地中海貧血的遺傳篩查和產(chǎn)前診斷

地中海貧血的遺傳篩查和產(chǎn)前診斷第一頁，共四十六頁，2022年，8月28日Thalassemia地中海貧血是全球最大的單基因遺傳病之一中國南方不同高發(fā)地區(qū)人群攜帶率1

~

23%研究背景第二頁，共四十六頁，2022年，8月28日中國南方α和β地貧的人群攜帶率

地區(qū)攜帶率(%)

地貧β地貧廣東8.532.54廣西14.956.78四川1.922.18貴州—4.72臺灣4.201.10香港5.023.41第三頁，共四十六頁，2022年，8月28日珠海韶關(guān)廣州汕頭湛江廣東省五個地區(qū)地中海貧血遺傳流行病學(xué)調(diào)查西南東北中JournalofClinicalPathology,2004;57(5):517-22.

第四頁，共四十六頁，2022年，8月28日廣東地區(qū)地中海貧血情況廣東全省統(tǒng)計的α地貧占7.3%，β地貧占1.83%～3.36%，合計10%廣州的地中海貧血患兒輕、重型患者高達(dá)10％至20％，而重癥患者真正獲得干細(xì)胞移植的僅為10％至15％。更多的患兒得靠每隔三、四周就得輸一次，每月費用高達(dá)2000至3000元。湛江地區(qū)是地中海貧血的高發(fā)區(qū)。

第五頁，共四十六頁，2022年，8月28日廣東省年高風(fēng)險妊娠預(yù)測數(shù)據(jù)（95%CI）

重型或中間型β地貧：645（480，835）

Bart’s胎兒水腫綜合征：1714（1498，1945）

血紅蛋白（Hb）H?。?677（1467，1901）第六頁，共四十六頁，2022年，8月28日地中海貧血可分為兩大類α地中海貧血：根據(jù)病情的嚴(yán)重性將其分為4種類型：靜止型標(biāo)準(zhǔn)型中間型重型β地中海貧血：根據(jù)病情的嚴(yán)重性將其分為3種類型：重型地中海貧血中間型地中海貧血輕型地中海貧血第七頁，共四十六頁，2022年，8月28日重型及中間型α地中海貧血HbBart‘s水腫綜合征華南工區(qū)95%的水腫胎（大肚仔）的由此引起。該種胎兒常于妊娠晚期死于母腹中或出生半小時即死，并大大增加了母體患嚴(yán)重的先兆子癇、難產(chǎn)、產(chǎn)前（后）出血和羊水過多等致死性并發(fā)癥的風(fēng)險。HbH病（中間型α-地貧）該種患兒常有輕至中度貧血，偶爾輸血，生長發(fā)育遲緩。少部分有重度貧血、肝脾腫大、需依靠輸血度日，嚴(yán)重影響生命的生活質(zhì)量。第八頁，共四十六頁，2022年，8月28日第九頁，共四十六頁，2022年，8月28日β地中海貧血輕型（β+）和中間型（β0/β+）β地貧通常無癥狀或有輕度貧血癥狀，肝脾無腫大或輕度腫大;重度β地貧（β0純合子）患兒出生時多與正常嬰兒無明顯差異，但于出生后6～9個月時開始出現(xiàn)貧血癥狀，且呈進(jìn)行性加重，可有黃疸、肝脾腫大，兒童發(fā)育不良，智力遲鈍，面色蒼白，同時伴有骨骼改變，通常未成年就死亡。

第十頁，共四十六頁，2022年，8月28日重型β地中海貧血蒼白和生長遲緩這些征兆都從半歲開始就可以被察覺。主要是由嚴(yán)重的貧血導(dǎo)致。而后將出現(xiàn)骨骼畸形和肝脾腫大。第十一頁，共四十六頁，2022年，8月28日α地中海貧血的診斷要點1、重型α地中海貧血（血紅蛋白Bart’s胎兒水腫綜合征）

