醫(yī)學遺傳學第十三章 發(fā)育遺傳學與先天性發(fā)育缺陷

第十三章

發(fā)育遺傳學與先天性發(fā)育缺陷

1本章重點掌握發(fā)育遺傳學、先天性發(fā)育缺陷等基本概念掌握受精的過程掌握發(fā)育過程中的遺傳學控制因素掌握常見的先天性發(fā)育缺陷性疾病了解人體胚胎早期的發(fā)育過程了解導致發(fā)育缺陷的原因2從生物學角度來說，發(fā)育是生物的細胞分裂、分化、形態(tài)建成、生長繁殖的一系列過程。從遺傳學角度來說，發(fā)育是基因按照特定的時間，空間程序表達的過程。研究基因對發(fā)育的調(diào)控作用的學科就是發(fā)育遺傳學（DevelopmentalGenetics)。什么是發(fā)育遺傳學？3發(fā)育遺傳學的研究特點發(fā)育是基因型與環(huán)境因子的相互作用

從遺傳控制發(fā)育的圖式看，發(fā)育就是基因按嚴格的時間和空間順序表達的結果，是基因型與環(huán)境因子相互作用轉化為相應表型的過程。4發(fā)育遺傳學的研究特點發(fā)育調(diào)控基因具有保守性

