多發(fā)性骨髓瘤腎損害

多發(fā)性骨髓瘤

(MultipleMyelomaMM)

當前1頁，總共163頁。目錄概述病因和發(fā)病機制臨床表現(xiàn)病理診斷治療當前2頁，總共163頁。概述Definition是漿細胞異常增生的惡性疾病。主要浸潤骨髓和軟組織，它能產(chǎn)生異常的單克隆免疫球蛋白，引起骨骼破壞、貧血、腎功能損害和免疫功能異常。骨髓瘤腎?。╩yelomakidneydisease）是MM最常見和嚴重的并發(fā)癥。游離輕鏈及輕鏈碎片

正常的多克隆免疫球蛋白當前3頁，總共163頁。概述Diseaseincidence我國年發(fā)病率約4/10萬；約占所有腫瘤的1%，血液系統(tǒng)腫瘤的10%左右；發(fā)病高峰50-65歲，40歲以下者較少見；男：女之比2.4：1。當前4頁，總共163頁。病因和發(fā)病機制——多發(fā)性骨髓瘤病因尚不明確。目前認為異常漿細胞（或稱骨髓瘤細胞）起源于B記憶細胞或幼漿細胞，有C-myc基因重組和部分N-ras基因高表達，呈單株性漿細胞無限制增生，骨髓中IL-6異常增高與骨髓瘤的發(fā)病有關。當前5頁，總共163頁。危險因素：職業(yè)、輻射接觸、慢性抗原刺激、遺傳因素、病毒感染分子遺傳學：核型異常：約50%MM有核型異常，主要是超二倍體；染色體異常：至少90%患者染色體異常，14q32易位、17p和22q缺失及13號染色體的單倍體和缺失、易位。

當前6頁，總共163頁。免疫球蛋白免疫球蛋白是B細胞接受抗原刺激后增殖分化為漿細胞所產(chǎn)生的糖蛋白。免疫球蛋白是由二硫鍵連接四條肽鏈分子組成的一個對稱的Y字形結構。當前7頁，總共163頁。當前8頁，總共163頁。當前9頁，總共163頁。當前10頁，總共163頁。當前11頁，總共163頁。當前12頁，總共163頁。當前13頁，總共163頁。輕鏈蛋白免疫球蛋白分子兩條輕鏈總是相同的，但在同一個體內(nèi)可存在分別帶有κ鏈或λ鏈的抗體分子。正常人血清免疫球蛋白κ鏈：λ鏈約為2：1。κ鏈有4個亞型，常以單體形式出現(xiàn)，也有部分為非共價結合形成的二聚體；λ鏈有6個亞型，以二聚體形式為主。當前14頁，總共163頁。輕鏈蛋白1.MM中異常免疫球蛋白或其片段的重鏈（heavychainHC）和輕鏈（lightchainLC）的產(chǎn)生比例發(fā)生了改變，產(chǎn)生的過多游離LC即本周蛋白（BenceJonesproteinBJP）引起腎損害。當前15頁，總共163頁。輕鏈蛋白2.不同免疫球蛋白類型、輕鏈類型致不同腎損害；3.導致不同腎臟損傷的輕鏈蛋白特異位點在LC可變區(qū)4.MM腫瘤性克隆所產(chǎn)生的LC空間構型決定了所致腎臟損傷的病變類型。

蛋白質在細胞發(fā)揮功能前，必須獲得適當?shù)陌被嵴郫B形成特定的空間構型.

IgA型較IgG型易發(fā)生腎功能損害，可能是IgA型以λ鏈相對較多，而IgG型以κ鏈居多，λ鏈對腎臟損害程度大。當前16頁，總共163頁。病因和發(fā)病機制——骨髓瘤腎損害1.輕鏈蛋白對腎小管損害2.輕鏈蛋白在腎組織沉積3.腎淀粉樣變4.高鈣腎病5.尿酸腎病6.高黏滯血癥當前17頁，總共163頁。1.輕鏈蛋白對腎小管損害

⑴LC對近曲小管上皮細胞的直接損害作用①向鼠體內(nèi)注射人BJP，κLC進入細胞核內(nèi)且激活溶酶體，細胞出現(xiàn)脫屑和裂解，胞漿明顯出現(xiàn)空泡，微絨毛緣呈局灶性丟失。

