醫(yī)療方法（4）共用剃須刀、牙刷、文身和穿耳環(huán)孔等第6頁/共52頁丙型肝炎傳播途徑性傳播母嬰傳播：抗-HCV陽性新生兒的危險性為2%，HCVRNA陽性，危險性可高達4%-7%合并HIV感染時危險性增至20%部分HCV感染者的傳播途徑不明：接吻、擁抱、噴嚏、咳嗽、食物、飲水第7頁/共52頁丙型肝炎的自然史暴露于HCV后1-3周，在外周血可檢測到HCVRNA急性HCV感染者出現(xiàn)臨床癥狀時，抗-HCV陽性僅有50%-70%，3個月后約90%患者抗-HCV陽轉(zhuǎn)第8頁/共52頁丙型肝炎的自然史40歲以下人群及女性感染HCV后自發(fā)清除病毒率較高慢性感染：感染HCV后，病毒血癥持續(xù)6個月仍未清除者慢性化率為50%-85%肝硬化發(fā)生率：感染后20年，兒童和年輕女性2%-4%中年因輸血感染者20%-30%，一般人群10%-15%年齡在40歲以上、男性及合并感染HIV、HBV感染、嗜酒(50g/日以上)、非酒精性脂肪肝(NASH)、肝臟高鐵載量、合并血吸蟲感染、肝毒性藥物和環(huán)境污染所致的有毒物質(zhì)等也可促進疾病進展。第9頁/共52頁HCV傳播的預防對一般化學消毒劑敏感；100℃5min或60℃10h、高壓蒸氣和甲醛熏蒸等均可滅活病毒嚴格篩選獻血員經(jīng)皮和黏膜途徑傳播的預防性傳播的預防母嬰傳播的預防第10頁/共52頁丙型肝炎的臨床診斷

有或無輸血及應用血液制品的歷史乏力不適、右季肋部不適、牙齦出血、鼻扭或無癥狀ALT多呈輕度和中度升高，抗-HCV陽性，HCVRNA陽性。也有抗-HCV陰性，HCVRNA陽性白細胞、血小板或血紅蛋白減低，紅細胞體積增大第11頁/共52頁丙型肝炎的臨床診斷HCV單獨感染極少引起重型肝炎，重疊HIV、HBV等病毒感染、過量飲酒或應用肝毒性藥物時，可發(fā)展為重型肝炎肝外表現(xiàn)：類風濕性關(guān)節(jié)炎、干燥性結(jié)膜角膜炎、扁平苔蘚、腎小球腎炎、混合型冷球蛋白血癥、B細胞淋巴瘤和遲發(fā)性皮膚卟啉癥等肝硬化與HCC（30年為1％～3％）

第12頁/共52頁丙型肝炎的病理學診斷單核細胞增多癥樣病變。即單個核細胞浸潤于肝竇中，形成串珠狀；肝細胞大泡性脂肪變性；膽管損傷伴匯管區(qū)大量淋巴細胞浸潤，甚至有淋巴濾泡形成。膽管細胞損毀，葉間膽管數(shù)量減少，類似于自身免疫性肝炎；常見界面性炎癥。

第13頁/共52頁抗病毒治療的適應證只有確診為血清HCV-RNA陽性的丙型肝炎患者才需要抗病毒治療

第14頁/共52頁抗病毒治療的適應證急性丙型肝炎慢性丙型肝炎丙型肝炎肝硬化

肝移植后丙型肝炎復發(fā)

第15頁/共52頁RGT個體化治療策略RGT——ResponseGuideTherapy

應答指導的治療

——在療程中根據(jù)患者的病毒學應答對 治療方案做出系統(tǒng)化的評價和管理第16頁/共52頁患者的個體差異需要更個體化的治療方案FerenciP.SeminLiverDis.2004;24:25-31.NIHConsensusDevelopmentConferenceStatement.Gastroenterology.2002;123:2082-2099.病毒因素：基因型病毒載量病毒準種治療因素：藥物類型患者依從性不良反應處理應答情況應答快慢應答程度宿主因素：肥胖人種年齡合并感染合并慢性病疾病進展：纖維化/肝硬化感染時間第17頁/共52頁治療時間（周）4周0周12周24周48周(EOT)HCVRNA

