天然藥物化學(xué)緒論詳解

天然藥物化學(xué)緒論詳解第1頁/共32頁天然藥物化學(xué)彭亮第2頁/共32頁中藥=天然藥物？中藥：以傳統(tǒng)中醫(yī)藥學(xué)理論闡述藥理作用并指導(dǎo)臨床應(yīng)用、有獨(dú)特的理論體系和使用形式，加工炮制比較規(guī)范的天然藥物及其加工品。天然藥物：人類在自然界中發(fā)現(xiàn)并可直接供藥用的植物、動(dòng)物或礦物，以及基本不改變其物理、化學(xué)屬性的加工品。天然藥物包含了中藥，但并不等于是中藥。第3頁/共32頁天然藥物研究現(xiàn)狀全球約有80%的人以天然藥物作為基本醫(yī)療保健手段，天然藥物銷售額約占全球醫(yī)藥銷售總額的30%，且以每年10%的速度遞增；發(fā)達(dá)國家50%藥品來源于天然藥物；美國上市藥品25%來源于天然藥物或其衍生物；世界25種最暢銷藥品中12種為天然藥物或其衍生物；五十年來國際上50種以上的藥品來源于天然藥物及其衍生物；近十年來，國際上正在研制有望成為創(chuàng)新藥物的天然藥物30-40種。第4頁/共32頁第一章總論第一節(jié)緒論第二節(jié)生物合成第三節(jié)提取分離方法第四節(jié)結(jié)構(gòu)研究方法★第5頁/共32頁第一節(jié)緒論什么是天然藥物化學(xué)？運(yùn)用現(xiàn)代科學(xué)理論與方法研究天然藥物中化學(xué)成分的一門學(xué)科。

第6頁/共32頁主要化學(xué)成分類型

結(jié)構(gòu)特征

理化性質(zhì)

提取分離

結(jié)構(gòu)測定

生物合成

研究主要內(nèi)容★第7頁/共32頁相關(guān)的術(shù)語（補(bǔ)充）★

1.有效成分（ActiveConstituents）單體化合物，能用分子式和結(jié)構(gòu)式表示，具有一定的理化常數(shù)，和生物活性。

2.有效部位（ActiveExtracts）具有生物活性，但是尚未提純成單體的一大類化合物（藥效成分群）。第8頁/共32頁天然藥物化學(xué)在新藥研發(fā)中的地位藥理、毒理作用一定的劑型質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)臨床前新藥有效部位或有效成分藥理學(xué)、毒理學(xué)藥劑學(xué)藥物分析學(xué)天然藥物化學(xué)藥物化學(xué)第9頁/共32頁為什么要學(xué)習(xí)天然藥物化學(xué)？

控制天然藥物及其制劑的質(zhì)量；

減低原植物毒性，并提高療效；擴(kuò)大天然藥物的資源；進(jìn)行新化合物的研究，進(jìn)而對其化學(xué)合成或結(jié)構(gòu)改造。第10頁/共32頁煉丹與無機(jī)合成藥物的實(shí)踐世界上最早的無機(jī)合成化學(xué)藥物：水銀(Hg)、升丹(HgO)、朱砂(HgS)、輕粉(Hg2Cl2)

煉丹術(shù)與升華藥物的實(shí)踐煉丹術(shù)發(fā)展了升華法，如樟腦的精制：始見于《集驗(yàn)方》(洪遵，1170年)，由馬可波羅帶到西方；明朝《本草綱目》詳細(xì)記載樟腦有關(guān)提煉和升華精制的操作。我國天然藥物化學(xué)發(fā)展（一）古代篇天然藥物化學(xué)的發(fā)展歷程第11頁/共32頁烏頭堿制備：取新鮮草烏汁，經(jīng)沉淀，過濾，清液置碗中日曬蒸發(fā)，至瓶口現(xiàn)“黑砂點(diǎn)子”；再放爐內(nèi)低溫蒸發(fā)，直到下層為稠膏，上層現(xiàn)白如砂糖狀的結(jié)晶。此種“砂糖樣”物質(zhì)，“上箭最快，到身走數(shù)步即死”。這種極毒的砂糖樣結(jié)晶即烏頭堿，在歐洲1833年提出，1860年才制得結(jié)晶。提取分離純化方法制取純成分的實(shí)踐關(guān)于“秋石”的制備中有煎熬、溶解、過濾、濃縮、升華、結(jié)晶等操作?！侗静菥V目拾遺》

(1765年)《本草綱目》

(1518-1592)第12頁/共32頁我國外藉院士、英國學(xué)者李約瑟在其巨著《中國科學(xué)技術(shù)史》中寫道：

“現(xiàn)代人之所以更為優(yōu)秀，是因?yàn)樗麄儼l(fā)現(xiàn)了印刷術(shù)、黑火藥和磁羅盤，我們把它歸功于中國人。要是沒有這種貢獻(xiàn)，就不可能有我們西方文明的整個(gè)發(fā)現(xiàn)歷程?！彼赋觥霸跉W洲十六世紀(jì)帕拉爾(Paracelsus,1493-1541)將水銀、銻、鉍等礦物作藥物的時(shí)候,存在著很大的爭議,而中國在那時(shí)已使用礦物藥有許多世紀(jì)?！薄?/p>