②豬近曲小管細胞和MM人BJP培養(yǎng)，BJP有細胞毒性作用及RNA酶活性，可侵入細胞及細胞核而不被降解，進入胞核的BJP誘導DNA裂解和細胞死亡。當前18頁，總共163頁。1.輕鏈蛋白對腎小管損害③BJP抑制鼠近曲小管細胞Na+-K+ATP酶的活性和鈉依賴性磷及糖的轉運，明顯抑制胸甘酸，致核固縮甚至細胞裂解。④MM患者LC相關腎損害病例的腎標本有不同程度的近曲小管損害，表現(xiàn)為細胞空泡形成、脫屑、刷狀緣的缺失、凝固性壞死，以及細胞吞飲作用和溶酶體系統(tǒng)活性增強。當前19頁，總共163頁。1.輕鏈蛋白對腎小管損害⑵管型腎?。╟astnephropathyCN）MM患者腎小球濾過的LC超過近端小管最大重吸收能力，到達遠端腎小管，在酸性小管液中與Tamm-Horsfall蛋白形成管型，其成分還有纖維蛋白原、白蛋白，圍繞以炎性細胞及多核巨細胞，形成管型，阻塞遠端小管。

當前20頁，總共163頁。1.輕鏈蛋白對腎小管損害影響管型形成的因素：⑴細胞外液減少可加速BJP形成管型，原因可能是腎小管液流速的減慢，延長了BJP在遠端小管的停留時間，并無法沖走腎小管中的蛋白質復合物所致；⑵NCl濃度超過80mmol/L時，促進BJP與THP的結合⑶增加鈣濃度，促進THP自身聚集形成巢核，使BJP易與之結合而形成管型；⑷酸性環(huán)境增加BJP與THP的起始連接率，同時伴有連接蛋白的聚集增加。當前21頁，總共163頁。1.輕鏈蛋白對腎小管損害⑶近端腎小管功能障礙輕鏈蛋白經(jīng)腎小球濾過，近端腎小管再吸收，輕鏈呈結晶狀沉積，干擾腎小管細胞功能（Na+-K+ATP酶）→近端腎小管功能障礙（范尼可綜合征）范尼可綜合征（Fanconisyndrome）近端腎小管轉運功能缺陷，可導致由該段腎單位處理的多種溶質重吸收障礙和排出過多，尤其以尿葡萄糖、氨基酸、磷酸鹽、碳酸氫鹽和尿酸丟失過多比較突出。

當前22頁，總共163頁。2.輕鏈蛋白在腎組織沉積輕鏈沉淀病（LCDD）LC結構異常，且以κ型為主（80%κ型，20%λ型）LC的單、雙聚體間疏水作用，加劇不穩(wěn)定性而促進LC沉積；輕鏈蛋白沉積于TBM、GBM和系膜區(qū)。

