心血管藥物治療進展

心血管藥物治療進展1第1頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月ACS藥物治療進展溶栓、經(jīng)皮冠脈介入治療、抗血小板和抗凝治療聯(lián)合使用在ACS、急性心肌梗死時藥物以其不同的作用部位、時間起到充分的抗栓、抗凝、抗血小板聚集的作用達到提高療效、減少用藥劑量的目的2第2頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月ACS不同發(fā)生機理與藥物應用差別ACS-ST段抬高MI(STEMI)

冠脈血栓性閉塞率90%以紅血栓為主，含有較多的纖維蛋白，故血栓較為穩(wěn)定非ST段抬高MI(NSTEMI)

冠脈血栓性閉塞率20%-40%以白血栓為主，含有較多的血小板和較少纖維蛋白3第3頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月溶栓劑的選擇溶栓、經(jīng)皮冠脈介入治療、抗血小板和抗凝治療聯(lián)合使用,用藥劑量下降,不良反應下降第一代：尿激酶(UK)、鏈激酶尿激酶和鏈激酶均為非選擇性溶栓劑對全身凝血系統(tǒng)影響很大消耗因子Ⅴ和Ⅷ、大量降解纖維蛋白原溶栓期間充分抗凝治療增加出血傾向第二代：t-PA、APSAC、Pro-UK第三代：rPA、nPA、TNK-tPA、r-SAK4第4頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月抗血小板治療血小板活化在急性血栓形成中起著十分重要的作用抑制或拮抗血小板的黏附和聚集反應是防止血栓形成的關(guān)鍵環(huán)節(jié)阿司匹林\氯吡格雷\血小板糖蛋白膜

(GP)Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑5第5頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月阿司匹林冠心病患者作為長期預防性用藥宜采用小劑量75-150mg/d對于ACS患者為達到迅速抑制TXA2生成先給予較大劑量(300mg/d)3d后改用小劑量維持劑量超過300mg/d不增加臨床抗血栓療效反而明顯增加其副反應“阿司匹林抵抗”6第6頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月氯吡格雷該藥化學結(jié)構(gòu)與噻氯匹定十分相似但較噻氯匹定起效快，抗血栓活性強其副作用亦明顯低于噻氯匹定與阿司匹林相近首次劑量為300mg、后75mgQd7第7頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月氯吡格雷的體內(nèi)過程ChrisTerpening.Clopidogrel:APharmacogenomicPerspectiveonitsuseinCoronaryArteryDisease.ClincalMedicineInsights:Cardiology.2010,4:117-128代謝8第8頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月氯吡格雷研究現(xiàn)狀國外研究表明(文獻)CYP2C19基因變異導致血小板聚集率下降30-42%CYP2C19基因變異與主要的心血管不良事件風險增加有關(guān)，風險比(OR)1.29-1.96CYP2C19基因變異還導致支架內(nèi)血栓形成，風險比(OR)3.45-3.82我們的研究表明（n=24）健康中國人口服氯吡格雷75mg總變異率40%CYP2C19基因變異CYP2C19或CYP2C9基因變異（雜合子）血小板聚集率最大值藥后0-48小時平均血小板聚集率均降低了50%血小板聚集率最大值藥后0-48小時平均血小板聚集率均降低了20-30%9第9頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月“氯吡格雷低反應性”的機制著名的Framingham流行病學調(diào)查表明遺傳因素在氯吡格雷個體差異中起重要作用CYP2C19基因是活性代謝產(chǎn)物產(chǎn)生的關(guān)鍵因素，F(xiàn)DA2010年已經(jīng)發(fā)布警示，CYP2C19基因變異的人群使用氯吡格雷時要注意劑量選擇CYP2C19變異頻率：Caucasian<20%Asian約40%African<20%10第10頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月血小板糖蛋白膜