無脊椎動物和脊椎動物，如線蟲、果蠅和人類的發(fā)育途徑基本相同，控制發(fā)育的基因在進化上是保守的，在結構和功能上有很高的同源性。發(fā)育中基因之間的作用生物發(fā)育過程中的基因與基因的相互作用執(zhí)行了對發(fā)育進程的調(diào)控。5Theactivatedgenesinthesecellsweretransplantedfromhumans!TheHUMANgenesforeyeformationcausedthiseyetoformonthefly’sknee!發(fā)育遺傳學研究的意義6That’sahumanear!發(fā)育遺傳學研究的應用7主要內(nèi)容受精胚胎的早期發(fā)育發(fā)育過程的遺傳控制先天性發(fā)育缺陷81、生殖細胞的結構人的精子約60mm長，分為頭部和尾部頭部：精核：固縮狀態(tài)的細胞核中，DNA與魚精蛋白結合，關閉所有的基因頂體：高爾基器演化而來的囊泡結構，含有多種水解酶，位于細胞膜和核膜之間精子的結構9尾部：頸段：連接頭部和尾部中段：含有線粒體，為精子運動提供能量主段、末段：主要結構為軸絲，是精核基部的中心粒發(fā)出的微管結構，負責精子的運動10卵子體積是精子的10000倍細胞核：哺乳類仍為二倍體，受精后才完成減數(shù)分裂細胞膜：表面有透明帶（卵黃膜），識別同一物種的精子；外層還有濾泡細胞，稱為放射冠卵子的結構11細胞漿：胞漿儲存有大量的蛋白質、RNA、保護性化學物質（UV過濾分子、DNA修復酶等）和形態(tài)發(fā)生因子（有些物種定位于胞漿的不同部位）卵黃：哺乳類為少黃卵（卵黃少且均勻分布），其他物種可不同皮層：胞膜下的胞漿區(qū)域，呈凝膠狀，含皮層顆粒和色素顆粒生殖質：有些物種存在，分布于特定區(qū)域，決定生殖細胞發(fā)育12成熟精子和卵子相遇融合為合子的過程低等動物可以是體外受精、高等動物是體內(nèi)受精：精子獲能精子結合于透明帶頂體反應精子在透明帶溶解出小孔精卵質膜融合2、受精的過程13獲能（capacitation）：在雌性生殖道接受雌性分泌物質的作用，從而獲得受精能力的過程精子的超活化：Ca2+濃度升高，使精子運動能力明顯提高代謝變化：葡萄糖代謝增強；cAMP水平升高，磷脂酶激活；頂體素原激活成為頂體素；精子膜結構重組，流動性變化受精的過程14機制：雌性生殖道中的白蛋白去除精子膜表面膽固醇、某些蛋白和糖鉀離子流出引起膜電位進一步降低特定蛋白質的磷酸化精子的趨化性：卵子或周圍的濾泡細胞可分泌趨化因子受精的過程15精卵識別：精子質膜的卵結合蛋白與卵子透明帶中的精子受體相互識別精子受體：ZP1、ZP2、ZP3形成的復合物卵結合蛋白：b-1,4-半乳糖轉移酶-I頂體反應（acrosomalreaction）：獲能精子在穿透放射冠和透明帶時，頂體內(nèi)容物釋放，酶解卵泡細胞間質、透明帶和卵質膜，形成精子穿過的通道皮層反應：防止多精子受精精子進入卵子后導致卵膜去極化，使精子受體失活皮質顆粒釋放，進入卵黃膜和質膜間的間隙，引起透明帶“硬化”形成受精膜原核形成與融合卵子被激活完成第二次減數(shù)分裂，釋放第二極體雄原核和雌原核在細胞中部靠攏、融合，形成二倍體受精卵受精的過程16在精子接觸點上，磷脂酰肌醇信號激活產(chǎn)生DAG和IP3DAG：激活蛋白激酶C，啟動DNA復制IP3：內(nèi)質網(wǎng)Ca2+釋放，形成鈣波（鈣離子濃度的規(guī)律性躍遷），使皮質顆粒釋放皮層反應的信號途徑173、受精后卵質的重排在有些物種，受精啟動卵子胞質重排，使得胞質中的形態(tài)決定因子處于特定位置，并在下一步的卵裂中分配給特定細胞，決定后續(xù)發(fā)育兩棲類：胞質有色素顆粒，所以可以直接觀察到胞質重排18主要內(nèi)容受精胚胎的早期發(fā)育發(fā)育過程的遺傳控制先天性發(fā)育缺陷19胚胎早期發(fā)育的過程201、卵裂（cleavage）受精卵形成后，不斷分裂形成較小的細胞的過程卵裂產(chǎn)生的細胞成為卵裂球（blastomere）哺乳類卵裂后產(chǎn)生有空腔的胚胎，囊胚（blastula）或胚泡（blastocyst）不同物種的受精卵有截然不同的卵裂方式完全卵裂：卵黃較少的受精卵，卵裂時將細胞完全分裂開（holoblasticcleavage）輻射式卵裂；螺旋式卵裂；兩側對稱式卵裂；不規(guī)則卵裂不完全卵裂：對于卵黃特別多的受精卵，卵裂并不完全將細胞分裂開盤狀卵裂；表面卵裂21卵裂的最后結果植入子宮內(nèi)膜的胚胎胚胎中空，稱為囊胚或胚泡分化產(chǎn)生兩大類細胞：內(nèi)細胞團：將來發(fā)育為胚胎+胎膜滋養(yǎng)層：與子宮壁相互作用，在特定位置形成胎盤222、桑椹胚→囊胚桑椹胚：8~16細胞期的胚胎，包裹在透明帶內(nèi)胚胎的第一次細胞分化：隨著細胞數(shù)的增多，表面細胞逐漸分化為滋養(yǎng)層細胞，中央的細胞將分化為內(nèi)細胞團成腔（cavitation）：表面的滋養(yǎng)層細胞向內(nèi)一側膜上的鈉鉀泵（Na-KATPase）將Na泵入囊胚腔，使?jié)B透壓升高水分滲入，囊胚腔逐漸擴大，形成囊胚23為原腸胚形成過程中細胞的遷移提供空間把將要形成內(nèi)胚層器官的細胞拖入胚胎內(nèi)部，外胚層細胞置于四周。囊胚的發(fā)育243、原腸胚發(fā)育胚胎由囊胚繼續(xù)發(fā)育，由原始的單胚層細胞發(fā)展成具有雙層或三層胚層結構的胚胎，稱為原腸胚（或神經(jīng)胚）不同物種有不同的方式：內(nèi)陷（invagination）海膽內(nèi)胚層內(nèi)卷（involution）兩棲類內(nèi)胚層內(nèi)移（ingression）海膽中胚層果蠅中胚層分層（delamination）哺乳類下胚層外包（epiboly）多物種外胚層25二胚層胚盤的形成（第2周）滋養(yǎng)層細胞分化：內(nèi)層的細胞滋養(yǎng)層：單層立方上皮，持續(xù)有絲分裂補充合體滋養(yǎng)層外層的合體滋養(yǎng)層：融合成多核細胞，細胞界限不清，強侵襲性，侵入子宮內(nèi)膜，引起子宮內(nèi)膜細胞凋亡，幫助胚胎的植入26絨毛干發(fā)育：絨毛干與子宮蛻膜緊密結合，固定胚體絨毛間隙：絨毛干間的間隙，充滿來自子宮螺旋動脈的母體血液胚胎早期整個絨毛膜表面絨毛均勻分布，此后則基蛻膜側的絨毛進一步生長，形成叢密絨毛膜，與基蛻膜組成胎盤包蛻膜側逐漸退化，成為無絨毛的平滑絨毛膜；進而隨著胎兒的長大，羊膜、平滑絨毛膜和包蛻膜（子宮壁）與壁蛻膜融合，子宮腔消失絨毛膜的發(fā)育27二胚層胚盤的形成兩胚層胚盤：胚發(fā)育第二周,內(nèi)細胞團分裂形成兩層細胞,近胚泡腔一側的一層立方形細胞稱內(nèi)胚層；其上方的一層柱狀細胞稱外胚層.內(nèi)外胚層細胞緊密相貼形成一個圓盤狀的胚。胚盤是胚體發(fā)育的原基。上胚層（epiblast）：較厚，立方柱狀上皮，胚體所有細胞的來源下胚層（hypoblast）（又稱原始內(nèi)胚層primaryendoderm）：小立方細胞28人類原腸胚發(fā)育（第3周）第3周開始，上胚層正中線一側細胞增殖較快，形成增厚區(qū)，稱為原條（primitivestreak）；其頭部略膨大，稱為原結（primitivenode）進而原條、原結中央凹陷，形成原溝（primitivegroove）和原窩（primitivepit）29三胚層細胞的形成來自原條的上胚層細胞向下遷移，并經(jīng)EMT（Epithelial-MesenchymalTransition,