當前23頁，總共163頁。2.輕鏈蛋白在腎組織沉積輕鏈沉積病中，TGF-β被激活，腎小球系膜細胞向肌成纖維細胞轉化，轉型細胞的粗面內(nèi)質網(wǎng)系統(tǒng)膨脹而過量產(chǎn)生細胞外基質，同時腎小球系膜基質降解被抑制，系膜基質增多并出現(xiàn)系膜結節(jié)狀硬化。當前24頁，總共163頁。2.輕鏈蛋白在腎組織沉積大量輕鏈蛋白沉積于腎小球系膜及毛細血管壁，最終導致結節(jié)性腎小球硬化；輕鏈構象發(fā)生改變VκⅣ亞型過度表達含有較長疏水基團的CDR1，有利于沉積。當前25頁，總共163頁。3.腎淀粉樣變淀粉樣變性的前體蛋白：1.來源于淀粉樣蛋白A，即一種急性期反應物——AA淀粉蛋白；2.來源于免疫球蛋白片段，——AL淀粉蛋白。當前26頁，總共163頁。3.腎淀粉樣變多與λ輕鏈蛋白有關，LC片段或碎片自身聚合，并與其他成分如淀粉樣蛋白P、氨基聚糖相互作用，構成了多聚纖維絲樣結構。當前27頁，總共163頁。3.腎淀粉樣變異常折疊的LC具有淀粉樣蛋白的特點，這種異常折疊的蛋白不能被降解而生成寡聚體和多聚體，相應輕鏈前體蛋白胞飲進入腎小球系膜細胞，經(jīng)溶酶體系統(tǒng)分解并形成淀粉樣細纖維，進而沉積到細胞外基質中，同時系膜細胞還可發(fā)生表型轉化，形成巨噬細胞，后者通過胞飲功能使輕鏈蛋白進入細胞。輕鏈蛋白受體+輕鏈蛋白當前28頁，總共163頁。3.腎淀粉樣變輕鏈蛋白被近端腎小管重吸收后，經(jīng)胞內(nèi)溶酶體酶作用而降解，其氨基酸片段在酸性環(huán)境中轉變?yōu)锳L蛋白。AL蛋白較輕鏈蛋白小，易沉積于腎小球毛細血管及系膜導致腎小球病變。當前29頁，總共163頁。AL淀粉樣蛋白主要來源于完整的免疫球蛋白輕鏈或含N端可變區(qū)（VL）的輕鏈片段。輕鏈C端氨基酸完整性的喪失，提示蛋白水解和細胞內(nèi)的纖維蛋白形成。并非所有的輕鏈都能形成淀粉樣蛋白。輕鏈序列異常時構成纖維蛋白形成的基礎。在淀粉樣蛋白輕鏈中可見各種氨基酸的替代或缺失。當前30頁，總共163頁。電鏡下，淀粉樣變性蛋白是一種均一的非晶體狀纖維樣物質，X光檢查呈β層片結構。淀粉樣變性蛋白的結構特點使其能夠對抗蛋白水解，在組織的沉積持續(xù)存在。當前31頁，總共163頁。primarysystemicamyloidosis或稱免疫球蛋白輕鏈淀粉樣變性（Immunoglobulinlightchainamyloidosis，ALamyloidosis）最常見的淀粉樣變性單克隆漿細胞產(chǎn)生的免疫球蛋白輕鏈（κ或λ）或輕鏈片段以淀粉樣纖維素的形式沉積在組織，導致進行性器官功能不全為特征的全身性疾病。當前32頁，總共163頁。AL淀粉樣變性的器官病變和表現(xiàn)受累器官發(fā)生率主要表現(xiàn)腎臟80%腎病綜合征、低白蛋白血癥、水腫、氮質血癥心臟40%心功能衰竭、室間隔增厚、低電壓、心律失常神經(jīng)外周神經(jīng)（18%）、腕管綜合征（25%）、直立性低血壓（16%）消化34%肝脾腫大、脾功能減低、堿性磷酸酶增高、腹瀉口腔10%巨舌當前33頁，總共163頁。Twomechanismsoforgandysfunctioninamyloidosis當前34頁，總共163頁。4.高鈣血癥機制：①瘤細胞直接破壞骨質，釋放大量鈣質入血；②骨髓瘤細胞分泌破骨細胞激活因子，誘導破骨細胞活化，并引起骨質溶解和鈣入血；③異常免疫球蛋白增多可與鈣結合，血中結合鈣增加，但游離鈣并不增加。25%-30%的多發(fā)性骨髓瘤患者有高鈣血癥。當前35頁，總共163頁。4.高鈣血癥機制：急性高鈣血癥可以導致GFR下降，這可能與高鈣導致腎小球入球小動脈收縮后腎小球濾過壓下降以及多尿導致血容量減少有關；慢性高鈣血癥可以引起嚴重的腎小管損傷，腎小管間質鈣鹽沉積，病變以髓袢升支和髓質集合管最明顯。鈣敏感受體

當前36頁，總共163頁。5.高尿酸血癥機制：由于大量的瘤細胞破壞，尤其是化療后，血中核酸代謝產(chǎn)物尿酸明顯增加。

嘌呤代謝當前37頁，總共163頁。5.高尿酸血癥機制：尿酸在遠端腎單位的腎小管形成結晶析出沉積。①急性高尿酸血癥尿酸結晶多沉積于遠端小管和集合管；②慢性高尿酸血癥尿酸多沉積于腎間質及髓質。當前38頁，總共163頁。5.高尿酸血癥當高尿酸血癥急性發(fā)作時，往往導致急性腎衰（腎小管間質性害）——急性高尿酸腎病。表現(xiàn)為少尿性腎衰竭；①化療②促尿酸排泄藥（本溴馬隆/利加利仙、丙磺舒）抑制尿酸在近端腎小管重吸收，大量尿酸突然在遠端腎單位沉積。腫瘤導致的高尿酸血癥通常會高于893umol/L，其他急性腎衰一般不高714umol/L。但臨床上出現(xiàn)痛風少見。當前39頁，總共163頁。6.高黏滯血癥

