精神分裂癥的復(fù)發(fā)現(xiàn)狀及長(zhǎng)效針劑在預(yù)防復(fù)發(fā)中的作總院講座用演示文稿

精神分裂癥的復(fù)發(fā)現(xiàn)狀及長(zhǎng)效針劑在預(yù)防復(fù)發(fā)中的作總院講座用演示文稿當(dāng)前1頁(yè)，總共41頁(yè)。（優(yōu)選）精神分裂癥的復(fù)發(fā)現(xiàn)狀及長(zhǎng)效針劑在預(yù)防復(fù)發(fā)中的作總院講座用當(dāng)前2頁(yè)，總共41頁(yè)。

從循證醫(yī)學(xué)和疾病的本質(zhì)來(lái)認(rèn)識(shí)精神分裂癥的復(fù)發(fā)問(wèn)題

精神分裂癥的高復(fù)發(fā)率

為什么精神分裂癥有如此高的復(fù)發(fā)率？

精神分裂癥復(fù)發(fā)的嚴(yán)重危害

精神分裂癥的復(fù)發(fā)當(dāng)前3頁(yè)，總共41頁(yè)。對(duì)首發(fā)精神分裂癥患者前瞻性、縱向研究：

首發(fā)精神分裂癥患者具有極高的復(fù)發(fā)率n=104RobinsonD,etal.ArchGenPsychiatry

1999;56:241–7累計(jì)的復(fù)發(fā)率(%)54827801020304050607080901002years5years第一次復(fù)發(fā)5years第二次復(fù)發(fā)第三次復(fù)發(fā)864years復(fù)發(fā)高危人群精神分裂癥的疾病特點(diǎn)決定了患者一經(jīng)診斷即面臨反復(fù)復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)！當(dāng)前4頁(yè)，總共41頁(yè)。1986-1996年，104例首發(fā)精神分裂癥患者治療方案：均首先給予氟奮乃靜2年的1次累計(jì)復(fù)發(fā)率高達(dá)54%，5年82%RobinsonDetal.ArchGenPsychiatry.1999;56:241–247.經(jīng)典抗精神病藥物年代：精神分裂癥復(fù)發(fā)率高當(dāng)前5頁(yè)，總共41頁(yè)。RabinowitzJ.AmJPsychiatry.2001;158:266-269.納入268例口服利培酮患者1年復(fù)發(fā)率為30%非典型抗精神病藥物預(yù)防復(fù)發(fā)盡管有進(jìn)步，但仍然不能令人滿意非典型抗精神病藥年代：形勢(shì)依然不容樂(lè)觀當(dāng)前6頁(yè)，總共41頁(yè)。

國(guó)內(nèi)對(duì)精神分裂癥復(fù)發(fā)的流行病研究較少，因此該研究為了解在自然非干預(yù)狀態(tài)下精神分裂癥患者的服藥依從性、復(fù)發(fā)率和再住院率情況《抗精神病藥物依從性及精神分裂癥復(fù)發(fā)情況調(diào)查研究報(bào)告》——北大六院藥物臨床研究機(jī)構(gòu)選擇按照ICD-10確診為精神分裂癥的住院患者，分型不限，男女不限，年齡65歲以下按出院當(dāng)月后推1年（±1個(gè)月）進(jìn)行電話隨訪完成問(wèn)卷主要結(jié)果分為

依據(jù)病歷中提取的信息對(duì)被調(diào)查者一般資料的描述

根據(jù)電話訪問(wèn)形式獲得的被調(diào)查者用藥依從性等信息的

統(tǒng)計(jì)結(jié)果及說(shuō)明當(dāng)前7頁(yè)，總共41頁(yè)。《抗精神病藥物依從性及精神分裂癥復(fù)發(fā)情況調(diào)查研究報(bào)告》北京大學(xué)第六醫(yī)院115例、

回龍觀醫(yī)院81例、河北省第六人民醫(yī)院137例及錦州市康寧醫(yī)院150例出院一年的復(fù)發(fā)率達(dá)41.3%，遠(yuǎn)高于國(guó)外水平！平均復(fù)發(fā)時(shí)間為6.02m，而出院后6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的患者高達(dá)近1/3中國(guó)復(fù)發(fā)流行病學(xué)—復(fù)發(fā)率高達(dá)41.3%