EMT）分化為間充質細胞，在上胚層和下胚層之間形成中胚層一部分細胞進入下胚層，并取代下胚層細胞，成為內(nèi)胚層中胚層和內(nèi)胚層出現(xiàn)后，上胚層改稱外胚層二胚層胚盤原條下胚層中胚層內(nèi)胚層30脊索（notochord）的發(fā)育來自原結的上胚層細胞向頭側遷移，沿中線在內(nèi)胚層和外胚層之間形成的細胞索，稱為脊索中空，中央為脊索管脊索到達前端內(nèi)-外胚層交匯處停止，該處為脊索前板（prechordalplate）口咽膜和泄殖腔膜：脊索頭側和原條尾側，存在無中胚層的小區(qū)域，該處內(nèi)-外胚層交匯分布稱為口咽膜和泄殖腔膜31三胚層的分化外胚層：分化為神經(jīng)管、神經(jīng)嵴和表皮脊索背側外胚層增厚成神經(jīng)板，進而下陷成神經(jīng)溝，兩側隆起成神經(jīng)褶，進一步隆起靠攏閉合成神經(jīng)管（頭尾開口分別為前、后神經(jīng)孔，后期愈合）神經(jīng)嵴：神經(jīng)管閉合過程中外側緣細胞分化形成的縱向細胞索中胚層：間充質軸旁中胚層：緊鄰脊索的部分，將形成體節(jié)，進而分化為真皮、骨骼肌和中軸骨骼（脊柱、肋骨）間介中胚層：軸旁中胚層和側中胚層之間的部分，形成泌尿生殖系統(tǒng)側中胚層：最外側的部分，先形成胚內(nèi)體腔（與胚外體腔相通），將側中胚層分為兩層：體壁中胚層：與外胚層相貼→胸腹部和四肢真皮、骨骼肌、骨、血管等臟壁中胚層：與內(nèi)胚層相貼→呼吸、消化管的肌組織，血管、間皮、結締組織內(nèi)胚層內(nèi)胚層被包入胚體形成原始消化管，進一步分化為呼吸道和肺、消化道和消化腺，以及中耳、甲狀腺、甲狀旁腺、胸腺、膀胱等3233主要內(nèi)容受精胚胎的早期發(fā)育發(fā)育過程的遺傳控制先天性發(fā)育缺陷34基因在細胞分化和細胞決定中的作用基因與發(fā)育過程：個體發(fā)育階段性轉變的過程，實質上是不同基因被激活或被阻遏的過程。在發(fā)育的某個階段，某些基因被激活而得到表達，另一些基因則處于被阻遏狀態(tài)。在發(fā)育的另一階段，原來被阻遏的基因因激活而表達了，原來表達的基因卻被阻遏?；蚴欠竦玫奖磉_，可從它的表達產(chǎn)物一蛋白質或轉錄產(chǎn)物mRNA（差異顯示），或通過比較突變型與野生型的表型來推斷。