(GP)Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑阻斷血小極聚集的最終環(huán)節(jié)——阻斷纖維蛋白原與GPⅡb/Ⅲa受體的結(jié)合理論上最強的抗血小板聚集的藥物持續(xù)時間長，主要不良反應為出血目前GPⅡb/Ⅲa靜脈制劑僅限于介人治療的ACS患者HeartⅡ試驗顯示著將適應證放寬至全部ACS患者療效與阿司匹林安慰劑組相比無明顯差異阿昔單抗（靜脈制劑）口服制劑的臨床研究薈萃分析的結(jié)果顯示其反而增加死亡率口服GPⅡb/Ⅲa拮抗劑在劑量、生物利用度和安全性方面需進一步研究11第11頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月抗凝治療凝血酶是使纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白最終形成血栓的關(guān)鍵環(huán)節(jié)因此抑制凝血酶至關(guān)重要抑制途徑包括抑制其生成即抑制活化的因子X和直接滅活已形成的凝血酶目前認為抑制前者較后者在預防血栓形成方面更有效血栓溶解后仍有再次血栓形成的可能故需要與充分抗凝治療相結(jié)合12第12頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月肝素作為AMI溶栓治療的輔助治療溶栓梗死相關(guān)血管未能再通的患者肝素是否有利并無充分證據(jù)對大面積前壁心肌梗死的患者有增加心臟破裂的傾向此情況下以采用皮下注射肝素治療較為穩(wěn)妥及時調(diào)整肝素劑量保持其凝血時間延長至對照的l.5-2.0倍靜脈肝素一般使用時間為48-72hHi7500UQ12h2-3d存在體循環(huán)血栓形成的傾向，可適當延長或改口服抗凝藥物13第13頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月肝素作為AMI溶栓治療輔助治療肝素/低分子量肝素倍增效應普通肝素的2-4倍l分子因子Xa--激活產(chǎn)生數(shù)十個分子的凝血酶預防血栓形成效應>優(yōu)于普通肝素及時調(diào)整肝素劑量其它抗凝藥物水蛭素(Hirudin)及其衍生的肽類水蛭素作為特異性的抗凝血酶藥物其有效抗栓作用常與出血并發(fā)癥相伴隨從而大大限制了該藥的使用華發(fā)令Xa因子抑制劑14第14頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月華法林臨床應用中存在的問題無可替代性治療窗窄（INR：2-3）劑量個體差異大根據(jù)INR調(diào)整劑量所需時間長，繁瑣干擾因素多出血或栓塞等并發(fā)癥15第15頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月華法林作用機理16第16頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月影響華法林劑量差異的因素1、基因多態(tài)性:CYP2C9/VKORC12、人口學特征：年齡、性別、體表面積等3、目標INR值4、種族5、合并用藥6、機體的狀態(tài)7、血漿VK水平8、食物等EurJClinPharmacol

2007:63:1135-1141

NEnglJMed

2005;352:2285-2293Blood

2005;106:2329-2333

17第17頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月華法林劑量預測模型指導臨床華法林應用18第18頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月針對中國患者的華法林劑量預測模型研究衛(wèi)生部心血管藥物研究重點實驗室在過去的2年中已完成“中國心臟瓣膜置換術(shù)后患者的華法林初始劑量預測研究”初步建立治療窗為INR1.8-2.6的中國瓣膜置換術(shù)后患者華法林初始劑量預測模型，并初步驗證模型的準確性達73.3%19第19頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月IWPC推薦的華法林劑量模型與“阜華模型”對比術(shù)后第6日進入治療窗的患者（n=30）華法林前5日累計劑量IWPC公式預測劑量阜華模型預測劑量實際劑量均值15.4617.618標準差2.32.94.420第20頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月臨床應用前景展望患者有華法林抗凝指證基因型檢測預測華法林劑量個體化治療將會為病人帶來更多的便利（減少抽血次數(shù)，縮短住院天數(shù)，花費減少）個體化治療將會為醫(yī)生提供準確的信息個體化治療會成為今后臨床治療的發(fā)展趨勢檢測INR21第21頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月抗心肌缺血藥物治療調(diào)整兩種發(fā)病機制造成的冠狀動脈供血與耗氧量之間的失衡目前已證實有效的抗心絞痛心肌缺血藥物 硝酸鹽

β受體阻滯劑 鈣拮抗劑三類藥物的選用和不同組合的聯(lián)合用藥22第22頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月硝酸酯類降低心肌耗氧量、舒張冠脈、增加心肌供血硝酸甘油、二硝酸異山梨酯、5-單硝酸異山梨酯硝酸鹽治療的主要不良反因及注意事項主要頭痛、面部潮紅和低血壓——用較小起始劑量、給乙酰水楊酸減輕頭痛引起反射性心率加快——與β阻滯劑或地爾硫卓等并用連續(xù)應用硝酸鹽2—3周可出現(xiàn)耐受性每天用藥間歇時間應在8小時以上23第23頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月β受體阻滯劑

