捷諾維生理機(jī)制討論

第一頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日內(nèi)容胰島功能異常是T2DM病理生理核心環(huán)節(jié)腸促胰島激素治療T2DM降糖藥物分類比較病例分享小結(jié)第二頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日慢性高血糖癥胰島素抵抗胰島功能異常2型糖尿病病理生理2大機(jī)制許曼音主編，糖尿病學(xué)，上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，2008年，第4版第三頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日41）PrimaryCare,1999，26,771–789(2）Cerasi

E.中華內(nèi)分泌代謝雜志，2005,21(3):194~198(3)JClinInvest1999;104:787~942型糖尿病的進(jìn)展IGT糖尿病診斷4–7年

胰島β細(xì)胞功能50%胰島功能異常是T2DM核心機(jī)制反映疾病進(jìn)程-4~5%/年胰島素抵抗也存在于許多無糖尿病人群沒有胰島功能進(jìn)行性下降，就不發(fā)生2型糖尿病胰島功能反映疾病進(jìn)程第四頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日胰島功能異常

包括β細(xì)胞及α細(xì)胞功能異常糖代謝平衡(glucosehomeostasis)主要由胰島分泌相反作用的2類激素來維持：β細(xì)胞分泌胰島素，α細(xì)胞分泌胰高糖素，預(yù)防高血糖與低血糖1,22型糖尿病的標(biāo)志(hallmark)包括胰島素分泌障礙及胰高糖素分泌增多，是雙激素缺陷(bi-hormonal)，這種異常見于IGT及疾病早期3-51)UngerRH.Metabolism1974,23:581~932)MeeceJ.CurrMedResOpin.2007,23(4):933-443)LarssonH,etal.Diabetologia,2000,43:194~2023)AhrénB，CurrDiabRep2003;3:365–372.4)GokeB.IntJClinPract.2008,62(Suppl.159):2-7第五頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日第一時(shí)相胰島素分泌缺失第二時(shí)相胰島素分泌不足和延遲胰島素脈沖樣分泌異常胰島素原/胰島素比值增加TrendsinPharmacologicalSciences2008.Vol.29No.4.218-227β細(xì)胞功能異常的特征第六頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日正常人進(jìn)餐后，胰高糖素/胰島素比例迅速減小，肝糖輸出迅速減少1

75%肝糖輸出是由于胰高糖素的作用2抑制胰高糖素對(duì)避免餐后血糖漂移非常重要2在2型糖尿病病程中，胰高血糖素一直處于高水平31GokeB.IntJClinPract.2008,62(Suppl.159):2-7.2）MeeceJ.CurrMedResOpin.2007,23(4):933-443）MullerWA,etal.NEngJMed.1970,283(3):109~115α細(xì)胞功能異常表現(xiàn)

胰高血糖素一直處于高水平第七頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日-6006012018024036033030027024011080140130120110100901209060300血糖

(mg%)胰島素

(μU/mL)胰高血糖素

(pg/mL)進(jìn)餐時(shí)間(分鐘)胰島素反應(yīng)減弱胰高血糖素反應(yīng)增強(qiáng)2型糖尿病正常人群胰島素和胰高糖素分泌異常

導(dǎo)致T2DM高血糖MüllerWAetal.NEnglJMed.1970;283:109–115.第八頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日T2DM胰島結(jié)構(gòu)異常：β細(xì)胞數(shù)量減少，α細(xì)胞比例增加胰腺切面用抗胰島素抗體（綠色，反映β細(xì)胞）或抗胰高血糖素抗體（紅色，反映α細(xì)胞）染色糖尿病組非糖尿病組1)GokeB.IntJClinPract.2008,62(Suppl.159):2-7.2)MuJ,etal.EurJPharmacol.2009.623(1-3):148-154.α細(xì)胞與β細(xì)胞數(shù)量比例**P<0.05器官捐獻(xiàn)者胰腺部分切除者胰腺部分切除者第九頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日α細(xì)胞比例β細(xì)胞數(shù)量高血糖胰高糖素胰島素2型糖尿病的核心：

胰島β細(xì)胞及α細(xì)胞異常1)UngerRH,etal.Lancet,1975,1:14-162)GokeB.IntJClinPract.2008,62(Suppl.159):2-7.第十頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日內(nèi)容胰島功能異常是T2DM病理生理核心環(huán)節(jié)腸促胰島激素治療T2DM降糖藥物分類比較病例分享小結(jié)第十一頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日腸道通過Ⅰ內(nèi)分泌傳導(dǎo)，Ⅱ神經(jīng)傳導(dǎo)，Ⅲ底物刺激，調(diào)控胰島不同細(xì)胞的激素分泌腸-胰島軸