復(fù)發(fā)距出院時(shí)間（月）數(shù)據(jù)M±S6.02±3.590~6個(gè)月(%)36.6%7~12個(gè)月(%)35.5%出院一年中復(fù)發(fā)情況頻數(shù)比例（%）復(fù)發(fā)18341.3無(wú)變化25557.6缺失51.1當(dāng)前8頁(yè)，總共41頁(yè)。

從循證醫(yī)學(xué)和疾病的本質(zhì)來(lái)認(rèn)識(shí)精神分裂癥的復(fù)發(fā)問(wèn)題

精神分裂癥的高復(fù)發(fā)率

為什么精神分裂癥有如此高的復(fù)發(fā)率？

精神分裂癥復(fù)發(fā)的嚴(yán)重危害

精神分裂癥的復(fù)發(fā)當(dāng)前9頁(yè)，總共41頁(yè)。精神分裂癥不是單純的功能性疾病Kraepelin提出“早發(fā)性癡呆”“多巴胺假說(shuō)”Bleuler首次提出精神分裂癥的命名“谷氨酸假說(shuō)”“神經(jīng)發(fā)育性疾病”Stefan,Murray1997

灰質(zhì)體積減小

腦室體積增大Hegarty,J.DOnehundredyearsofschizophrenia:ameta-analysisoftheoutcomeLiterature.Am.J.Psychiatry151,1409–1416(1994).當(dāng)前10頁(yè)，總共41頁(yè)。Nature:精神分裂癥是一種神經(jīng)發(fā)育性疾病

作者：ThomasR.Insel

美國(guó)精神衛(wèi)生研究所(NIMH)主任 《自然》雜志 2010年11月當(dāng)前11頁(yè)，總共41頁(yè)。

JohnCsernansky.May,2002,China

-6-4-202

46810精神分裂癥癥狀變化診斷時(shí)間(年)陽(yáng)性癥狀陰性癥狀認(rèn)知缺陷癥狀嚴(yán)重度學(xué)說(shuō)的依據(jù)：臨床表現(xiàn)的提示當(dāng)前12頁(yè)，總共41頁(yè)。臨床表現(xiàn)的提示精神分裂癥多起病于青壯年，病程遷延，緩慢進(jìn)展，這一特點(diǎn)恰與許多變性疾病類(lèi)似！對(duì)多數(shù)患者來(lái)說(shuō)，服藥后精神癥狀會(huì)有一定緩解，停藥便會(huì)復(fù)發(fā)，但最終預(yù)后差，說(shuō)明疾病已到了不可逆轉(zhuǎn)的階段！當(dāng)前13頁(yè)，總共41頁(yè)。學(xué)說(shuō)的依據(jù)：影像學(xué)的表現(xiàn)DeLisi,199750首發(fā)精分患者

20正常對(duì)照5年全腦體積減少側(cè)腦室增大Rapoport,

1997,199915兒童起病精分患者

34正常對(duì)照3年灰質(zhì)減少

側(cè)腦室增大Davis,199822Kraepelinian精分患者

31非Kraepelinian精分患者5年側(cè)腦室增大Gur,199820首發(fā)精分患者20慢性精分患者

17正常對(duì)照2年前額葉體積減少M(fèi)athalon,200124精分患者

25正常對(duì)照4年額顳葉皮質(zhì)減少

腦室體積增加Lieberman,200151首發(fā)精分患者

13正常對(duì)照18個(gè)月療效不佳的患者腦室體積增大全腦和灰質(zhì)體積減小Kraepelinian定義為：完全依賴他人供應(yīng)生活必需品等的病程＞5年、不能很好就業(yè)和殘留精神癥狀多個(gè)研究證實(shí)，精神分裂癥病人胎兒期（宮內(nèi)B超）腦室已擴(kuò)大，并于童年期持續(xù)存在，提示腦室擴(kuò)大等腦結(jié)構(gòu)異常在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育完全前已存在當(dāng)前14頁(yè)，總共41頁(yè)。影像學(xué)的表現(xiàn)：患者大腦灰質(zhì)進(jìn)行性減少LiebermanJA,etal.JClinPsychiatry1996;57(suppl9)5-9.SheitmanBA,etal.PsychiatricRes.1998:32:143-150.