近30年來心血管藥物治療的重大進展臨床應用的有30余種，不同的類型性能近似心臟選擇性：β1受體選擇性是相對的，與劑量有關(guān)劑量越大選擇性越差胰島素分泌受β2受體的影響，β1受體選擇性強的藥物較少引起糖代謝的失常24第24頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月脂溶性或水溶性β受體阻滯劑脂溶性高吸收好、肝代謝，半衰期較短、首過效應明顯、個體差異大、通過血腦屏障普萘洛爾（心得安）、美托洛爾（美多心 安）脂溶性小吸收不完全、首過效應小、半衰期長、個體差異較小、不易通過血腦屏障阿替洛爾（氨酰心安）半衰期6－9小時比索洛爾可達15小時25第25頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月β阻滯劑的不良反應撤藥綜合癥首次劑量綜合癥可誘發(fā)或加重支氣管哮喘，周圍血管病，心力衰竭，房室傳導阻滯，竇性心動過緩等血甘油三酯升高，HDL降低，血尿酸升高。抑郁、陽痿、失眠、多夢等，多見于脂溶性β阻滯劑應用胰島素或口服降糖藥的糖尿病人服用β阻滯劑洋地黃可減輕β阻滯劑的負性肌力作用，但對減慢心率，房室傳導延遲則呈相加作用與胺碘酮同時應用可引起心臟停跳與維拉帕米和地爾硫卓同時應用有心動過緩或停跳的可能需謹慎26第26頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月鈣鈣通道拮抗劑二氫吡啶類：硝苯地平、尼莫地平、尼群地平、尼卡地平、氨氯地平、非洛地平、依拉地平硫苯卓類：地爾硫卓（diltiazem，硫氮卓酮）苯烷胺類：維拉帕米（verapamil異搏定）、異搏靜（tiapamil）緩釋制劑(NF)

、控釋制劑(GITS）、普通制劑27第27頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月鈣拮抗劑的臨床應用注意事項(1)竇性心動過緩，輕度房室傳導阻滯輕度心功能不全者心率快者慢性房顫/室上性心動過速糖尿病者周圍動脈閉塞性疾病者28第28頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月鈣拮抗劑的臨床應用注意事項(2)T通道阻滯劑Mibefradil（博思嘉）通過細胞色素P450系統(tǒng)的生物轉(zhuǎn)化作用/血漿蛋白結(jié)合率高可與許多藥物發(fā)生危險的相互作用停止使用維拉帕米由于有明顯心臟抑制作用不宜與β阻滯劑聯(lián)合應用硝苯吡啶單獨應用的抗心絞痛療效不理想硝苯地平與β阻滯劑并用，療效比各自單獨應用好硝苯地平與硝酸酯類共用，可引起低血壓及心動過速、加重心絞痛，應減少用量硝酸酯類如與維拉帕米或地爾硫卓聯(lián)用可加強抗心絞痛效果29第29頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月抗心律失常藥物

近20年來新品種發(fā)展少手術(shù)治療、介入治療（起搏器植入、射頻消融）抗心律失常藥物治療仍然是心律失常預防和治療的主要措施新品種由于安全性的原因而限制了其開發(fā)近5來上市的新藥僅有伊布利特、多非利特、決奈達隆藥物治療的進展主要在于對老的抗心律失常藥的再評價更安全有效地合理應用已有的抗心律失常30第30頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月伊布利特/普羅帕酮藥后

心房顫動/撲動轉(zhuǎn)復率

伊布利特(n=101)轉(zhuǎn)復率%：

90分鐘內(nèi)54.46(n=47)

24小時內(nèi)59.59(n=55)普羅帕酮(n=100)轉(zhuǎn)復率%：

90分鐘內(nèi)21.00(n=21)

24小時內(nèi)30.77(n=24)

組內(nèi)比較：P<0.01組間比較：P<0.0131第31頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月藥后QTc間期變化32第32頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月

藥后心率(次/分)變化趨勢圖

33第33頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月高血壓治療的最終目的、目標最大限度地降低總心血管病死率和病殘率逆轉(zhuǎn)或延緩靶器官的損害控制其它可改變的心血管危險因素保持或提高生活質(zhì)量將血壓降低至“正?！被颉袄硐搿彼絾渭兏哐獕夯颊?、年齡>55歲、血壓降至140/90mmHg以下糖尿病、心、腦、腎功能不全患者血壓應降得更低些130/80mmHg34第34頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月WHO／ISH提出

