臨床藥理學課件：抗高血壓藥物的臨床應用

抗高血壓藥物的臨床應用1高血壓定義在未使用降壓藥物的情況下，非同日3次測量血壓，收縮壓≥140mmHg和（或）舒張壓≥90mmHg收縮壓≥140mmHg和舒張壓<90mmHg為單純性收縮期高血壓患者既往有高血壓史，目前正在使用降壓藥物，血壓雖然低于140/90mmHg，也診斷為高血壓根據血壓升高水平，又進一步將高血壓分為1級、2級和3級（見下表）2血壓水平的定義和分級

——《中國高血壓防治指南》（2010）

級別 收縮壓（mmHg）/ 舒張壓（mmHg）

正常血壓 <120

和 <80正常高值 120～139

和/或 80～89高血壓 ≥140

和/或 ≥901級高血壓（輕度） 140～159

和/或 90～992級高血壓（中度） 160～179

和/或 100～1093級高血壓（重度） ≥180

和/或 ≥110單純收縮期高血壓 ≥140

和 <90注：⑴、本表與2005《中國高血壓防治指南》相同

⑵、若患者的收縮壓與舒張壓分屬不同級別時，則以較高的級別為準⑶、單純收縮期高血壓也可按照收縮壓水平分為1、2、3級3降壓治療目的控制血壓防止心、腦、腎并發(fā)癥病死率壽命高血壓的藥物治療4理想的降壓藥能有效降壓而不產生耐受;不良反應少;不增加(甚至能改善)心血管病的危險因素;能逆轉靶器官的損害;可改善患者的生活質量;服用方便;價格便宜高血壓的藥物治療5常用（一線）降壓藥物分類AABCD

6鈣拮抗劑（CCB)C血管緊張素酶抑制劑（ACEI）Aβ受體阻滯劑B血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)A利尿劑D《中國高血壓防治指南》2010版鈣通道阻滯劑（CCB）1.機制：主要通過阻斷血管平滑肌細胞上的鈣離子通道而擴張血管，降低外周阻力發(fā)揮降低血壓作用的。2.分類：二氫吡啶類：硝苯地平、氨氯地平、非洛地平等主要用于高血壓的治療；非二氫吡啶類：維拉帕米、地爾硫?，分別主要用于心律失常和心絞痛的治療。3.不良反應：頭痛、顏面潮紅、脛前及足踝部水腫；血管擴張反射性交感神經激活：如心率增快等；二氫吡啶類CCB沒有絕對禁忌癥，但心動過速與心力衰竭患者應慎用。常用降壓藥臨床應用及評價7鈣通道阻滯劑

本品可用于原發(fā)性或腎性高血壓、老年高血壓，對重癥、惡性高血壓或高血壓腦病也有效；我國以往完成的較大樣本的降壓治療臨床試驗證實，以二氫吡啶類鈣拮抗劑為基礎的降壓治療方案可顯著降低高血壓患者腦卒中風險；此類藥物可與其他4類藥聯(lián)合應用，尤其適用于老年高血壓、單純收縮期高血壓、伴穩(wěn)定型心絞痛、冠心病及周圍血管病患者；CCB在降壓中不影響糖代謝、脂代謝,《美國高血壓預防、監(jiān)測、評估和治療聯(lián)合委員會第7次報告》（JNC7）將糖尿病作為CCB治療的強適應癥——確立了CCB在高血壓伴糖尿病治療中的地位。常用降壓藥臨床應用及評價8實驗（藥物）入選患者比較藥物主要結果ALLHAT(氨氯地平）33357名利尿劑，ACEI,α受體阻滯劑，5年隨訪期達到相同目標血壓的冠心病、腦卒中、死亡率相等；增加心力衰竭，新發(fā)生糖尿病減少ASCOT（氨氯地平）18000名阿替洛爾，5年隨訪期總死亡率、總心血管事件、腦卒中病低，非致死性心肌梗死和致死性冠心病相等CONBINCE(維拉帕米）16602名噻嗪類或阿替洛爾，4～6年隨訪期聯(lián)合終點基本相同NORDIL(地爾硫卓）10881名地爾硫卓與β受體阻滯劑/利尿劑，5年心血管死亡率相等，腦卒中減少CCB應用于高血壓治療的重要臨床試驗9血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）1.機制：通過抑制血管緊張素轉化酶活性，阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RASS）中血管緊張素Ⅰ（AngⅠ）轉化成血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）而發(fā)揮降壓作用的2.常見藥物：卡托普利；依那普利；培哚普利；貝那普利；福辛普利等3.不良反應:刺激性干咳，低血壓、皮疹，偶見血管神經性水腫及味覺障礙。長期應用有可能導致血鉀升高，應定期監(jiān)測血鉀和血肌酐水平。禁忌癥：雙側腎動脈狹窄、高鉀血癥及妊娠婦女。常用降壓藥臨床應用及評價10