35卵裂的機制基本機制是有絲分裂，受到cyclin/CDK調(diào)控早期分裂所需調(diào)控蛋白來自卵子儲存，所以周期短、速度快；后期則逐漸激活合子基因中心體行為調(diào)控細胞質的分隔，對后續(xù)發(fā)育有重要意義36卵裂的機制：分子調(diào)控TE：滋養(yǎng)層細胞ICM：內(nèi)細胞團PE：原始內(nèi)胚層EPI：上胚層37Oct4：表達于人囊胚內(nèi)細胞團（ICM）并參與維持干性，同時調(diào)控FGF4表達，誘導TE細胞的增殖Nanog：表達于ICM并參與維持干性，對于產(chǎn)生原始內(nèi)胚層細胞必需Cdx2：強表達于滋養(yǎng)層細胞(TE)，對維持TE分化必需，可抑制OCT4表達Tead4：TE分化和功能所必需，位于Cdx2上游調(diào)控ICM-TE分化的重要分子38胚胎發(fā)育過程中決定細胞分化的主要信號分子

FGF、TGF-β（BMP）、Wnt、RA、Shh39胚層形成中的細胞分化及信號分子40原條發(fā)育的相關調(diào)控分子41二胚層胚盤的形成42二胚層胚盤的形成關鍵轉錄因子指導ICM干性維持和分化43外胚層的發(fā)育：神經(jīng)發(fā)生44中胚層的發(fā)育45從胚胎干細胞向中胚層特化過程中細胞表面標志分子表達模式46Wnt5等體節(jié)脊索中胚層脊索形成中的細胞分化及信號分子脊索脊索中胚層細胞匯聚延伸為脊索非典型的Wnt信號途徑DshM.Tadaetal,200247SRY生殖嵴細胞（XY）Sertoli細胞抑制原始生殖細胞的減數(shù)分裂分泌抗穆勒氏管因子，使其退化引導附近的間充質細胞遷入生殖嵴，為精子形成提供結構支持（形成睪丸索，最終形成曲精細管）誘導睪丸間質細胞（Leydig）形成，后者分泌睪酮，誘導雄性生殖管道和外生殖器官的形成SRY與性腺細胞的分化48SRY的作用機制SRY編碼一個轉錄因子，通過調(diào)節(jié)下游基因的表達，引起前體細胞向睪丸支持細胞分化。

Sox9是最重要的一個SRY下游基因，在性別決定中起著比SRY更為直接和普遍的作用：它在所有雄性脊椎動物中都特異表達，SRY對性別分化的作用，是通過激活sox9基因的表達來實現(xiàn)的，它只是sox9的“開關”，其他動物可能利用其他的開關或直接來調(diào)控sox9的表達。J.Polancoetal,200749性腺的分化命運取決于FGF9與Wnt4間的頡頏關系sox9激活FGF9；FGF9蛋白分泌到細胞外，通過信號轉導過程作用于本身和鄰近前體細胞的sox9基因，維持其表達水平的平衡，保證分化的同步。Wnt4在性別決定過程中僅在雌性生殖嵴表達，與FGF9有明顯的拮抗作用。50主要內(nèi)容受精胚胎的早期發(fā)育發(fā)育過程的遺傳控制先天性發(fā)育缺陷51先天性發(fā)育缺陷定義患兒在出生時即在外形或體內(nèi)所形成的(非分娩損傷所引起的)可識別的結構或功能缺陷,又稱先天畸形。特點先天存在的可以是遺傳因素，也可以是環(huán)境因素造成