當(dāng)前15頁(yè)，總共41頁(yè)。動(dòng)物試驗(yàn)的證據(jù)：

早期腦損傷造成成年后精神分裂癥癥狀Rakic,PConcurrentoverproductionofsynapsesindiverseregionsoftheprimatecerebralcortex.Science232,232–235當(dāng)前16頁(yè)，總共41頁(yè)。長(zhǎng)期隨訪研究的證據(jù)：30年隨訪發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者在兒童時(shí)期智商即較正常兒童顯著降低童年時(shí)還表現(xiàn)有注意力、記憶力下降以及反應(yīng)速度慢Reichenberg,A.Staticanddynamiccognitivedeficitsinchildhoodprecedingadultschizophrenia:a30-yearstudy.Am.J.Psychiatry(2010).兒童時(shí)期的智商精神分裂癥抑郁癥正常對(duì)照N=1073“psychosisdoesnotemergefromacompletelyhealthybrain”-----精神分裂癥狀不會(huì)產(chǎn)生于一個(gè)完全健康的大腦當(dāng)前17頁(yè)，總共41頁(yè)。ThomasInsel,RethinkingschizophreniaNature(2010).當(dāng)前18頁(yè)，總共41頁(yè)。階段I：風(fēng)險(xiǎn)<12歲階段II：前驅(qū)癥狀12-18歲階段III：精神病期18-24歲階段IV：慢性期>24歲髓鞘形成缺陷抑制性突觸減少興奮性突觸過(guò)度修剪精神分裂癥是神經(jīng)發(fā)育性疾病“psychosisdoesnotemergefromacompletelyhealthybrain”-----精神分裂癥不會(huì)產(chǎn)生于一個(gè)完全健康的大腦遺傳及環(huán)境因素干擾神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、神經(jīng)元增殖、分化異常、胞突過(guò)度修剪、突觸異常聯(lián)系。幼年僅表現(xiàn)為記憶力下降等認(rèn)知癥狀；青春期后發(fā)育缺陷開(kāi)始顯現(xiàn)，表現(xiàn)為分裂樣癥狀ThomasInsel,RethinkingschizophreniaNature(2010).當(dāng)前19頁(yè)，總共41頁(yè)。復(fù)雜社會(huì)條件下復(fù)發(fā)可能機(jī)制探討藥物劑量相對(duì)不足抑郁癥狀物質(zhì)濫用家庭和社會(huì)支持不良1.生活應(yīng)激事件2.高水平情緒發(fā)泄…………復(fù)發(fā)！藥物依從性不佳腦內(nèi)脆弱的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)平衡失去藥物的支持ThomasInsel,RethinkingschizophreniaNature(2010).當(dāng)前20頁(yè)，總共41頁(yè)。