血管緊張素原激肽原腎素激肽釋放酶血管緊張素Ⅰ緩激肽⑴ACE

血管緊張素ⅡPGE2NO⑵⑵

血管平滑肌腎上腺皮質血管舒張（分泌醛固酮）增殖收縮水鈉潴留外周阻力↓外周阻力↑血壓↑血壓↓11ACEI單用降壓作用明確，對糖脂代謝無不良影響限鹽或加用利尿劑可增加ACEI的降壓效應尤其適用于伴慢性心力衰竭、心肌梗死后伴心功能不全、糖尿病腎病、非糖尿病腎病、蛋白尿或微量白蛋白尿患者ACEI已被公認對靶器官有保護作用在JNC-7中,ACEI是唯一擁有全部6個強適應證(充血性心力衰竭、心肌梗死后、冠心病、高危因素、糖尿病、慢性腎病和預防卒中復發(fā)）的藥物。在胰島素抵抗的高危人群中，應用ACEI還可以預防糖尿病的發(fā)病。常用降壓藥臨床應用及評價血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）12大型臨床試驗結果PROGRSSHOPECAPPPALLHAT培哚普利預防卒中再發(fā)有良好療效雷米普利可以預防心血管疾病事件ACEI能有效降低心力衰竭患者的病殘率和病死率賴諾普利10mg~40mg/day在治療CHF、聯(lián)合CVD、Stroke方面不如利尿劑常用降壓藥臨床應用及評價13血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）1.機制：通過阻斷RASS中血管緊張素AT1受體發(fā)揮降壓作用2.常見藥物：氯沙坦（科素亞）；纈沙坦（代文）；厄貝沙坦（安博維）；替米沙坦等3.不良反應:不引起干咳偶有腹瀉，長期應用可升高血鉀，應注意監(jiān)測血鉀及肌酐水平變化。禁忌癥：雙側腎動脈狹窄、妊娠婦女、高鉀血癥常用降壓藥臨床應用及評價14

血管緊張素原腎素血管緊張素Ⅰ（－）轉換酶抑制劑

ACE卡托普利、依那普利血管緊張素Ⅱ洛沙坦++PD123319

－－AT1受體AT2受體血壓↑細胞增殖↑細胞分化、再生細胞外液容積↑抗細胞增生、凋亡血管擴張15尤其適用于伴左室肥厚、心力衰竭、心房顫動預防、糖尿病腎病、代謝綜合征、微量白蛋白尿或蛋白尿患者，以及不能耐受ACEI的患者大規(guī)模的臨床試驗研究顯示：1）ARB可降低高血壓患者心血管事件危險；2）降低糖尿病或腎病患者的蛋白尿及微量白蛋白尿；有關ARB治療高血壓者治療的3個大規(guī)模臨床試驗(LIVE/VALUE及SCOPE試驗)均表明,ARB具有降低血壓以外的心、腦、血管保護作用,可有效控制和減少因高血壓所致的心血管死亡、腦卒中、心肌梗死等心血管事件——以上特點無疑增加了ARB作為降血壓藥的臨床應用價值,特別是對高危高血壓患者常用降壓藥臨床應用及評價血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）16利尿劑

1.機制：

早期：通過利尿排鈉而導致血漿容量及心排血量減少長期：通過減少血管壁的水、鈉含量,導致血管擴張，減少外周血管阻力

2.分類：降壓作用并非單純利尿的結果1）噻嗪類（中效）：氫氯噻嗪（雙克）、吲達帕胺2）襻利尿劑（強效）：呋噻米（速尿）、布美他尼3）保鉀利尿劑（低效）：螺內酯、阿米洛利3.不良反應：電解質紊亂，尤其是低鉀血癥；噻嗪類利尿劑長期應用可影響尿酸、血糖及血脂代謝。常用降壓藥臨床應用及評價17利尿劑