機制：①異常增加的血清M蛋白分子的不對稱性；②異常增加的M蛋白與其他蛋白形成復合物；③M蛋白本身的聚集性和冷沉淀性；④M蛋白包被紅細胞，使紅細胞聚集，血液黏滯性增加，循環(huán)淤塞。是否產(chǎn)生高黏滯血癥，由免疫球蛋白類型及M球蛋白濃度所決定。當前40頁，總共163頁。6.高黏滯血癥機制：腎小管濃縮功能減退、氮質血癥，可有血尿，甚至腎靜脈血栓。當前41頁，總共163頁。7.白介素-6（IL-6）IL-6可由T、B細胞和系膜細胞等多種細胞合成；IL-6是體內(nèi)外MM細胞的主要生長因子，其與腫瘤細胞負荷和病情活動有關；IL-6及IL-6受體可作為MM觀察病情及治療反應的指標。當前42頁，總共163頁。臨床表現(xiàn)——浸潤性表現(xiàn)1.造血系統(tǒng)常見中重度貧血，血小板減少多見，白細胞一般正常；正細胞正色素性貧血大量骨髓瘤細胞排擠正常造血組織腎功能不全慢性病性貧血營養(yǎng)因素當前43頁，總共163頁。臨床表現(xiàn)2.骨痛早期和主要癥狀，占75%；好發(fā)于顱骨、肋骨、腰椎骨、骨盆、股骨；腰骶痛最常見，骨質破壞處易發(fā)生病理性骨折；主要病變在扁骨，而成人不再造血的四肢長骨較少受侵犯。胸、肋、鎖骨連接處發(fā)生串珠樣結節(jié)者為本病特征。當前44頁，總共163頁。臨床表現(xiàn)腰、骶壓縮性骨折當前45頁，總共163頁。病理性骨折當前46頁，總共163頁。臨床表現(xiàn)3.髓外浸潤70%有骨骼外浸潤，以肝、脾、淋巴結、腎臟常見。

腫大當前47頁，總共163頁。臨床表現(xiàn)4.神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤或椎體滑脫而脊髓壓迫引起截癱；如浸入腦膜及腦，可引起精神癥狀、顱內(nèi)壓增高、局灶性神經(jīng)體征，周圍性神經(jīng)病變主要表現(xiàn)為進行性對稱性四肢遠端感覺運動障礙。當前48頁，總共163頁。臨床表現(xiàn)——大量異常M蛋白

1.感染發(fā)熱正常免疫球蛋白減少，發(fā)生感染幾率較正常人高15倍；由于單克隆惡性漿細胞大量增殖，正常多克隆B細胞受抑制，導致正常免疫球蛋白生成減少，主要影響體液免疫，患者極易被感染，特別是呼吸道感染和泌尿系感染，為本病常見的死亡原因之一。革蘭氏陰性細菌肺炎最多見帶狀皰疹當前49頁，總共163頁。肺內(nèi)感染當前50頁，總共163頁。臨床表現(xiàn)2.出血傾向M蛋白可引起血管壁、血小板功能障礙，血小板減少，凝血功能障礙（抑制Ⅷ因子活性，或Ⅹ因子缺乏）。常見皮膚紫癜，內(nèi)臟和顱內(nèi)出血見于晚期患者。鼻出血、牙齦出血、皮膚瘀斑、上消化道出血、眼底出血

當前51頁，總共163頁。當前52頁，總共163頁。臨床表現(xiàn)3.高黏綜合征IgA＞40g/L、IgG3＞50g/L、IgM＞70g/L時常出現(xiàn)癥狀；表現(xiàn)為頭暈、乏力、惡心、視物模糊、手足麻木、心絞痛等，嚴重者呼吸困難、充血性心衰、偏癱、昏迷，視網(wǎng)膜病變；少數(shù)患者M蛋白為冷球蛋白，可出現(xiàn)雷諾現(xiàn)象。當前53頁，總共163頁。臨床表現(xiàn)4.淀粉樣變性病約10%MM患者發(fā)生；IgA、IgG、IgD、輕鏈型發(fā)生淀粉樣變性病的概率分別為2%、5%、13%、20%；巨舌、腮腺、肝脾腫大、腎病綜合征、充血性心衰。