(Entero-InsularAxis)碳水化合物氨基酸脂肪酸氫離子腸道胰島1)CreutzfeldtW,Diabetologia,1979,16:75~852)KiefferTJ,etal.EndocrRev.1999;20:876–913.第十二頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日“Gut-derivedfactorsthatincreaseglucose-stimulatedinsulinsecretion”In

●cre

t●in

Intestine

Secretion

InsulinCreutzfeldt.Diabetologia.1985;28:565.腸促胰島激素第十三頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日腸促胰島激素的作用Naucketal.Diabetologia1986;29:46–52,IR-胰島素（mU/l）80604020–10–5601201800******時(shí)間（分）腸促胰島激素

作用胰島素效應(yīng)血漿葡萄糖（mmol/l）–10–56012018010時(shí)間（分）5015血漿葡萄糖口服糖負(fù)荷（50g/400ml）靜脈葡萄糖輸注雖然血漿葡萄糖濃度相同，但口服葡萄糖后的胰島素效應(yīng)大于靜脈葡萄糖輸注。900180270血漿葡萄糖（mg/dl）**p≤0.05。8例健康志愿者第十四頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日GLP-1GIP分泌部位回腸和結(jié)腸的L細(xì)胞十二指腸和空腸的K細(xì)胞基礎(chǔ)濃度5-10pmol/L0.1nmol/L餐后濃度2-3倍2-5倍生理效應(yīng)調(diào)節(jié)糖代謝平衡調(diào)節(jié)糖代謝平衡生物活性半衰期2分鐘7分鐘滅活酶DPP-4DPP-4代謝和清除腎臟清除腎臟清除健康人體內(nèi)的腸促胰島激素第十五頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日天然GLP-1的降解食物葡萄糖、FFA、蛋白胨腸促胰島激素活化的GLP-1L-細(xì)胞活化的GLP-1GLP-1(小腸)小腸毛細(xì)血管門靜脈循環(huán)系統(tǒng)循環(huán)胰腺門靜脈GLP-1迷走神經(jīng)下丘腦飽腹感肌肉脂肪胃胃排空胰高血糖素(-)&胰島素(+)分泌外周葡萄糖處理第十六頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日*p0.05口服葡萄糖(50g/400ml)

等效靜脈葡萄糖

0–10101520血漿葡萄糖

(mmol/L)560120180時(shí)間

(分鐘)0406080IR胰島素

(mU/L)20健康對(duì)照組(n=8)2型糖尿病(n=14)01015205040608020–5–1060120180–5–1060120180–5–1060120180–5**********2型糖尿病患者

腸促胰島激素效應(yīng)減弱NauckMetalDiabetologia1986;29:46–52.

時(shí)間

(分鐘)IR=免疫反應(yīng)性第十七頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日2型糖尿病患者的GLP-1和GIP水平及活性*經(jīng)過性別及BMI校正AdaptedfromToft-NielsenM-BetalJClinEndocrinolMetab2001;86:3717–3723;NauckMAetalJClinInvest1993;91:301–307.

2型糖尿病患者腸促胰島激素水平腸促胰島激素活性GLP-1(p<0.05vs.NGT)未受損GIP未受損*(p=0.047vs.NGT)第十八頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日以腸促胰島激素為基礎(chǔ)的治療DPP-IV=dipeptidylpeptidaseIVAdaptedfromDruckerDJExpertOpinInvestDrugs2003;12(1):87–100;AhrénBCurrDiabRep2003;3:365–372.腸道GLP-1釋放無活性GLP-1(9-36)GIP進(jìn)餐活性GLP-1(7-36)GIPDPP-4

抑制劑DPP-4

GLP-1類似物GLP-1t1/2=1-2分鐘GIPt1/2=5-7分鐘第十九頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日ATP敏感性鉀通道胰島素釋放胰島素顆粒胰島β細(xì)胞GLP-1受體葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GLP-1:真正葡萄糖依賴性依賴葡萄糖產(chǎn)生的ATP→CAMP放大促泌葡萄糖Km=7-9mM葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖激酶電壓依賴性Ca2+通道第二十頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日N=10patientswithtype2diabetes.Patientswerestudiedontwooccasions.AregularmealanddrugschedulewasallowedforonedaybetweentheexperimentswithGLP-1andplacebo.葡萄糖