從循證醫(yī)學(xué)和疾病的本質(zhì)來(lái)認(rèn)識(shí)精神分裂癥的復(fù)發(fā)問(wèn)題

精神分裂癥的高復(fù)發(fā)率

為什么精神分裂癥有如此高的復(fù)發(fā)率？

精神分裂癥復(fù)發(fā)的嚴(yán)重危害精神分裂癥的復(fù)發(fā)當(dāng)前21頁(yè)，總共41頁(yè)。DerivedfromLiebermanJ,etal.JClinPsychiatry.1996;57(Suppl.9):68-71復(fù)發(fā)導(dǎo)致再次發(fā)作頻繁，癥狀難以控制多次復(fù)發(fā)對(duì)急性期癥狀控制的影響連續(xù)復(fù)發(fā)期間達(dá)到痊愈所需的天數(shù)（n=10)達(dá)到緩解的天數(shù)（d）復(fù)發(fā)次數(shù)越多，再次發(fā)作更頻繁當(dāng)前22頁(yè)，總共41頁(yè)。N=92P=0.03vanHaren,N.etal.(2007).Focalgraymatterchangesinschizophreniaacrossthecourseoftheillness:a5-yearfollow-upstudy.Neuropsychopharmacology,32(10),2057-2066復(fù)發(fā)將導(dǎo)致皮層神經(jīng)元的丟失，患者對(duì)治療的抵抗，功能的惡化，更難以康復(fù)預(yù)防復(fù)發(fā)，從疾病的早期開(kāi)始當(dāng)前23頁(yè)，總共41頁(yè)。大腦的病理性改變和臨床表現(xiàn)相關(guān)第一次發(fā)作第二次發(fā)作第三次發(fā)作第四次發(fā)作隨著進(jìn)行性的灰質(zhì)丟失，認(rèn)知功能逐步惡化額葉溝回?cái)U(kuò)大，與更高的BPRS陰性癥狀有關(guān)10年內(nèi)進(jìn)行性的腦室擴(kuò)張與陰性癥狀?lèi)夯嘘P(guān)側(cè)腦室變化與BPRS陰性癥狀次量表評(píng)分之間有關(guān)1.SaijoT,etal.PsychiatryClinNeurosci.20012.vanHaren,N.etal.Neuropsychopharmacology.2007當(dāng)前24頁(yè)，總共41頁(yè)。LiebermanJA,etal.JClinPsychiatry.1996;57(suppl11):68-71.BirchwoodM,etal.BrJPsychiatry.1998;172(suppl33):53-59.精神分裂癥反復(fù)發(fā)作導(dǎo)致社會(huì)功能下降當(dāng)前25頁(yè)，總共41頁(yè)。小結(jié)

精神分裂癥是高復(fù)發(fā)疾病，這是疾病本質(zhì)特點(diǎn)決定的

從復(fù)發(fā)機(jī)制來(lái)分析，精神分裂癥患者在發(fā)育障礙的基礎(chǔ)上，缺乏持續(xù)有效的藥物治療是導(dǎo)致反復(fù)發(fā)作的關(guān)鍵

精神分裂癥的復(fù)發(fā)危害嚴(yán)重，反復(fù)發(fā)作導(dǎo)致病人預(yù)后差，這是精神分裂癥治療面臨的挑戰(zhàn)當(dāng)前26頁(yè)，總共41頁(yè)。目錄精神分裂癥的復(fù)發(fā)從循證醫(yī)學(xué)和疾病的本質(zhì)來(lái)認(rèn)識(shí)精神分裂癥的復(fù)發(fā)問(wèn)題長(zhǎng)效針劑在預(yù)防復(fù)發(fā)中的作用以預(yù)防復(fù)發(fā)為目標(biāo)的精神分裂癥治療理念當(dāng)前27頁(yè)，總共41頁(yè)。

以預(yù)防復(fù)發(fā)為目標(biāo)的精神分裂癥治療理念

新型長(zhǎng)效針劑預(yù)防復(fù)發(fā)的循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)

為什么新型長(zhǎng)效針劑能夠更加有效預(yù)防復(fù)發(fā)？

新型長(zhǎng)效針劑承載的新的治療理念正在形成長(zhǎng)效針劑在預(yù)防復(fù)發(fā)中的作用當(dāng)前28頁(yè)，總共41頁(yè)。權(quán)威指南推薦LAI作為預(yù)防復(fù)發(fā)首選APA精神分裂癥的治療指南：“……在沒(méi)有維持治療的情況下，60％－70％的患者將在1年之內(nèi)復(fù)發(fā)，大約90％的患者在2年之內(nèi)復(fù)發(fā)”抗精神病藥物維持治療被視為預(yù)防再住院的最重要因素APA指南：長(zhǎng)效制劑是復(fù)發(fā)或依從性差患者的首選當(dāng)前29頁(yè)，總共41頁(yè)。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明：