當前54頁，總共163頁。臨床表現(xiàn)——多發(fā)性骨髓瘤腎損害腎損害是多發(fā)性骨髓瘤具有特征性的臨床表現(xiàn)，與預后顯著相關，是本病死亡的主要原因之一。當前55頁，總共163頁。臨床表現(xiàn)1.蛋白尿發(fā)生率60%-90%，很少伴有血尿、水腫、高血壓，臨床常易誤診為慢性腎小球腎炎。尿蛋白定量多＜1g/24h，尿蛋白電泳示低分子溢出性、腎小管性蛋白尿、β2微球蛋白增高，本周蛋白可陽性。少數(shù)患者尿蛋白＞1.5g/24h，為中分子和高分子蛋白尿，提示腎小球病變；當前56頁，總共163頁。臨床表現(xiàn)2.腎病綜合征（nephroticsyndromeNS）在輕鏈型和IgD型MM腎臟損害中NS較常見，提示腎淀粉樣變性病或輕鏈沉積病（LCDD）。大量非選擇性蛋白尿，低白蛋白血癥，多無明顯鏡下血尿，高血壓少見，雙腎體積增大；即使在嚴重腎衰竭時尿蛋白丟失仍很多，腎臟體積無縮小，并伴腎小管功能受損；雙側腎靜脈血栓發(fā)生率高。當前57頁，總共163頁。臨床表現(xiàn)3.慢性腎小管功能不全常見腎小管上皮細胞內(nèi)有LC沉積，尿中長期排出LC（κ型多見）引起慢性腎小管病變，遠端和/或近端腎小管酸中毒?？诳?、多飲、夜尿增多、尿液濃縮和尿液酸化功能障礙。尿鉀、鈉、氯排泄增多或范可尼綜合征以及小管性蛋白尿。當前58頁，總共163頁。臨床表現(xiàn)4.慢性腎衰竭（CRF）51%腎功能正常，輕度腎功能損害25%，中度15%，重度9%；IgD型為100%，輕鏈型65%，遠遠高于IgG型43%或IgA型48%。45%高鈣血癥患者存在腎衰竭；尿本周蛋白排泄＞1g/24h腎衰竭的比率明顯高于低排泄者；尿中輕鏈類型與腎衰竭發(fā)生率無關。當前59頁，總共163頁。臨床表現(xiàn)①貧血出現(xiàn)早，與腎功能受損程度不成正比；②臨床多無高血壓，甚至血壓偏低；③雙腎體積無明顯縮小。腎功能不全但血壓正常，可能與本病主要造成腎小管損害，而腎小球功能基本正常有關。當前60頁，總共163頁。臨床表現(xiàn)5.急性腎衰竭（ARF）常因脫水（嘔吐、腹瀉、利尿劑）、感染、高尿酸血癥、高鈣血癥、腎毒性藥物等誘發(fā)，病死率高；

當前61頁，總共163頁。臨床表現(xiàn)造影劑是誘發(fā)MM患者ARF的重要因素。大劑量造影劑降低腎小球濾過率，血液黏滯度增高；造影劑結合小管蛋白特別是LC和THP，增加腎小管分泌尿酸引起小管沉淀和阻塞。

非甾體抗炎藥（NSAIDs）抑制環(huán)氧化酶使前列腺素的產(chǎn)生減少，降低腎小球濾過率，有利于TPH-LC沉積和管型形成，誘發(fā)ARF。速尿增加腎小管液NaCl濃度，亦促進TPH-LC沉積。靜脈腎盂造影---禁忌！當前62頁，總共163頁。臨床表現(xiàn)6.尿路感染約1/3病例反復發(fā)生膀胱炎、腎盂腎炎，腎盂腎炎易引起革蘭陰性菌敗血癥使腎功能惡化。腎臟局部因素：梗阻（管型、結石）、鈣鹽、尿酸鹽沉積等當前63頁，總共163頁。實驗室檢查血象正細胞正色素性貧血，血涂片中紅細胞有緡錢現(xiàn)象；血沉增快；若血中漿細胞＞2.0×109/L，則稱漿細胞白血病。當前64頁，總共163頁。實驗室檢查當前65頁，總共163頁。實驗室檢查骨髓象漿細胞＞15%，可分化良好，但常有原、幼漿細胞，核內(nèi)可見核仁1~2個，并可見雙核或多核漿細胞。部分病人瘤細胞可呈灶性分布，單次骨髓穿刺無異常而臨床懷疑本病者，多部位骨髓穿刺是必要的。當前66頁，總共163頁。實驗室檢查當前67頁，總共163頁。當前68頁，總共163頁。實驗室檢查血清蛋白電泳/免疫固定電泳（IFE）約75%病人顯示球蛋白區(qū)呈窄底高峰的單株Ig；某種Ig呈單株性增高，而其他Ig合成受抑，水平低于正常，偶有雙株型和不分泌型，一般不分泌型和輕鏈型病人的全部Ig均低于正常。血清蛋白電泳可見異常單株Ig，即M帶（輕鏈型及不分泌型除外）；免疫固定電泳可鑒定M蛋白類型及亞型（免疫球蛋白IgG、IgA、IgD、IgE和輕鏈κ或λ型）。肝生化