出生時可以發(fā)現(xiàn)，也可在生后幾年才出現(xiàn)521、先天性發(fā)育缺陷的臨床先天性發(fā)育缺陷的類型先天性發(fā)育缺陷的診斷神經(jīng)管缺損先天性心臟病53體表畸形：唇/腭裂，侏儒，裂手，海豹畸形功能異常：耳聾，智力低下遺傳?。篋own綜合征發(fā)育殘疾：孤獨癥廣義的出生缺陷包括:宮內(nèi)發(fā)育遲緩,早產(chǎn)等先天性發(fā)育缺陷類型54整胚發(fā)育畸形：嚴重遺傳缺陷引起，胚胎早期死亡而吸收或流產(chǎn)胚胎局部發(fā)育畸形：涉及多器官，如頭面部發(fā)育不全器官和器官局部畸形：單器官，如雙側或單側肺不發(fā)生組織分化不良性畸形：發(fā)生時間晚不易識別，如骨發(fā)育不全發(fā)育過度性畸形：器官或部分增生，如多指（趾）畸形等先天性發(fā)育缺陷的類型55發(fā)育滯留性畸形：發(fā)育中途停止，如雙角子宮，隱睪超數(shù)和異位發(fā)生性畸形：器官原基超數(shù)或異位發(fā)生，如多孔乳腺、異位乳腺吸收不全性畸形：如蹼狀指（趾）等重復畸形：單卵孿生致兩個胎兒分離不完全先天性發(fā)育缺陷的類型56出生缺陷的分類(Spranger系統(tǒng)分類法)畸形(malformation):內(nèi)在原因導致形態(tài)異常阻斷(disruption):外在干擾導致形態(tài)異常變形(deformation):機械力作用導致形態(tài)異常發(fā)育不良(dysplasia):異常細胞形成的結構序列征、聯(lián)合征及綜合征(Sequence,associationandsyndrome):單一病因引起的一組多發(fā)畸形57出生缺陷國際分類編碼出生缺陷國際分類編碼無腦兒*740短肢畸形(上、下肢)*755.2-755.3脊柱裂*741先天性髖關節(jié)脫位*755.6腦積水*742畸形足754腭裂*749.0多指與并指（趾）755.0-755.1完全性唇裂*749.1-749.2血管瘤620先天性心血管病746-747色素痣757.1食管閉鎖及狹窄*750.2DOWN綜合征*759.3直腸及肛門閉鎖*751.2幽門肥大750.1內(nèi)臟外翻606膈疝603尿道上、下裂*752.2-752.3我國監(jiān)測的19種先天性發(fā)育缺陷*為國際常規(guī)監(jiān)測的12種出生缺陷WHO根據(jù)出生缺陷的發(fā)生部位進行分類，并對各種畸形編排分類代碼58先天性發(fā)育缺陷的診斷B超或彩超檢測胎兒畸形羊水穿刺檢測胎兒的代謝、染色體組成、基因缺陷絨毛膜活檢分析染色體臍血穿刺取檢測血液學、染色體或基因B超下胎兒鏡觀察胎兒畸形及活檢X線造影觀察胎兒外部畸形59神經(jīng)管缺陷

（neuraltubedefect,NTD）是一組包括無腦兒、脊柱裂等疾病的嚴重BD我國每年約有8-10萬NTD胎兒出生妊娠第3周-第4周末，神經(jīng)管形成和閉合期，所有能干擾其正常發(fā)育的因素（遺傳/環(huán)境）都可使神經(jīng)管的閉合發(fā)生障礙，從而產(chǎn)生NTD6061NTD的遺傳學和發(fā)病機理90%以上散發(fā)，屬多基因疾病。病因:遺傳性：染色體異常（如13三體、18三體、三倍體和其他結構性染色體畸形）；孟德爾遺傳性疾病（如Meckal綜合癥，Roberts氏綜合癥，X-連鎖性無腦等）非遺傳性(環(huán)境因素)：包括藥物（如Valproate,抗痙攣藥物，維生素A等）、物理因素（如高溫、酒精）和母體代謝異常（如母體葉酸缺乏，孕婦糖尿病等）62（一）脊柱裂(myeloschisis)：N管脊髓部分未關閉隱性脊柱裂（spinabifidaocculta）：脊柱裂而無椎管內(nèi)容物膨出者，常見于腰骶部顯性脊柱裂：脊膜突出（meningocele）：膨出的囊腔內(nèi)壁與硬脊膜（和蛛網(wǎng)膜）相延續(xù)，囊內(nèi)可為腦脊液或其它物質充填，但無神經(jīng)組織脊髓脊膜突：脊髓攜神經(jīng)根在椎板缺損處隨囊腔向背側膨出，并與囊腔內(nèi)壁及周圍組織發(fā)生程度不等的粘連脊髓裂（脊髓突出）：神經(jīng)組織廣泛露于表面63（二）無腦畸胎(ancncephalus)：N管頭段部分未關閉，腦為露在外面的變性組織B超下示無腦兒64NTD的再發(fā)風險和預防再發(fā)風險：群體發(fā)生率0.2～0.4%；已生了一個患兒，3～5%；已生過兩個患兒，10%預防1、補充葉酸2、孕前檢查，排除孕前病毒感染3、孕期預防感染4、產(chǎn)前篩查：★甲胎蛋白(AFP)↑，孕14～20+6周★

B超，孕14～18周，無腦兒→胎頭為輪廓不清的團狀物；脊柱裂→脊柱裂開部位呈“V”字型，或顯示結構紊亂★羊水穿刺，AFP+AchE↑65NTD產(chǎn)前篩查流程圖MOM：正常人群中位數(shù)的倍數(shù),中倍數(shù)乙酰膽堿酯酶（AchE）(羊水液檢測)66先天性心臟病