(mmol/L)胰高血糖素(pmol/L)時(shí)間

(分鐘)2502001501005015.012.510.07.55.02015105060120180240安慰劑GLP-1輸注胰島素

(pmol/L)*******************當(dāng)血糖達(dá)到正常，則胰島素不再釋放，胰高糖素不再被抑制InfusionNauckMAetalDiabetologia1993;36:741–744.*p<0.05GLP-1vs.安慰劑GLP-1以葡萄糖依賴方式

促胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌第二十一頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日腸促胰島激素治療-優(yōu)化胰島功能

小結(jié)α-cell腸促胰島激素

胰高糖素分泌慢性作用急性作用胰島素分泌胰島素合成抗β細(xì)胞凋亡促β細(xì)胞增殖β細(xì)胞數(shù)量GLP-1RGLP-1R1）

EndoRev2007;28:187-218(2）EndocrRev.1999;20:876–913(3)CurrMedResOpin.2007;23(4):933-44腸促胰島激素治療-有利于提升胰島整體健康3第二十二頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日內(nèi)容胰島功能異常是T2DM病理生理核心環(huán)節(jié)腸-胰島軸腸促胰島激素優(yōu)化胰島功能治療T2DM降糖藥物分類比較病例分享小結(jié)第二十三頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日不同降糖藥的主要作用部位BuseJBetal.In:WilliamsTextbookofEndocrinology.10thed.Philadelphia:WBSaunders;2003:1427–1483;DeFronzoRA.AnnInternMed.1999;131:281–303;InzucchiSE.JAMA2002;287:360-372;PorteDetal.ClinInvestMed.1995;18:247–254.DruckerDJandNauckMA.Lancet.2006;368:1696-1705

IBT:腸促胰島激素基礎(chǔ)的治療(incretinbasedtherapy);TZDs=噻唑烷二酮類.葡萄糖攝入肝臟葡萄糖過度合成胰島素分泌受損胰島素抵抗胰腺↓血糖水平肌肉和脂肪肝臟雙胍類TZDs雙胍類磺脲類格列奈類TZDsα-糖苷酶抑制劑胃腸道IBT雙胍類IBTIBT第二十四頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日Bolenetal.AnnInternMed2007;147:386加權(quán)絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)差藥物1風(fēng)險(xiǎn)更小藥物1風(fēng)險(xiǎn)更大匯總作用(95%CI)研究(納入患者數(shù))磺脲單藥及聯(lián)合均顯著增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)第二十五頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日體重增加是磺脲的類反應(yīng)，從而增加胰島素抵抗及心血管風(fēng)險(xiǎn)11）KrentzAJ.Drugs,2008,68(15):2131-21622）MitriJ.ExpertOpinDrugSaf,2009,8(5):573~584增加體重是磺脲的類反應(yīng)第二十六頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日活性GLP-1和GIP釋放腸促胰島激素腸道Endocrinology.2004;145:2653–2659;Lancet.2002;359:824–830;CurrDiabRep.2003;3:365–372;DiabetesMetabResRev.2002;18:430–441;CurrMedChem.2003;10:2471–2483;DiabetesCare.1996;19:580–586;DiabetesCare.2003;26:2929–2940.CurrMedResOpin.2009;25(10):2507–2514.

全球首創(chuàng)的DPP-4抑制劑

西格列汀(捷諾維)