白蛋白/球蛋白當前69頁，總共163頁。實驗室檢查Ig測定確定其種類和含量（IgG、IgA、IgD、IgE和輕鏈κ或λ型）。M蛋白診斷標準：IgG≥35g/LIgA≥20g/LIgM≥15g/LIgD＞2.0g/LIgE＞2.0g/L當前70頁，總共163頁。實驗室檢查當前71頁，總共163頁。實驗室檢查血清蛋白電泳正常曲線當前72頁，總共163頁。實驗室檢查γ區(qū)有M蛋白當前73頁，總共163頁。當前74頁，總共163頁。實驗室檢查免疫電泳正常條帶當前75頁，總共163頁。實驗室檢查IgG-λ型IgG-κ型當前76頁，總共163頁。當前77頁，總共163頁。實驗室檢查尿蛋白本周蛋白陽性＞1.0g/24h.在pH4.9+/-0.1條件下加熱至40℃～60℃時，可發(fā)生凝固，溫度升至90℃～100℃時又可再溶解，而溫度下降至56℃左右時，蛋白又凝固，故稱為凝溶蛋白。50~60℃90~100℃50~60℃室溫當前78頁，總共163頁。實驗室檢查乳酸脫氫酶（LDH）增高與疾病嚴重程度相關。血β2MG是判斷預后與療效的重要指標，高低與腫瘤活動程度成正比。C-反應蛋白隨病情升降，反應MM病情與預后。當前79頁，總共163頁。實驗室檢查血IL-6和可溶性IL-6受體（sIL-6R）血IL-6是反應MM病情輕重的良好指標，sIL-6R可作為判斷MM病情與預后的良好指標。當前80頁，總共163頁。實驗室檢查X線檢查1.溶骨性破壞，累及顱骨、椎體、骨盆、長骨近端；2.廣泛骨質疏松，多見于脊柱、肋骨、骨盆；3.病理性骨折；4.骨硬化，極少見。當前81頁，總共163頁。實驗室檢查表現(xiàn)為單個或多個圓形或橢圓形穿鑿樣透亮缺損當前82頁，總共163頁。實驗室檢查溶骨性破壞骨質疏松當前83頁，總共163頁。當前84頁，總共163頁。多發(fā)性骨髓瘤分型1.IgG型①最多見，約占全部骨髓瘤的60%；②κ鏈型與λ鏈型出現(xiàn)的頻率比為3：1；③具有多發(fā)性骨髓瘤的典型臨床表現(xiàn)。當前85頁，總共163頁。多發(fā)性骨髓瘤分型2.IgA型①約占20%，臨床表現(xiàn)與IgG基本相同；②血清蛋白電泳上的M成分出現(xiàn)在d2區(qū)；骨髓中有火焰狀瘤細胞；常見高膽固醇、高脂血癥；③骨外骨髓瘤較多見。當前86頁，總共163頁。多發(fā)性骨髓瘤分型3.IgD型①僅占2%，患者較年輕；②由于IgD含量很少，即便IgD含量超過很多倍，也不一定在血清蛋白電泳上出現(xiàn)明顯M峰；③約2/3有髓外浸潤或髓外腫瘤；④大多數(shù)患者尿本周蛋白陽性，多為λ鏈；⑤腎功能損害常見，故預后較差。當前87頁，總共163頁。多發(fā)性骨髓瘤分型4.IgE型①罕見，＜0.5%；②輕鏈多為λ鏈，溶骨性病變少見；③外周血中漿細胞很多。當前88頁，總共163頁。多發(fā)性骨髓瘤分型5.IgM型①非常罕見，＜0.5%；②單克隆IgM增高多為巨球蛋白血癥，需仔細鑒別；③伴有典型的MM臨床表現(xiàn)和骨髓瘤細胞特征者，才宜診斷為IgM型。當前89頁，總共163頁。多發(fā)性骨髓瘤分型6.輕鏈型①約占20%；②瘤細胞僅合成和分泌大量輕鏈，血清中不出現(xiàn)M蛋白而尿中出現(xiàn)大量本周蛋白；③瘤細胞多為幼漿細胞，骨質破壞顯著；④大量輕鏈自腎排出導致腎功能不全；⑤病程進展較快預后較差當前90頁，總共163頁。特殊類型骨髓瘤孤立性骨髓瘤少數(shù)骨髓瘤僅有單個骨骼損害。髓外骨髓瘤孤立性骨髓瘤可見于軟組織，如口腔、呼吸道等。不分泌型骨髓瘤極少數(shù)患者血清或尿中不能分離出M蛋白(約1%)。當前91頁，總共163頁。診斷