⑴臨床表現(xiàn)：胎兒在宮內(nèi)死亡或早產(chǎn)后數(shù)小時內(nèi)死亡。胎兒蒼白、皮膚剝脫，全身水腫，輕度黃疸，肝脾腫大，體腔積液，巨大胎盆。孕婦可有妊娠高血壓綜合征。

⑵實驗室檢查：臍血血紅蛋白明顯降低，紅細(xì)胞中心淺染、形態(tài)不一、大小不均，有核紅細(xì)胞顯著增多，靶形紅細(xì)胞增多。血紅蛋白電泳：HbBart’s成分>70%，少量HbPortland，可出現(xiàn)微量HbH。

⑶遺傳學(xué)：父母雙方均為α地中海貧血。符合上述條件者可作出臨床診斷，進(jìn)一步診斷需進(jìn)行基因分析。第十二頁，共四十六頁，2022年，8月28日α地中海貧血的診斷要點2、血紅蛋白H?。ㄖ虚g型）α地中海貧血⑴臨床表現(xiàn)：輕度至中度貧血（少數(shù)患者血紅蛋白可低于60g/L或高于100g/L），可有肝脾大和黃疸，可有“地中海貧血”面容。⑵實驗室檢查：紅細(xì)胞形態(tài)基本同重型β地中海貧血所見，紅細(xì)胞內(nèi)可見包涵體。骨髓中紅細(xì)胞系統(tǒng)增生極度活躍。血紅蛋白電泳出現(xiàn)HbH區(qū)帶，HbH成分占5%-30%（個別患者HbH成分可小于5%或高達(dá)40%），也可出現(xiàn)少量HbBart’s可達(dá)15%以上）。非缺失型血紅蛋白H病出現(xiàn)微量HbConstantSpring。⑶遺傳學(xué)：父母雙方均為α地中海貧血。符合上述條件者可作出臨床診斷，進(jìn)一步診斷需進(jìn)行基因分析。第十三頁，共四十六頁，2022年，8月28日α地中海貧血的診斷要點3、輕型α地中海貧血（標(biāo)準(zhǔn)型α地中海貧血或特性，α地中海貧血1）⑴臨床表現(xiàn)：無癥狀或有輕度貧血，肝脾無腫大。⑵實驗室檢查：出生HbBart’s可占5%-15%，幾個月后消失，紅細(xì)胞有輕度形態(tài)改變，可見靶形紅細(xì)胞，血紅蛋白稍降低或正常，MCV>79fl，MCH<27pg，紅細(xì)胞脆性試驗陽性，血紅蛋白電泳正常。⑶遺傳學(xué)：父母一方或雙方為α地中海貧血。

⑷除外其他地中海貧血、缺鐵性貧血和慢性疾病。符合上述條件者可作出臨床初步診斷，確定診斷需做基因分析。第十四頁，共四十六頁，2022年，8月28日α地中海貧血的診斷要點4、靜止型α地中海貧血基因攜帶者（靜止型α地中海貧血特性，α地中海貧血2）出生時HbBart’s約為1%-2%，隨后很快消失，無貧血，血紅蛋白電泳正常，紅細(xì)胞形態(tài)常正常（少部分可見MCV>79fl，MCH<27pg，紅細(xì)胞脆性試驗陽性。）父母中至少一方為α地中海貧血。