小劑量噻嗪類利尿劑（如氫氯噻嗪6.25－25毫克）對代謝影響很小，與其他降壓藥（尤其ACEI或ARB）合用可顯著增加后者的降壓作用此類藥物尤其適用于老年和高齡老年高血壓、單獨收縮期高血壓或伴心力衰竭患者，也是難治性高血壓的基礎藥物之一近年來,利尿劑在高血壓治療中的基礎地位已得到公認,并作為一線基礎用藥列入高血壓治療指南常用降壓藥臨床應用及評價18利尿劑

JNC-7和《歐洲高血壓治療指南》中均推薦利尿藥作為無并發(fā)癥高血壓患者的首選藥物。JNC-7特別強調了噻嗪類利尿藥的治療地位:①應作為多數患者的初始用藥;②當超過正常血壓20/10mmHg時應聯(lián)合應用抗高血壓藥物,通常一種應為噻嗪類利尿藥;③噻嗪類利尿藥適用于高血壓并發(fā)心力衰竭、冠心病高危因素和糖尿病。PATS研究證實吲達帕胺治療可明顯減少腦卒中再發(fā)危險。常用降壓藥臨床應用及評價19β受體阻滯劑1.機制：

阻斷中樞β受體，降低交感張力；阻斷交感神經突觸前膜β受體，抑制去甲腎上腺素釋放；阻斷心臟β1受體，使心率減慢、心肌收縮力減弱、心排出量減少；阻斷腎臟β受體，可使腎素分泌減少，使血管緊張素Ⅱ和醛固酮生成減少。血壓下降。常用降壓藥臨床應用及評價20β受體阻滯劑2.分類：非選擇性β受體阻斷劑:普萘洛爾（心得安）選擇性β1受體阻斷劑：阿替洛爾、美托洛爾、比索洛爾兼具α阻斷作用的β受體阻斷劑：拉貝洛爾、卡維地洛3.不良反應：主要有疲乏、肢體冷感、激動不安、胃腸不適等，還可能影響糖、脂代謝；抑制糖原分解高度心臟傳導阻滯、哮喘患者為禁忌癥；慢性阻塞型肺病、運動員、周圍血管病或糖耐量異常者慎用常用降壓藥臨床應用及評價21β受體阻滯劑

β受體阻滯劑尤其適用于伴快速性心律失常、冠心病心絞痛、慢性心力衰竭、交感神經活性增高以及高動力狀態(tài)的高血壓患者；對年輕高血壓患者、心輸出量及腎素活性偏高者療效較好；美托洛爾、比索洛爾對β1受體有較高選擇性，因阻斷β2受體而產生的不良反應較少，既可降低血壓，也可保護靶器官、降低心血管事件風險；常用降壓藥臨床應用及評價22β受體阻滯劑在高血壓治療的地位

JNC7規(guī)定:高血壓合并心力衰竭、陳舊性心肌梗死、高冠狀動脈疾病危險是使用β受體阻滯劑的強適應證。2007年歐洲高血壓聯(lián)盟和歐洲心臟病聯(lián)盟(ESH/ESC)高血壓防治指南中指出降壓獲益主要源于降壓效應，β受體阻滯劑仍是抗高血壓治療的一線藥物。STOP-H、MAPHY、UKPDS、CAPP、STOP-2研究，提供了充分的證據表明β受體阻滯劑的有效性和有益性。常用降壓藥臨床應用及評價------權威高血壓指南的觀點23β受體阻滯劑在高血壓治療的地位

β受體阻滯劑仍然是臨床上治療高血壓有效、安全的藥物,是臨床上常用的降血壓藥物之一;目前使用β受體阻滯劑進行治療的患者,如血壓穩(wěn)定控制,應當繼續(xù)使用,不宜換藥。β受體阻滯劑對合并以下情況的患者具有不可替代的地位,應當首選:快速型心律失常、冠心病、心力衰竭合并高血壓患者;交感神經活性增高患者;禁忌使用或不能耐受血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ACEI/ARB)的年輕高血壓患者。常用降壓藥臨床應用及評價------中國專家的共識與推薦24β受體阻滯劑在高血壓治療的地位