診斷標準：①骨髓涂片漿細胞＞15%且存在畸形漿細胞；②血清M蛋白IgG＞35g/L，或IgA＞20g/L，IgD＞2.0g/L，IgE＞2.0g/L，尿中出現(xiàn)M蛋白＞1.0g/24h；③溶骨性病變或廣泛的骨質疏松；IgM型MM，除①、②項外，須具備典型MM臨床表現(xiàn)和多部位溶骨；只有①、③項屬不分泌型MM；對僅有①、②項(尤其骨髓無原、幼漿細胞)，需除外MGUG和反應性漿細胞增多癥當前92頁，總共163頁。多發(fā)性骨髓瘤WHO2008診斷標準當前93頁，總共163頁。診斷

MM分期：多發(fā)性骨髓瘤Durie-Salmon分期Ⅰ期Ⅲ期1.Hb＞100g/L1.Hb＜85g/L2.血鈣＜2.6mmol/L2.血鈣＞3.0mmol/L3.X線骨結構正?；騼H有孤立性漿細胞瘤3.明顯溶骨性改變4.低M蛋白生成：4.高M蛋白生成：a.IgG＜50g/L；a.IgG＞70g/L；b.IgA＜30g/L，b.IgA＞50g/L，c.尿輕鏈＜4g/24h；c.尿輕鏈＞12g/24h骨髓瘤細胞總數(shù)＜0.6×1012/m2＞1.2×1012/m2

當前94頁，總共163頁。診斷

Ⅱ期介于Ⅰ與Ⅲ期之間。根據(jù)腎功能分為A、B亞型：A型Scr＜176.8umol/L；B型Scr＞176.8umol/L。當前95頁，總共163頁。診斷

腎臟病若遇一下情況應考慮MM：①年齡40歲以上不明原因腎功能不全；②貧血和腎功能損害程度不成正比；③腎病綜合征血尿不突出、血壓低者；④早期腎功能不全伴高鈣血癥；⑤血沉明顯增快，高球蛋白血癥且易感染。當前96頁，總共163頁。治療——多發(fā)性骨髓瘤治療1.化學治療常用方案：初治病例首選MP方案，若無效或復發(fā)的難治性病例可用M2方案或VAD方案。療效標準：M蛋白減少75%以上或尿中本周蛋白排出量減少90%以上（24小時尿本周蛋白排出量小于0.2g），即認為治療顯著有效。當前97頁，總共163頁。治療當前98頁，總共163頁。治療2.

干擾素α、沙利度胺（反應停）3.造血干細胞移植目前多采用自體外周血干細胞移植，在強烈化療的基礎上進行移植會明顯提高療效和延長生存期。當前99頁，總共163頁。治療——腎臟損害治療

約超過半數(shù)的腎損害患者在適當治療后腎功能可完全或部分恢復，早期合理治療十分重要。

腎功能不全是可逆的。當前100頁，總共163頁。治療1.去除加重腎功能損害的因素糾正脫水，盡早發(fā)現(xiàn)和控制高血鈣，避免使用造影劑、利尿劑、NSAIDs和腎毒性藥物，積極控制感染。