確定診斷需做基因分析。第十五頁，共四十六頁，2022年，8月28日β地中海貧血的診斷要點1、重型β地中海貧血

⑴臨床表現(xiàn)：自出生后3-6個月起出現(xiàn)貧血，肝脾腫大，顴骨隆起、眼距增寬、鼻梁低平等骨骼改變，呈現(xiàn)特殊的“地中海貧血”面容，X線檢查可見外板骨小梁條紋清晰呈直立的毛發(fā)樣；發(fā)育滯后。⑵實驗室檢查：血紅蛋白<60g/L,呈小細(xì)胞低血色素性貧血，紅細(xì)胞形態(tài)不一、大小不均，有靶形紅細(xì)胞（10%以上）和紅細(xì)胞碎片，網(wǎng)織紅細(xì)胞增多，外周血出現(xiàn)較多有核紅細(xì)胞。骨髓中紅細(xì)胞系統(tǒng)極度增生。首診Hbf達(dá)30%-90%。⑶遺傳學(xué)：父母均為β地中海貧血。符合上述條件者可作出臨床診斷，進(jìn)一步診斷需進(jìn)行基因分析。第十六頁，共四十六頁，2022年，8月28日β地中海貧血的診斷要點2、中間型β地中海貧血⑴臨床表現(xiàn)：多在2-5歲時出現(xiàn)貧血，癥狀和體征較重型輕，可有“地中海貧血”面容。⑵實驗室檢查：血紅蛋白60-100g/L，成熟紅細(xì)胞形態(tài)與重型相似，網(wǎng)織紅細(xì)胞增多，偶見有核紅細(xì)胞，HbF>3.5%。⑶遺傳學(xué)：父母均為β地中海貧血。符合上述條件者可作出臨床診斷，進(jìn)一步診斷需進(jìn)行基因分析。第十七頁，共四十六頁，2022年，8月28日β地中海貧血的診斷要點3、輕型β地中海貧血⑴臨床表現(xiàn)：無癥狀或有輕度貧血癥狀，偶見輕度脾大。⑵實驗室檢查：血紅蛋白稍降低但>100g/L，末梢血中可有少量靶形紅細(xì)胞，紅細(xì)胞輕度大小不均。MCV<27pg，紅細(xì)胞脆性試驗陽性，HhA2>3.5%或正常，HbF正?；蜉p度增加（不超過5%）。⑶遺傳學(xué)：父母至少一方為β地中海貧血。⑷除外其他地中海貧血和缺鐵性貧血。符合上述條件者可作出臨床診斷，進(jìn)一步診斷需進(jìn)行基因分析。第十八頁，共四十六頁，2022年，8月28日問題總結(jié)輕型地貧可以沒有明顯臨床表現(xiàn)，不影響日常生活。中間型地貧臨床表現(xiàn)差異較大，有的類似重型地貧。重型地貧表現(xiàn)嚴(yán)重。確認(rèn)需要基因診斷。α地貧主要病變分子機(jī)理是基因缺失，也有突變；β地貧主要為基因突變所致，也存在基因缺失。第十九頁，共四十六頁，2022年，8月28日地貧診斷的常用實驗室技術(shù)篩查水平：?血常規(guī)：靈敏度高、特異性低；?紅細(xì)胞脆性：主觀性大，已逐漸被淘汰；?血紅蛋白電泳：對β地貧特異度高于α地貧。診斷水平：?基因檢測：是地貧的確認(rèn)方法，方法多種目前最常用：α地貧：Gap-PCR,β地貧：PCR-RDB。第二十頁，共四十六頁，2022年，8月28日什么情況下需要做地貧的產(chǎn)前診斷懷孕或分娩過巴氏水腫胎分娩過重度β地貧患兒雙方為同一種地貧攜帶者夫婦雙方之一為α地貧基因攜帶者，另一方為β合并α地貧基因攜帶者第二十一頁，共四十六頁，2022年，8月28日地貧產(chǎn)前診斷時機(jī)經(jīng)腹絨毛活檢術(shù)：孕11-14周羊膜腔穿刺抽取羊水術(shù)：孕16周以上臍靜脈穿刺術(shù)：23周以上原則：越早越好當(dāng)?shù)赝晟菩g(shù)前檢查第二十二頁，共四十六頁，2022年，8月28日地貧相關(guān)常見遺傳咨詢問題常見問題之一：質(zhì)疑篩查的必要性我和老公家族里都沒有遺傳病，還需要做地貧篩查嗎？需要解釋地貧攜帶者的隱蔽性，重度地貧的危害性。第二十三頁，共四十六頁，2022年，8月28日地貧相關(guān)常見遺傳咨詢問題常見問題之二：