24小時(shí)增強(qiáng)GLP-1數(shù)分鐘內(nèi)GLP-1和GIP失活DPP-4酶肌肉脂肪糖攝取↑肝臟糖輸出↓降血糖葡萄糖依賴性

胰島素b細(xì)胞a細(xì)胞胰島

胰高血糖素葡萄糖依賴性24小時(shí)第二十七頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日ATP敏感性鉀通道胰島素釋放胰島素顆粒胰島β細(xì)胞GLP-1受體葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GLP-1:真正葡萄糖依賴性依賴葡萄糖產(chǎn)生的ATP→CAMP放大促泌葡萄糖Km=7-9mM葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖激酶電壓依賴性Ca2+通道第二十八頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日胰島素釋放胰島β細(xì)胞GLP-1受體葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白胰島素顆粒電壓依賴性Ca2+通道傳統(tǒng)胰島素促泌劑刺激β細(xì)胞分泌胰島素與葡萄糖無關(guān)聯(lián)—非葡萄糖依賴性ATP敏感性鉀通道磺脲第二十九頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日以胰島為靶點(diǎn)的2類藥物比較磺脲類腸促胰島激素類發(fā)明時(shí)間1956年2006年靶點(diǎn)胰島β細(xì)胞胰島α細(xì)胞&β細(xì)胞藥理作用刺激β細(xì)胞釋放胰島素增加β細(xì)胞合成與釋放胰島素增加β細(xì)胞數(shù)量---減少α細(xì)胞釋放胰高糖素降糖方式非葡萄糖依賴性（非按需）葡萄糖依賴性（按需）臨床特點(diǎn)降糖療效強(qiáng)降糖療效非劣于磺脲低血糖風(fēng)險(xiǎn)幾乎無低血糖體重增加不增加體重心血管風(fēng)險(xiǎn)心血管安全胰島衰竭可望延緩病程許曼音主編，糖尿病學(xué)，上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，2008年，第4版第三十頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日腸促胰島激素治療是以

胰島功能異常

為靶目標(biāo)

治療的更好選擇

MeeceJ.CurrMedResOpin.2007,23(4):933-44第三十一頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日DPP-IV=dipeptidylpeptidaseIVAdaptedfromDruckerDJExpertOpinInvestDrugs2003;12(1):87–100;AhrénBCurrDiabRep2003;3:365–372.腸道GLP-1釋放無活性GLP-1(9-36)GIP進(jìn)餐活性GLP-1(7-36)GIPDPP-4

抑制劑DPP-4

GLP-1類似物GLP-1t1/2=1-2分鐘GIPt1/2=5-7分鐘腸促胰島激素類治療:

DPP-4抑制劑與GLP-1類似物第三十二頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日

DPP-4酶抑制劑GLP-1類似物給藥途徑口服注射機(jī)制內(nèi)源性Incretin外源性GLP-1類似物活性物GLP-1&GIPGLP-1類似物促進(jìn)胰島素分泌YesYes抑制胰高血糖素YesYes惡心/嘔吐NoYes體重不增加減輕DPP-4抑制劑與GLP-1類似物第三十三頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日Rasmussenetal.,Nat.Struct.Biol.10,19-25(2003)西格列汀(捷諾維)

全球首創(chuàng)的DPP-4抑制劑默克實(shí)驗(yàn)室篩選了800,000多個(gè)化合物，于2001年發(fā)現(xiàn)了高選擇性的DPP-4抑制劑—

西格列?。ń葜Z維）榮獲PrixGalien最佳藥物獎(jiǎng)2006年10月獲得FDA批準(zhǔn)，2007年3月獲得歐盟批準(zhǔn)，2009年9月獲得SFDA批準(zhǔn)全球85個(gè)國(guó)家和地區(qū)上市，僅美國(guó)處方量就超過2400萬張第三十四頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日西格列汀(捷諾維)受體相對(duì)選擇性最高Enzyme西格列汀IC50(nM)SaxagliptinIC50/(nM)VildagliptinIC50(nM)DPP-4181.3120DPP-848,0006309000DPP-9>100,000130-DPP-2,DPP-7>100,000->100,000FAP>100,000--PEP>100,000--APP>100,000--1）Hermanetal.ADA.2004.2）Ahrénetal,JCEM2004第三十五頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日西格列汀(捷諾維)半衰期最長(zhǎng)

一天一次，持效更好西格列汀（捷諾維）VildagliptinSaxagliptin半衰期（小時(shí)）12.4小時(shí)2.1小時(shí)2.8小時(shí)服用方法QDBidorQdQdJoshuaJ,etal.Pharmacotherapy2010,30(5):463~484第三十六頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日典型病例:患者基本信息及病史性別:女年齡:38體重：85kgBMI:33.2kg/m2糖尿病病程:初發(fā)37第三十七頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日典型病例:患者基本信息及病史38

OGTT+INS釋放試驗(yàn)

GLU（mmol/L）INS（mu/L）0’7.9213.3230’10.5668.0060’13.6896.58120’16.74161.83180’11.1026.28第三十八頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日典型病例：體格檢查及實(shí)驗(yàn)室檢查39

OGTT+INS釋放試驗(yàn)

GLU（mmol/L）INS（mu/L）0’7.9213.3230’10.5668.0060’13.6896.58120’16.74161.83180’11.1026.28第三十九頁(yè)，共四十七頁(yè)，2022年，8月28日典型病例：體格檢查及實(shí)驗(yàn)室檢查40初診時(shí)檢查結(jié)果：HbA1c

：7.8%FBG

：