（congenitalheartdisease,CHD）

胎兒時期心血管發(fā)育異常造成的心血管畸形美國先天性心血管病的發(fā)病率為8.1‰，我國約為2～7‰

最常見類型：室缺、房缺；動脈導管未閉；單純性肺動脈狹窄；法樂氏四聯(lián)癥；主動脈瓣狹窄；主動脈縮窄，占全部先心的75％6768【CHD的病因】遺傳因素如染色體異常和基因畸變

環(huán)境因素

室內(nèi)病毒感染如風疹、腮腺炎、流行性感冒等；高原地區(qū)動脈導管未閉的發(fā)病率就較高1.懷孕最初的3個月是易罹患先天性心臟病的危險時期；2.準媽媽在孕初期沒有察覺到已經(jīng)懷孕，服用了一些藥物和接受了X光的照射；3.35歲以上的高齡產(chǎn)婦生出唐氏征嬰兒的比例較高，這些嬰兒有25%的幾率會患上先天性心臟病。

69畸變類型染色體畸變綜合征主要心臟表現(xiàn)主要非心臟異常三倍體69，XXX或XXY或XYY＞50%患CHD：ASD和VSD非整倍體13三體Patau綜合征約80%患CHD；75%的CHD為復雜型：PDA、VSD、ASD、PS、AS、右位心、coA顱內(nèi)腔室單中線伴面部正中缺損、多指、指甲改變、智力發(fā)育遲緩18三體Edwards綜合征約90%患CHD；大多數(shù)為復雜型：VSD、PDA、ASD、二葉式PV和AV、coA緊握拳頭、胸骨短、指尖低弓背嵴型、智力發(fā)育遲緩21三體Down綜合征約40%患CHD：ECD、TOF：MVP約為20%、AR張力過低、關節(jié)過度伸展、蒙古人臉、智力發(fā)育延遲45，XTurner綜合征約10%患有嚴重臨床表現(xiàn)的CHD；50%患者有coA；輕度coA可能更多見；也有AS、ARD、VSD、ASD、右位心、女性特征少、胸寬、淋巴肉瘤、蹼樣頸47，XXXCHD發(fā)生率不增加47，XXYKlinefelter綜合征CHD可能輕度增加；輕度傳導改變？，靜脈血栓性疾病47，XYYCHD未見增加；輕度傳導障礙？缺失4p缺失WolfHirschhorn綜合征約50%患CHD；多為復雜型：VSD、ASD、PDA、PS上瞼下垂，傾斜的瞼裂，前額部血管瘤，短頸，鯉魚嘴，肩部、肘、膝關節(jié)小骨頭異常，智力發(fā)育遲緩5P缺失Criduchat綜合征約20%患CHD；多為單純型：VSD、PDA、ASD、PS貓哭樣、小頭畸形、反蒙古型斜的瞼部裂、智力發(fā)育延遲與染色體畸變相關的先天性心臟病70畸變類型染色體畸變綜合征主要心臟表現(xiàn)主要非心臟異常缺失7P缺失約20%患CHD；多樣性，多為復雜型13P缺失CHD常見多嚴重，但與缺損部位有關18P缺失CHD少見18q缺失約25%患CHD；多為單純型，程度輕：VSD、PDA、ASD、PS重復4P三染色體性約10%患CHD，多為單純型，無主導類型9P三染色體性＜10%患CHD：VSD