LAI比口服藥物預(yù)防復(fù)發(fā)更好30患者類(lèi)型研究類(lèi)型研究藥物研究結(jié)果精神分裂癥處于緩解期患者隨機(jī)開(kāi)放對(duì)照研究RLAIvs喹硫平/阿立哌唑(n=329vs337/45)與喹硫平相比，RLAI明顯延遲復(fù)發(fā)時(shí)間（P<0.0001）。而口服喹硫平(31.3%)或阿立哌唑(27.3%)2年復(fù)發(fā)率幾乎是注射用利培酮微球的兩倍(16.5%)首發(fā)患者自然狀態(tài)下開(kāi)放對(duì)照研究RLAIvs利培酮(n=22vs28)1年復(fù)發(fā)率：18%vs50%（p=0.03）2年復(fù)發(fā)率：23%vs75%（p<0.01)精神分裂癥分患者觀察性研究RLAI

vs口服抗精神病藥(n=1345vs227)與換藥前相比，2年末RLAI組住院次數(shù)（0.37vs0.2,P<0.05)、住院天數(shù)（18.74vs13.02，P<0.01）較Orals組減少更為明顯精神分裂癥患者RLAIvs奧氮平RLAI明顯減少由于復(fù)發(fā)而導(dǎo)致的住院的患者比例（26%vs41%）大量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí)：與常規(guī)使用口服抗精神病藥物（奧氮平/喹硫平/阿立哌唑/利培酮等）相比較，LAI預(yù)防復(fù)發(fā)優(yōu)于口服藥物自然觀察性研究及大樣本的鏡像研究，由于不需要增加醫(yī)療、患者及家屬格外的監(jiān)督負(fù)擔(dān)，更接近于目前的臨床實(shí)踐，更能代表真實(shí)的臨床療效，研究結(jié)果也顯示出LAI預(yù)防復(fù)發(fā)優(yōu)于口服藥物當(dāng)前30頁(yè)，總共41頁(yè)。LeuchtCetal.SchizophrRes2011;127:83–92長(zhǎng)效針劑組復(fù)發(fā)率(21.6%)顯著低于口服藥物組(33.3%)不同的研究長(zhǎng)效針劑口服藥相對(duì)危險(xiǎn)度復(fù)發(fā)事件樣本總數(shù)復(fù)發(fā)事件樣本總數(shù)權(quán)重分配M-H,random,

95%CIArango200510266205.2%1.28[0.56,2.93]Barnes19833193171.9%0.89[0.21,3.85]DelGuidice19752127303122.8%0.80[0.65,0.99]Falloon19788205244.2%1.92[0.74,4.95]Gaebel20105435510235518.6%0.53[0.39,0.71]Hogarty19792255325014.8%0.63[0.43,0.92]Li1996321555213715.1%0.54[0.37,0.79]Potapov20084208203.6%0.50[0.18,1.40]Rifkin19772233281.4%0.81[0.15,4.45]Schooler1979261433514712.4%0.76[0.49,1.20]樣本總體

(95%CI)843829100.0%0.70[0.57,0.87]總體復(fù)發(fā)事件182276異質(zhì)性檢驗(yàn)

Tau2=0.04;Chi215.35;df=9(p=0.08);I2=41%總體效應(yīng)值檢驗(yàn):Z=3.32(p=0.0009)RiskratioM-H,random,95%CI0.010.1110100有利于長(zhǎng)效針劑有利于口服藥RCT,隨機(jī)對(duì)照研究;CI,置信區(qū)間;M-H,Mantel-Haenzel估計(jì)方法最新國(guó)際薈萃分析證實(shí):

長(zhǎng)效針劑預(yù)防復(fù)發(fā)顯著優(yōu)于口服藥物當(dāng)前31頁(yè)，總共41頁(yè)。RLAI治療能夠改善精神分裂癥患者的認(rèn)知功能長(zhǎng)效利培酮注射微球顯著增加前額葉腦白質(zhì)容積，而利培酮?jiǎng)t顯著減少

（采用對(duì)白質(zhì)髓鞘化程度敏感的InversionRecoveryImage技術(shù)顯示）工作記憶任務(wù)、思維靈活性任務(wù)反應(yīng)時(shí)間隨白質(zhì)容積增加而顯著縮短