(IU/mL)HCVRNA陰性(<50IU/mL)患者所有的個體化因素都反映在

病毒學應答動態(tài)變化的過程中RVRcEVRpEVRHCVRNA下降值>2log10(IU/mL)第18頁/共52頁治療應答的定義病毒學反應定義RVR*治療4周時，HCVRNA轉(zhuǎn)陰(<50IU/mL)EVR**cEVR(完全EVR)治療4周時，HCVRNA陽性，但是12周時轉(zhuǎn)陰（低于檢測低限<50IU/mL）pEVR(部分EVR)治療12周時，HCVRNA陽性，但是相對于治療前基線下降≥2log10非EVR治療12周時，HCVRNA下降<2log10

值*RVR=快速病毒學應答**EVR=早期病毒學應答第19頁/共52頁HCVRNA轉(zhuǎn)陰越快，陰性時間越長

SVR率越高，復發(fā)率越低Shiffmanetal,AASLD20084.0%24.0%26.0%5.0%56.0%62.0%68.0%88.0%0%20%40%60%80%100%cEVR緩慢應答無EVR應答病毒學應答發(fā)生（HCV-RNA陰轉(zhuǎn))越慢SVR復發(fā)RVR第20頁/共52頁療程早期HCVRNA降低越快，越有利于維持足夠的陰性時間，顯著提高SVR率4周的HCVRNA下降水平(IU/ml)HoofnagleJH,etal.JInfectDis.2009;199:1112-20.SVR率(%)1638588383020406080100<1log(1～2)log(2～3)log(3～4)log>4log第21頁/共52頁RGT策略的理論模型MarcellinP,etal.JHepatol.2007;47(4):580-7.治療時間HCVRNA首次陰性治療開始風琴效應標準療程延長療程第22頁/共52頁RGT策略規(guī)范治療

對丙肝患者的重要意義SVRcEVRpEVRRGT策略維持療程？延長療程？早期應答模式可以預測SVR應答模式為調(diào)整療程提供依據(jù)調(diào)整療程可以獲得更高的SVR率固定療程是導致復發(fā)的重要原因之一第23頁/共52頁慢性丙肝治療的

病毒學應答模式和定義StraderD,etal.Hepatology2004;39:1147；FarciP,etal.PNAS2002;99:3081基線治療過程HCVRNA陰性HCVRNA水平檢測限療程結(jié)束隨訪隨訪結(jié)束EOT：療程結(jié)束時HCVRNA為陰性SVR：隨訪結(jié)束時HCVRNA為陰性復發(fā)：療程結(jié)束時HCVRNA為陰性，隨訪結(jié)束時轉(zhuǎn)為陽性突破：治療期間HCVRNA由陰轉(zhuǎn)陽第24頁/共52頁RGT個體化策略

——基因1型第25頁/共52頁EVR是基因1型中國患者

48周獲得SVR最基本的預測因子1.LiuCH,etal.ClinInfectDis.2008;47(10):1260-9.2.YuML,etal.Hepatology.2008;47(6):1884-93.Liu研究Yu研究EVR00非EVRSVR率(%)02040608010084.979.1第26頁/共52頁RGT策略中提高基因1型EVR患者SVR率的關(guān)鍵1、選擇合適藥物2、保證用藥劑量3、維持足夠療程第27頁/共52頁派羅欣與Peg-IFN-2b的藥代動力學

存在本質(zhì)差異PEGIFN-2b4

派羅欣

普通干擾素3Peg-IFN-2b濃度(pg/mL)小時02004006008001000120002448729612014416871.0mg/kgqw1.5mg/kgqw1.Algranati.Hepatology.1999;30(suppl1):190A;2.Modi.Hepatology.2000;32(suppl2):394A;3.Kozlowski.BioDrugs.2001;15(7):419-429;4.GlueP,etal.ClinPharmacolTher.2000;68(5):556-67.小時051015202530024487296120144168平均濃度(ng/mL)首次給藥后1到達穩(wěn)態(tài)時2第28頁/共52頁治療過程中派羅欣與Peg-IFN-2b