、ASD、AS、PS10P三染色體性約30%患CHD，多為單純型，無主導類型10q24-qter三染色體性約50%患CHD，多為復雜型：ECD、VSD、TOF22pter-q11三染色體性或四染色體性貓眼約50%患CHD，多為復雜型：TAPVR、VSD、TOF其它畸變MarkerXq27.3脆性X綜合征約55%患主動脈根部擴張；MVP或二者兼有先天性智力低下、精神發(fā)育遲緩，語言行為障礙、巨睪癥、特殊面容CHD：先天性心臟病；ASD：房間隔缺損；VSD：室間隔缺損；PDA：動脈導管未閉；PS：肺動脈瓣狹窄；AS：主動脈瓣狹窄；coA：主動脈縮窄；PV：肺動脈瓣；AV：主動脈瓣；ECD：心內(nèi)膜墊缺損；TOF：法洛四聯(lián)癥；MVP：二尖瓣脫垂；AR：主動脈瓣反流；PLSCVC：左上腔靜脈殘留；ARD：主動脈根部擴張；PA：肺動脈；HLH：左心發(fā)育不全；TAPVR：總肺靜脈引流畸形續(xù)前表71疾病或異常名稱綜合征心血管畸形主要非心臟異常成人多囊腎MVP，ARD，顱內(nèi)海綿狀血管瘤肝動脈發(fā)育不全Alagille綜合征PPS膽道發(fā)育不全，椎骨異常，前額突出，眼深陷外胚層軟骨發(fā)育不全Ellis-VvanCreveldASD(原發(fā)孔型)，VSD，MVP軟骨營養(yǎng)障礙性侏儒癥，指甲發(fā)育不良、多指耳聾，二尖瓣反流，軀干短小Forney綜合征MR心手綜合癥Holt-Oram綜合征ASD（繼發(fā)孔型），VSD，MVP上肢骨骼缺損，鎖骨發(fā)育不良Noonan綜合征PS，HCM蹼樣頸，胸骨內(nèi)凹，隱睪多發(fā)性著色斑LEOPARD綜合征PS(肺動脈瓣狹窄)基底細胞痣，闊臉，肋骨畸形，耳聾史-倫-奧三氏綜合證Smith-Lemi-Opitz綜合征PDA，ASD，VSD，TOF，ECD，coA小頭、智力缺陷、短指、并趾、連眉、瞼下垂、斜視、眼球震顫、白內(nèi)障腭心面綜合征Shprintzen綜合征TOF，視網(wǎng)膜血管扭曲不同程度的過度鼻音為主的語音障礙，眼細小，內(nèi)眥過寬，雙側眶下扁平，智力低下Kartagener綜合征右位心內(nèi)臟反位，竇炎，支氣管擴張Rubinstein-Taybi綜合征PDA拇趾（指）寬，上頜骨發(fā)育不全，傾斜的臉部裂縫Weber-Osler-Rendu綜合征動靜脈瘺（肺、肝、粘膜）多發(fā)性毛細血管擴張單基因突變與累及心血管系統(tǒng)的綜合征72疾病或異常名稱綜合征心血管畸形主要非心臟異常腭心面綜合征Crouzon’s綜合征PDA，coA上瞼下垂，眼眶淺，顱縫早閉，上頜骨發(fā)育不全馬方氏綜合癥Marfan綜合征主動脈擴張，主動脈和二尖瓣關閉不全體型瘦，細長指，過度伸展，晶體半脫位尖頭多趾指并趾指畸形IApert綜合征PS，PPS，VSD，EFE顱縫早閉，臉中部發(fā)育不全，并指(趾)尖頭多趾指并趾指畸形IICarpenter綜合征PDS，VSD，PS，TGA遺傳性血管瘤冠狀動脈炎手足耳畸形及肛門閉鎖Towness-Brocks綜合征單發(fā)CHD：VSD，ASD面下頜發(fā)育障礙TreacherCollins綜合征10%患CHD：多樣神經(jīng)元蠟樣脂褐質沉著Battern綜合征HCMOrafacial指綜合征II型Mohr綜合征多樣短肋-多趾指綜合征Saldino-Noonan綜合征TGA，EGD，右心發(fā)育不全短肋，胸廓狹窄，多趾，骨骼重度發(fā)育異常，顯著的短肢畸形，一系列器官畸形尤其是胃腸道和泌尿生殖系統(tǒng)血小板減少-無橈骨綜合癥TAR綜合征ASD，TOF橈骨發(fā)育缺失或發(fā)育不佳，血小板減少續(xù)前表73缺陷MIM號缺陷MIM號ASD，第一孔型209400二尖瓣脫垂157700ASD，第二孔型108800，108900，1786500動脈導管未閉106700主動脈瓣二葉式畸形109730肺靜脈畸形右位心244400，304750肺動脈狹窄265500，265600，270460Ebstein畸形224700主動脈瓣下狹窄271950，271960海綿狀血管瘤116860，140850主動脈瓣上狹窄185500，194050左心發(fā)育不全140500，241550法洛四聯(lián)癥187500右心發(fā)育不全277200單心室畸形234750獨立的先天性心臟?。ǘ嗷蜻z傳）MIM:MendelianInheritanceinMan742、先天性發(fā)育缺陷的病理生理學先天性發(fā)育缺陷的發(fā)生因素影響致畸發(fā)生的因素發(fā)育異常的機制75先天性發(fā)育缺陷的發(fā)生因素

1972(Wilson)1989(Nelson)遺傳因素:占出生缺陷因素的25%36%

環(huán)境因素:占出生缺陷因素的10%20%不明原因:占出生缺陷因素的65%44%76遺傳因素與先天性發(fā)育缺陷染色體畸變：數(shù)目異?；蚪Y構異常