在臨床用藥中,注意盡量選用無內在擬交感活性、對β1受體選擇性較高、或兼有α受體阻斷作用的β受體阻滯劑,以減少長期用藥的不良反應。對無心力衰竭、心肌梗死的高血壓患者,應避免大劑量β受體阻滯劑與噻嗪類利尿劑的單獨聯(lián)用,以減少引起糖、脂代謝紊亂的可能性。常用降壓藥臨床應用及評價------中國專家的共識與推薦25常用降壓藥的適應癥適應癥CCBACEIARB噻嗪類利尿劑Β受體阻滯劑左心室肥厚+++±-腎功能不全±+++*-心絞痛+---+心肌梗死后-#+-+**+心力衰竭-++++慢性腦血管病++++±糖尿病±++±-房顫預防--+-+蛋白尿/微蛋白尿-++--老年人++++-血脂異?！?+--26+：適用；—：證據不足或不適用；±：可能適用；*：袢利尿劑；**：螺內酯＃：對伴心肌梗死病史者可用長效CCB控制高血壓。（一）抗去甲腎上腺素能神經藥1.腎上腺素受體阻斷藥哌唑嗪——α1受體阻斷劑?！舅幚碜饔谩窟x擇性阻斷血管突觸后膜α1受體——松弛血管平滑肌，擴張小動脈、小靜脈?！九R床應用】輕、中度高血壓。對高血壓伴腎功能不良者更為適用?！静涣挤磻竣佟笆讋┈F象”：部分病人首次給藥出現直立性低血壓、眩暈、出汗、心悸等反應。②其他：眩暈、乏力、口干等。27其他抗高血壓藥2.中樞性抗高血壓藥可樂定——中樞性α2受體激動劑【藥理作用】（1）中樞性α2受體激動劑——激活中樞抑制性神經元——降低血管運動中樞的緊張性——外周交感神經活性降低——血壓下降；（2）激動外周交感神經突觸前膜α2受體——負反饋機制抑制去甲腎上腺素釋放；（3）激動中樞的咪唑啉受體（Ⅰ1受體）——抑制去甲腎上腺素釋放——降壓。降壓時伴有心率減慢。腎血流量和腎小球濾過率在降壓期間保持不變----不影響腎功能。28其他抗高血壓藥【臨床應用】①中度高血壓。②偏頭痛、青光眼。③嗎啡類鎮(zhèn)痛藥成癮者的戒毒（通過激動α2受體來降低去甲腎上腺素釋放，控制戒斷癥狀）?！静涣挤磻竣倏诟珊褪人?，心動過緩。②長期用藥突然停藥可能引起停藥綜合征（“反跳”現象）——頭痛、震顫、腹痛、出汗及心悸，血壓可驟升，超過治療前水平。反跳現象——普奈洛爾、可樂定。29其他抗高血壓藥3.甲基多巴【藥理作用】與可樂定類似，進入中樞后——興奮中樞α2受體——減少去甲腎上腺素釋放?！九R床應用】中度高血壓，尤其腎性高血壓及伴有腎功能不良者。【不良反應】最常見——鎮(zhèn)靜和嗜睡；長期大量服用——自身免疫性反應，如溶血性貧血、血小板減少及粒細胞減少。30其他抗高血壓藥（二）血管擴張藥1.肼屈嗪（肼苯噠嗪）【藥理作用】——擴張小動脈。直接舒張小動脈平滑肌。不足：反射性心排出量增加，心率加快——減弱降壓作用。【臨床應用】中度高血壓。靜注用于高血壓危象?！静涣挤磻竣倥c血管擴張有關——頭痛、惡心、心悸、眩暈、低血壓，水鈉潴留；②免疫反應——最常見的是紅斑狼瘡綜合征；其他：溶血性貧血及類風濕性關節(jié)炎。

31其他抗高血壓藥2.硝普鈉——擴小動脈+小靜脈降壓作用強大、迅速而短暫。主要用于高血壓危象、充血性心力衰竭和急性心肌梗死。不良反應——惡心、出汗、煩躁不安、嘔吐和頭痛。大劑量或連續(xù)使用，特別是腎功能不良時易中毒。32其他抗高血壓藥（三）鉀通道開放藥米諾地爾