的病毒學應答曲線存在顯著差異McHutchisonJG,etal;IDEALStudyTeam.NEnglJMed.2009;361(6):580-93.治療時間（周）PEG-IFN-2b1.0PEG-IFN-2b

1.5派羅欣病毒學應答率（%）P=0.73P=0.01P<0.001P<0.00101020304050607004122448P值為派羅欣組與PEG-IFNalfa-2b1.5組之間的比較派羅欣組pEVR率和EOT率顯著優(yōu)于Peg-IFN-2b組

第29頁/共52頁020406080100患者比例（%）SVR復發(fā)無應答采用RGT優(yōu)化策略

SVR率可能亦出現(xiàn)明顯差異EOTPEG-INFα-2b組派羅欣組pEVR患者若延長療程，可以達到更高的SVR率McHutchisonJG,etal;IDEALStudyTeam.NEnglJMed.2009;361(6):580-93.SVREOTPEG-INFα-2b組派羅欣組pEVR延長療程可能達到的效果復發(fā)第30頁/共52頁2種PEG-IFN針對不同類型患者的療效

——III期臨床結(jié)果1.FriedMW,etal.NEnglJMed.2002;347:975-982.2.HadziyannisSJ,etal.AnnInternMed.2004;140(5):346-55.3.MannsMPetal.Lancet.2001;358:958-965.派羅欣+RBV1SVR(%)PEG-IFN-2b(12KD)1.5g/kg+RBV3304741425246546356總體基因1型基因1型,>2×106/ml203040506070派羅欣+RBV2第31頁/共52頁派羅欣治療中國慢性丙肝患者

取得良好的療效1.中華實驗和臨床病毒學雜志2006;20(2):42-5.

2.廣東醫(yī)學

2007;28(12):2016-7.3.中國感染控制雜志2009;8(2):107-9.4.臨床薈萃2008;23(1):49-50.5.中國臨床醫(yī)學2007;14(6):815-6.6.中原醫(yī)刊2006;33(8):76-7.7.ClinInfectDis.2008;47(10):1260-9.8.中華傳染病雜志

2008;26(1):36-39.9.中華傳染病雜志2008;26(9):560-563.10.YuML,etal.Hepatology.2008;47(6):1884-93.派羅欣+RBV治療48周56.5%60%80.55%70.83%88.1%75%76%62.7%65.7%79%02040608010012345678910SVR(%)46303624482015410270100第32頁/共52頁<60%010203040SVR率(%)504%總體37%Backusetal.Hepatology2007;46:37-47.60-79%60P<0.001基因1型93/2556患者依從性對SVR率的重要影響

——聚乙二醇干擾素的劑量80-99%≥100%15%68/451254/69251%1136/2245P<0.0013%69/227311%42/39435%207/59044%655/1498第33頁/共52頁患者依從性對SVR率的重要影響

——利巴韋林累積暴露劑量0102030405060708090>97%

>80-97%>60-80%0-60%總體n=427EOT率SVR率復發(fā)率ReddyKRetalClinGastroenterolHepatol2007P=0.0006完成治療的基因1型患者第34頁/共52頁基因1型中國患者維持48周療程

是最終獲得SVR的關(guān)鍵760204060801001.LiuCH,etal.ClinInfectDis.2008;47(10):1260-9.2.YuML,etal.Hepatology.2008;47(6):1884-93.24周治療組48周治療組56SVR率患者比例(%)P<0.0013417P=0.001復發(fā)率Liu研究Yu研究SVR率復發(fā)率79.059.0P=0.00236.612.2P<0.0001第35頁/共52頁無論是否獲得RVR