單體型胚胎：多不能存活、三體型多見，如21、18、13三體先天性發(fā)育不全(Klinefelter綜合征)：47,XXY貓叫綜合征：5號染色體短臂末端斷裂77遺傳因素與先天性發(fā)育缺陷基因突變（引起5%的出生缺陷,基因及類型見表17-3）如：純合α-珠蛋白基因突變導致重型地貧-水腫胎重型地貧:胎兒水腫綜合征

早產(chǎn)死胎或出生前后死亡

可導致嚴重產(chǎn)科并發(fā)癥

無理想治療方法其它：軟骨發(fā)育不全、腎上腺大、小頭畸形、無虹膜、多囊腎、皮膚松垂、睪丸女性化綜合征等。78環(huán)境因素與先天性發(fā)育缺陷影響胚胎發(fā)育的環(huán)境：

外環(huán)境：環(huán)境致畸因子——大氣、水中的污染物內(nèi)環(huán)境：母親的生理狀況

母體本身的生理狀態(tài)在先天缺陷的發(fā)生過程中是非常重要的，例如：如果母體內(nèi)有足夠的抗氧化劑

(已知抗氧化劑為β-胡蘿卜素、VitC、VitE、鋅、硒、銅、錳)就可以在抵抗由于環(huán)境污染等而使母親體內(nèi)產(chǎn)生過量的自由基的損害，預防出生缺陷。胚體周圍的微環(huán)境79環(huán)境致畸因子(致畸原)：化學：鉛汞鎘砷等金屬毒物、苯等有機溶劑、二硫化碳、農(nóng)藥藥物:安定鎮(zhèn)靜與抗驚厥類;激素、性激素與避孕藥;抗生素、維生素;抗凝藥、麻醉劑;抗腫瘤藥;抗甲狀腺藥;化學解毒藥,如青霉胺;其他藥物,如美蘭

物理：電離輻射、高溫、超聲波、視屏顯示

生物：細菌、病毒、霉菌及原蟲等，可造成先天畸形的微生物主要包括風疹病毒、水痘病毒、巨細胞病毒、單純皰疹病毒、弓形體、和其它感染如梅毒、肝炎病毒、艾滋病病毒等。80致畸因子常見的主要畸形表現(xiàn)環(huán)境化學物:1、甲基汞大腦萎縮,共濟失調(diào),癲癇,精神發(fā)育遲緩2、多氯聯(lián)苯(PCB)油癥兒,生長遲緩,皮膚退(變)色3、鉛智力低下,行為異常物理因素:1、電離輻射中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙及多器官畸形2、機械因素局部畸形或變形藥物:1、反應停殘肢畸形及其它畸形2、己烯雌酚DES綜合征,陰道腺病,宮頸嵴,陰道透明細胞癌,子宮發(fā)育不良3、華法林鼻軟骨發(fā)育不良,斑點松果體智力低下,先天性鈣化性軟骨發(fā)育不良4、苯妥英(乙內(nèi)酰脲)乙內(nèi)酰脲綜合征,生長遲緩,異常顱面容貌特征,小腦畸形,智力低下5、三甲雙酮發(fā)育遲緩,V形眉,低耳,唇、腭裂已肯定的人類環(huán)境致畸因子及引起的畸形表現(xiàn)81致畸因子常見的主要畸形表現(xiàn)6、氨基嘌呤和氨甲喋呤流產(chǎn),腦積水,無腦兒,唇、腭裂7、抗結核藥物(鏈霉素)耳聾或聽力損害8、四環(huán)素牙釉質發(fā)育不良9、鋰(碳酸鋰)心臟、大血管畸形10、抗甲狀腺藥物甲狀腺機能減退,甲狀腺腫11、雄性激素和大劑量男性孕激素女性胎兒外生殖器男性化其它因素:1、營養(yǎng)不良生長遲緩,精神發(fā)育遲緩2、吸煙流產(chǎn),宮內(nèi)生長遲緩3、酗酒胎兒乙醇綜合征,智力落后,發(fā)育障礙,顏面發(fā)育不良呈特殊面容4、糖尿病心臟畸形,骨氐尾發(fā)育不良綜合征5、碘缺乏甲狀腺腫,精神發(fā)育遲緩,生長遲緩6、母體苯丙酮尿癥小頭畸形,精神發(fā)育遲緩7、高齡染色體異常續(xù)前表82微生物主要系統(tǒng)先天性畸