雙方都為地貧攜帶，但存在悲觀與僥幸心理需要解釋地貧遺傳概率，1/4風(fēng)險很大，必須做產(chǎn)前診斷。第二十四頁，共四十六頁，2022年，8月28日地貧相關(guān)常見遺傳咨詢問題常見問題之三：認(rèn)為和胎兒性別有關(guān)有可能碰巧之前生育史中，重度地貧為同一性別。需要解釋地貧基因在常染色體上，和性別無關(guān)。第二十五頁，共四十六頁，2022年，8月28日地貧相關(guān)常見遺傳咨詢問題常見問題之四：篩查陽性就要求直接診斷胎兒需要解釋篩查陽性并不代表一定是地貧攜帶者；是否雙方都為同一類型地貧；夫婦雙方一定要做基因診斷。第二十六頁，共四十六頁，2022年，8月28日地貧相關(guān)常見遺傳咨詢問題常見問題之五：篩查陽性結(jié)果提示一方為α地貧，一方為β地貧，是否需要診斷需要解釋β地貧合并α地貧，在篩查結(jié)果上表現(xiàn)為β地貧，一定要用基因診斷排除合并了α地貧。第二十七頁，共四十六頁，2022年，8月28日地貧相關(guān)常見遺傳咨詢問題常見問題之六：夫婦之一為輕型地貧，但要求產(chǎn)前診斷，或胎兒基因結(jié)果為輕型，要求終止妊娠。需要解釋產(chǎn)前診斷只針對于可能妊娠中重度地貧患兒，嚴(yán)禁基因選擇。第二十八頁，共四十六頁，2022年，8月28日治療目前地中海貧血的治療主要定期輸血，定期除鐵，（血清鐵蛋白大于800-1000μg/L），費用很大，骨髓移植、費用昂貴，一般需要30-40萬。第二十九頁，共四十六頁，2022年，8月28日為了進(jìn)一步做好優(yōu)生優(yōu)育工作，為了提高我們民族的健康素質(zhì)，降低殘疾兒童的出生率，我們共同努力做好地中海貧血的治防工作。第三十頁，共四十六頁，2022年，8月28日建議：1、加強(qiáng)對地中海貧血的科普宣傳，提高人群對地中海貧血防治知識的認(rèn)識；2、加強(qiáng)婚前醫(yī)學(xué)檢查，提高婚前醫(yī)學(xué)檢查率，婚前檢查常規(guī)進(jìn)行地中海貧血篩查；3、加強(qiáng)孕產(chǎn)婦系統(tǒng)管理，把地中海貧血防治納入母嬰保健技術(shù)范疇，產(chǎn)前常規(guī)進(jìn)行地中海貧血篩查。第三十一頁，共四十六頁，2022年，8月28日4、加強(qiáng)產(chǎn)前診斷技術(shù)的規(guī)范開展，對父母雙方攜帶地中海貧血基因者進(jìn)行胎兒產(chǎn)前診斷；5、加強(qiáng)產(chǎn)科、兒科協(xié)作、開展地中海貧血防治研究；6、開展新生兒疾病篩查，新生兒常規(guī)進(jìn)行地貧篩查和診斷，及時追蹤陽性和重癥病例，避免同一對夫妻再生重型地貧患兒。7、開展地貧基線調(diào)查，為地中海貧血的防控提供科室依據(jù)。第三十二頁，共四十六頁，2022年，8月28日研究地中海貧血的意義