5類一線抗高血壓藥物選擇利尿劑β受體阻滯劑鈣通道阻滯劑（CCB）血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）α受體阻滯劑35第35頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月高血壓的聯(lián)合治療HOT（高血壓最佳治療國際性研究）研究舒張期血壓降至90mmHg以下70％的患者必須采用聯(lián)合藥物治療聯(lián)合使用作用相加的藥物使血壓降低的幅度大約是單一藥物時的2倍，即約降低8－15％36第36頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月聯(lián)合用藥是一個復雜的問題根據(jù)高血壓病人的個體差異臨床上伴合癥采取“量體裁衣”的治療方法掌握好聯(lián)合用藥，劑量個體化提高病人對治療的信心和順從性提高高血壓控制率最大限度的降低不良反應及并發(fā)癥的發(fā)生37第37頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月調(diào)脂藥物的應用進展血脂越低越好？藥物主要有4大類：HMG-CoA還原酶抑制劑貝丁酸類煙酸膽酸鱉合劑38第38頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月HDL與冠心?。–HD）的關(guān)系

LRCF:theLipidResearchClinicsPrevalenceMortalityFollow-upStudyCPPT:theLipidResearchClinicsCoronaryPrimaryPreventionTrialMRFIT:theMultipleRiskFactorInterventionTrialHDL-C與CHD發(fā)生率呈負相關(guān)關(guān)系

GordonDJ,ProbstfieldJL,GarrisonRJ,etal.Circulation1989;79(1):11.AngelantonioED,SarwarN,Perryp,etal.JAMA2009;302(18):1995.2HDL-C每升高1mg/dl，心血管病風險降低2-3%

39第39頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月升高HDL-C水平的藥物研究探索ILLUMINATE研究---torcetrapibNissen,S.E.;Tardif,J.C.;Nicholls,S.J.etal.NEnglJMed,2007,356(13):1309459%Nissen,S.E.;Tardif,J.C.;Nicholls,S.J.etal.NEnglJMed,2007,356(13):1312.40第40頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月受損的、有促炎作用的HDL

膽固醇逆轉(zhuǎn)運功能減弱

apoA-I含量下降，抗炎、抗氧化能力下降

MCP-1、粘附分子產(chǎn)生增加正常的、具有抗炎作用的HDL

促進膽固醇逆轉(zhuǎn)運控制MCP-1水平

apoA-I協(xié)助脂質(zhì)逆轉(zhuǎn)運、抗炎、抗氧化減少氧化性脂質(zhì)的產(chǎn)生Ansell,B.J.,CleveClinJMed,2007.74(10):p.699.41第41頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月阜外醫(yī)院目前的研究結(jié)果HDL中三種蛋白質(zhì)的比較血漿中三種蛋白質(zhì)的比較1842第42頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月慢性心力衰竭的治療進展在傳統(tǒng)治療基礎(chǔ)之上(強心、利尿、擴血管)，神經(jīng)內(nèi)分泌抑制性藥物可有效的抑制交感、體液因子的激活，阻斷心衰的發(fā)生和發(fā)展，改善預后血管緊張素酶抑制劑（ACEI）血管緊張素受體桔抗劑（ARB）β受體阻斷劑抗醛固酮藥物螺內(nèi)酯（RALES）43第43頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月治療慢性心力衰竭的注意事項慢性心力衰竭是一種綜合癥經(jīng)常評估臨床狀況：血壓、腎功能(測定血漿肌酐)、血鉀水平、是否正在服用利尿劑以及哪種利尿劑和劑量、有無血容量不足現(xiàn)象(直立性低血壓、腎前性氮質(zhì)血癥或代謝性堿中毒等)、血鈉水平在治療開始階段應隔1-2周監(jiān)測腎功能和血鉀1次，以決定劑量調(diào)整的速率；以后仍要定期監(jiān)測。液體潴留和心力衰竭防止低血壓和首劑反應心動過緩和房室傳導阻滯血肌酐大于2.5mg/dl、血鉀大于5.0mmol/L時不宜使用螺內(nèi)酯（醛固酮拮抗劑）44第44頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑與MIVALUE纈沙坦/氨氯地平:纈沙坦可顯著價低血壓;ARB顯著增加19%的次級終點（致死性和非致死性心梗）相對危險性，未能降低MI發(fā)生率認真審視有