所有基因1型中國患者都應堅持48周療程RVR未獲得RVR3910002040608010024周治療組48周治療組9888.97616P<0.001P=0.01SVR率(%)P=0.0534.563.81.LiuCH,etal.ClinInfectDis.2008;47(10):1260-9.2.YuML,etal.Hepatology.2008;47(6):1884-93.Liu研究Yu研究RVR未獲得RVRP=0.002第36頁/共52頁對于高病毒載量或未獲得RVR的患者更應堅持48周療程24周治療組48周治療組0204060復發(fā)率SVR率80非RVR或高病毒載量患者50.8%16.7%44.4%71.4%P<0.0001P=0.001YuML,etal.Hepatology.2008;47(6):1884-93.患者比例(%)第37頁/共52頁RGT策略研究熱點——

如何提高基因1型pEVR患者的SVR率——延長療程SVR復發(fā)第38頁/共52頁治療時間（周）4周0周12周24周48周(EOT)RVR：HCVRNA陰性持續(xù)44周cEVR：HCVRNA陰性持續(xù)36周延遲應答：HCVRNA陰性持續(xù)24周HCVRNA

(IU/mL)pEVR患者HCVRNA陰性維持時間

不足導致隨訪期復發(fā)率較高HCVRNA陰性(<50IU/mL)第39頁/共52頁治療時間（周）4周0周12周24周48周RVR：HCVRNA陰性持續(xù)44周cEVR：HCVRNA陰性持續(xù)36周延遲應答的HCVRNA陰性持續(xù)時間達到48周HCVRNA

(IU/mL)HCVRNA陰性(<50IU/mL)pEVR患者延長療程的強化治療72周延長HCVRNA陰性維持時間有助于減少復發(fā)，獲得SVR第40頁/共52頁基因1型pEVR患者派羅欣治療72周

能獲得更理想的SVR率0Berg1，RBV800mg/天Ferenci2，RBV1000/1200mg/天48周72周1.5mg/kg/周PEG-IFNalfa-2b+ribavirin(800–1400mg/day)Pearlman3SVR(%)102030405060708036%60%37%77%18%38%43%48%SUCCESS4派羅欣P=0.021P=0.026P=0.645PEG-IFNalfa-2bP<0.0011.BergT,etal.Gastroenterology2006;130:1086–97.2.FerenciP,etal.57thAASLD2006;Abstract390.3.PearlmanBL,etal.Hepatology2007;46:1688–94.4.ButiM,etal.44thEASL,2009.Abstract141.第41頁/共52頁pEVR初治患者延長療程比

復發(fā)后再次治療更有可能獲得SVR0Berg1Ferenci2SVR(%)102030405060708060%77%Kaiser3初治pEVR增加24周療程延長至72周復發(fā)再次治療72周1.BergT,etal.Gastroenterology2006;130:1086–97.2.FerenciP,etal.57thAASLD2006;Abstract390.3.KaiserS,etal.Hepatology2008;48(4,Suppl);1140A.50%第42頁/共52頁延長療程治療pEVR基因1型患者

可以延長壽命，降低費用NakamuraJ,etal.JViralHepat.2008;15(4):293-9.Markov模型分析不治療標準療程延長療程121518期望壽命質(zhì)量調(diào)整生命年年標準療程延長療程$治療經(jīng)費支出64,00068,00072,0007155969438P<0.05P<0.05P<0.05第43頁/共52頁無應答基因1型患者不適用常規(guī)治療方案1.MacellinP,etal.EASL.April11-15,2007,Spain,Poster613.2.Rochedataonfile.

SVR率(%)501020304050607012周下降<2.0logRVR806827pEVRcEVR8790100無應答患者常規(guī)治療方案很難獲得SVR第44頁/共52頁無應答患者臨床治療的研究方向

強化方案治療采用72周療程……高劑量誘導或小劑量延長……

新型小分子藥物的三聯(lián)治療……第45頁/共52頁RGT個體化策略——

基因2/3型第46頁/共52頁基因2/3型——RVR患者ShiffmanM,etal.57thAASLD2006;Abstract340.(260/625)42%(150/625)24%RVR，LVL4周