（采用CogStateComputerizedBattery評(píng)估，任務(wù)下較短反應(yīng)時(shí)間預(yù)示較強(qiáng)的認(rèn)知功能）nLAI=11,2.9mgnRis=13,26.4mg首發(fā)患者，治療6個(gè)月白質(zhì)體積白質(zhì)體積工作記憶測(cè)試反應(yīng)時(shí)間情景轉(zhuǎn)移測(cè)試反應(yīng)時(shí)間體積改變GeorgeBartzokis,PoH.Lu,ChetanP.Amar,etal,LongActingInjectionversusOralRisperidoneinFirstEpisodeSchizophrenia:

DifferentialImpactonWhiteMatterMyelinationTrajectory,SchizophreniaResearch132(2011)35–41當(dāng)前32頁(yè)，總共41頁(yè)。

以預(yù)防復(fù)發(fā)為目標(biāo)的精神分裂癥治療理念

新型長(zhǎng)效針劑預(yù)防復(fù)發(fā)的循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)

為什么新型長(zhǎng)效針劑能夠更為有效預(yù)防復(fù)發(fā)？

新型長(zhǎng)效針劑承載的新的治療理念正在形成長(zhǎng)效針劑在預(yù)防復(fù)發(fā)中的作用當(dāng)前33頁(yè)，總共41頁(yè)。臨床改善的病人百分率

(≥20%PANSS評(píng)分)與奧氮平組相比，RLAI組更多患者在12個(gè)月后癥狀得到臨床改善randomised,multicentre,open，53weeksRLAI:25mg-50mgvs.olanzapine:5-20mg/dn=362**p<0.001vs.olanzapineKeksNAetal.Long-actinginjectablerisperidonev.olanzapinetabletsforschizophreniaorschizoaffectivedisorder:Randomised,controlled,open-labelstudy.BrJPsychiatry2007;191:131-9.療效：LAI較口服藥物更顯著的改善疾病癥狀當(dāng)前34頁(yè)，總共41頁(yè)?？煽康倪f藥系統(tǒng)-LAI的天然優(yōu)勢(shì)APA指出：引起精神分裂癥復(fù)發(fā)的主要原因有藥物不依從、藥物濫用及社會(huì)應(yīng)激事件等依從性好定義：服藥量達(dá)醫(yī)囑量80%以上長(zhǎng)效針劑能改善精神分裂癥患者依從性半衰期長(zhǎng)—減輕每日服藥的負(fù)擔(dān)，使持續(xù)治療更簡(jiǎn)單注射方式—使醫(yī)生和照顧者容易發(fā)現(xiàn)患者漏注射藥物給藥間隔長(zhǎng)—減輕病恥感依從性差部分依從依從性好部分患者部分患者整體上提高了患者的依從性當(dāng)前35頁(yè)，總共41頁(yè)。為期48周研究50例癥狀穩(wěn)定的精神分裂癥患者繼續(xù)既往口服利培酮治療或換用長(zhǎng)效利培酮注射微球

在48周終點(diǎn)，仍然接受治療的受試者在PANSS評(píng)分上無(wú)顯著組間差異錐體外系反應(yīng)UKU,Udvalgforkliniskeundersogelser;SAS,Simpson-AngusScale3.54.55.56.5BaselineWk4Wk12Wk24Wk36Wk48UKUscores口服利培酮長(zhǎng)效利培酮注射微球1357BaselineWk4Wk12Wk24Wk36Wk48SASscores口服利培酮長(zhǎng)效利培酮注射微球Baietal.JClinPsychiatry2007;68:1218–1225不良反應(yīng)安全性：LAI比口服藥物有更好的安全性使用長(zhǎng)效利培酮注射微球者發(fā)生以下不良反應(yīng)比率顯著更低：錐體外系反應(yīng)(p=0.028)總體的不良反應(yīng)(p=0.048)泌乳素水平(p=0.046)當(dāng)前36頁(yè)，總共41頁(yè)。大樣本前瞻觀察性研究（e-star）證實(shí)：經(jīng)過(guò)2年治療RLAI組未堅(jiān)持治療的比例約是口服藥物的1/210009018027038045054063072050556065707580859590%仍然