重癥地貧患兒的出生是世界公認(rèn)的公共衛(wèi)生問題

通過產(chǎn)前診斷阻止重癥患兒出生是首選預(yù)防措施

WHO優(yōu)先推薦在發(fā)展中國家實施預(yù)防的遺傳性疾病

預(yù)防地貧是中國南方高發(fā)區(qū)減少出生缺陷的戰(zhàn)略需求研究背景第三十三頁，共四十六頁，2022年，8月28日地貧攜帶者篩查及產(chǎn)前診斷流程被檢對象（婚前或孕中期）血液學(xué)分析（MCV，HbA2變化）排除地貧地貧攜帶者遺傳咨詢，配偶檢查血液學(xué)分析（MCVHbA2變化）地貧攜帶者排除地貧遺傳咨詢雙親基因分析胎兒產(chǎn)前診斷第三十四頁，共四十六頁，2022年，8月28日篩查結(jié)果

第三十五頁，共四十六頁，2022年，8月28日異常血紅蛋白陽性病例數(shù)孕婦配偶總數(shù)頻率‰HbE463490.91HbH212230.43HbCS153180.34HbG*141150.28HbQ*132150.28HbN*121130.24HbD*101110.20HBNewYork8080.15Total139131522.83異常血紅蛋白篩查結(jié)果第三十六頁，共四十六頁，2022年，8月28日年份篩查廣州總篩查孕婦數(shù)孕婦數(shù)丈夫數(shù)篩查發(fā)現(xiàn)的檢測出的完成的產(chǎn)前陽性孕婦數(shù)陽性夫婦數(shù)診斷數(shù)α地貧(%)β地貧(%)α地貧(%)β地貧(%)α/β地貧(%)α地貧(%)β地貧(%)1993398968393350232(5.8)129(3.2)13(3.7)8(2.3)10(2.9)12(92.3)7(87.5)1994456471617421265(5.8)164(3.6)18(4.3)8(1.9)9(2.1)16(88.9)8(100)1995390271751361227(5.8)142(3.6)17(4.7)7(1.9)12(3.3)15(88.2)7(100)1996499474460464285(5.7)181(3.6)19(4.1)8(1.7)12(2.6)17(89.5)8(100)1997439271989401250(5.7)158(3.6)21(5.2)7(1.7)10(2.5)18(85.7)7(100)1998453275378425263(5.8)172(3.8)17(4.0)8(1.9)12(2.8)17(100)8(100)1999501680141465285(5.7)186(3.7)24(5.2)8(1.7)14(3.0)23(95.8)8(100)廣州市婦嬰醫(yī)院1993-2003篩查計劃的結(jié)果第三十七頁，共四十六頁，2022年，8月28日年份篩查廣州總篩查孕婦數(shù)孕婦數(shù)丈夫數(shù)篩查發(fā)現(xiàn)的檢測出的完成的產(chǎn)前陽性孕婦數(shù)陽性夫婦數(shù)診斷數(shù)α地貧(%)β地貧(%)α地貧(%)β地貧(%)α/β地貧(%)α地貧(%)β地貧(%)2000449281817418256(5.7)172(3.8)21(5.0)7(1.7)16(3.8)21(100)7(100)2001452180152411254(5.6)164(3.6)17(4.1)8(1.9)12(2.9)17(100)8(100)2002469580667415260(5.6)163(3.4)16(3.9)8(1.9)11(2.7)16(100)8(100)2003412486393372227(5.5)152(3.6)15(4.0)6(1.6)13(3.5)15(100)6(100)Total49221

860758

4503

2804(5.7)

1783(3.6)

198(4.4)

83(1.8)

131(2.9)

187(95.8)

82(98.8)

(cont’d)第三十八頁，共四十六頁，2022年，8月28日篩查發(fā)現(xiàn)的陽性孕婦或陽性夫婦

地貧1

β地貧地貧β地貧

5.7%3.6%4.4%1.8%Totalof4503couplesscreened54例Bart’s水腫兒和HbH病

18例重型β地貧