當前101頁，總共163頁。治療2.充分飲水除心衰和重度水潴留外，患者應充分水化，保證尿量＞2-3L/d，以減少腎小管和集合管內(nèi)管型形成。當前102頁，總共163頁。治療3.堿化尿液減少尿酸和LC在腎內(nèi)沉積，預防腎衰竭；維持尿pH在6.5-7之間。

4.防治高鈣血癥及高尿酸血癥降鈣素當前103頁，總共163頁。治療5.抑制THP分泌秋水仙堿阻止THP與本周蛋白結合，可能機制是減少THP分泌及使THP去糖基。當前104頁，總共163頁。治療6.腎臟替代治療（renalreplacementtherapy）透析治療：適用于嚴重腎衰竭患者，并可治療高鈣血癥危象。血漿置換：理論上快速去除循環(huán)中的異常球蛋白及其輕鏈，減輕MM管型腎臟損害，改善和恢復腎功能有益。高黏滯血癥當前105頁，總共163頁。當前106頁，總共163頁。病理分型腎穿指征：絕大多數(shù)MM以經(jīng)典管型腎病為主，不需要對每一位MM腎損害患者實行腎穿刺；①腎小球損害為主，伴白蛋白尿＞1g/24h；②出現(xiàn)病因、病理難以臨床推斷的腎性急性腎衰竭。當前107頁，總共163頁。病理分型1.castnephropathyCastN2.renalamyloidosisALD3.lightchaindepositionLCDD4.chronicinterstitialnephritisCIN當前108頁，總共163頁。1.管型腎病

光鏡管型伴周圍巨細胞反應，其多見于遠曲小管和集合管；大而致密、多為分層、數(shù)處斷裂，呈折光、透亮的蛋白管型；異物多核巨細胞遠端腎小管變性、壞死或萎縮；遠端小管常擴張、上皮細胞扁平，偶見上皮細胞剝脫和TBM斷裂；腎小管、腎間質內(nèi)可有鈣鹽、尿酸鹽沉積；

間質炎性細胞浸潤、纖維化。較少見骨髓瘤細胞浸潤。當前109頁，總共163頁。當前110頁，總共163頁。當前111頁，總共163頁。當前112頁，總共163頁。熒光免疫管型部位可見κ或λ鏈、白蛋白、THP沉積，亦可見IgG、部分IgA、IgM、補體沉積.

當前113頁，總共163頁。當前114頁，總共163頁。電鏡管型一般由許多呈絲狀扁長形或菱形結晶組成；有時出現(xiàn)細小顆粒狀電子致密物。當前115頁，總共163頁。當前116頁，總共163頁。當前117頁，總共163頁。2.腎淀粉樣變性大體腎臟體積正?；蛟龃?，質堅硬，顏色蒼白，表面呈顆粒狀。淀粉樣變性腎病時腎臟增大，腎臟大小變化與淀粉樣蛋白的量成反比。當前118頁，總共163頁。光鏡①不同程度的系膜基質增生，但無明顯系膜細胞增生；②腎小球基底膜表現(xiàn)為節(jié)段性、不規(guī)則增厚，銀染可見羽毛狀釘突形成；③腎小動脈管壁增厚

。

出現(xiàn)不定形的、無細胞成分的、淡紅色嗜酸性物質沉積當前119頁，總共163頁。③剛果紅染色成磚紅色，經(jīng)高錳酸鉀處理后仍陽性，偏振光下呈特有的蘋果綠色雙折光；④HE染色呈無結構、粉紅色、無細胞成分；⑤甲基紫或結晶紫染色呈紅色；⑥碘染色呈黃色，遇硫酸變藍色。剛果紅染色為淀粉樣變性最特異的診斷方法。當前120頁，總共163頁。當前121頁，總共163頁。當前122頁，總共163頁。當前123頁，總共163頁。當前124頁，總共163頁。當前125頁，總共163頁。當前126頁，總共163頁。當前127頁，總共163頁。當前128頁，總共163頁。當前129頁，總共163頁。當前130頁，總共163頁。當前131頁，總共163頁。當前132頁，總共163頁。免疫熒光常規(guī)陰性或背景染色，抗輕鏈蛋白（,）陽性，以陽性率高；免疫熒光和免疫組化：常用抗AA、抗和抗檢測區(qū)別AA、AL淀粉樣變。當前133頁，總共163頁。當前134頁，總共163頁。當前135頁，總共163頁。電鏡特征性細纖維絲結構，直徑為8-10nm，僵硬無分支、呈紊亂無