中國藥物化學(xué)從11世紀(jì)到17世紀(jì)處于一個(gè)燦爛的時(shí)期?！?/p>

第13頁/共32頁二十年代主要成就是麻黃堿的研究，同時(shí)還對鬧羊花、莽草、延胡索等開展了一些研究工作。三十年代進(jìn)行了中藥延胡索、防己、貝母、陳皮、細(xì)辛、鉤吻、洋金花、除蟲菊、雷公藤、三七、廣地龍、柴胡中成分的分離工作。（二）近現(xiàn)代篇第14頁/共32頁四十年代

主要研究了常山的抗瘧有效成分，定出了常山生物堿的分子式、母核，并和國外學(xué)者共同研究取得一定成績。另對羊角拗。遠(yuǎn)志、前胡、丹參、射干、使君子等也做了許多工作。這三、四十年中，我國科學(xué)家雖然在有效成分及藥理方面做了一些艱苦的工作，但在化學(xué)成分結(jié)構(gòu)的研究上卻較少突破，新成分的發(fā)現(xiàn)也較少。

第15頁/共32頁五十年代以后1）利用豐富藥源生產(chǎn)藥物:麻黃素、蘆丁、洋地黃毒苷、咖啡因、黃連素、粉防己堿、加蘭他敏、山道年等。2）減少進(jìn)口、自給自足藥物:地高辛、西地蘭、麥角新堿、秋水仙堿、阿托品、東茛菪堿、長春堿、長春新堿、薯蕷皂苷元等。3）民間草藥發(fā)掘藥物:顱痛定、巖白菜素、天花粉素、川楝素、黃藤素、鶴草酚、焊菜素、亮菌甲素、棉酚、羥基喜樹堿等。第16頁/共32頁4）特色天然藥物：如青蒿素、三尖杉酯堿、山茛菪堿、天麻素、靛玉紅、齊墩果酸、丁公藤堿II、高烏頭堿、石杉堿甲、川芎嗪等。5）改構(gòu)藥物：如抗癇靈、?？┻?、聯(lián)苯雙酯等。6）合成藥物:如黃連素、延胡索乙素、山茛菪堿、天麻素、咖啡因、靛玉紅、川芎嗪、大蒜新素、罌粟堿等。第17頁/共32頁K.W.Sheller1769酒石酸(酒石)1775苯甲酸(安息香)1778乳酸(酸乳)1785蘋果酸(蘋果)Rouelle1773尿素(脲)

Sertürner1805嗎啡(鴉片)1818士的寧堿1820咖啡因1820喹寧1828尼古丁1831阿托品1833烏頭堿國外天然藥物化學(xué)發(fā)展第18頁/共32頁1）合成藥物的工業(yè)化生產(chǎn)制約了天然藥物化學(xué)研究

二十世紀(jì)：三十年代

維生素問世四十年代

盤尼西林的使用五十年代

形成了新藥上市的黃金時(shí)代

2）藥害震驚全球Thalidomide

西德1956年出售鎮(zhèn)靜藥“反應(yīng)?！保陌愤哙ね?962年就引起數(shù)千例畸胎。第19頁/共32頁美登木堿(Maytansine)利血平(Reserpine)紫杉醇(Taxol)長春堿(Vinblastine)長春新堿(Vincristine)

3）大規(guī)模尋找天然活性物質(zhì)第20頁/共32頁研究方向及發(fā)展趨勢研究方向的重大轉(zhuǎn)變

病理模型動(dòng)物模型離體器官酶水平分子水平血清藥理粗總皂苷:天然4.1%

組織培養(yǎng)21%薯蕷皂苷元:天然1.5%

組織培養(yǎng)2.5%

注重結(jié)構(gòu)改造和仿生合成解決植物活性成分含量偏少

合理保護(hù)藥用資源活性成分研究轉(zhuǎn)向微量、水溶性、大分子成分由單純化學(xué)轉(zhuǎn)向生物活性成分研究由單味中藥轉(zhuǎn)向復(fù)方中藥生物活性檢測轉(zhuǎn)向分子水平組織培養(yǎng)技術(shù)廣泛應(yīng)用第21頁/共32頁第二節(jié)生物合成一次代謝定義維持植物機(jī)體生命活動(dòng)的代謝過程叫一次代謝。代謝產(chǎn)物

糖類蛋白質(zhì)脂質(zhì)核酸一次代謝產(chǎn)物的作用植物的營養(yǎng)物質(zhì)人類賴以生存的物質(zhì)基礎(chǔ)第22頁/共32頁二次代謝及其代謝產(chǎn)物定義二次代謝產(chǎn)物(secondarymetabolites)產(chǎn)生結(jié)構(gòu)千變?nèi)f化、千奇百怪的化學(xué)物質(zhì)。二次代謝產(chǎn)物的作用維持植物的特性與特征重要的藥物資源以一次代謝產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物為原料（或前體），經(jīng)不同途徑進(jìn)一步合成的過程叫二次代謝。第23頁/共32頁植物體內(nèi)的物質(zhì)代謝與生物合成過程三羧酸循環(huán)（TCA）丁酮二酸α-酮戊二酸丁二酸鞣酸類CO2H2Ohυ/葉綠素磷酸烯醇式丙酮酸甲戊二羥酸丙酮酸乙酰輔酶A丙二酸單酰輔酶A赤藻糖4-磷酸葡萄糖代謝莽草酸苯丙素類芳香族氨基酸脂肪族氨基酸嘌呤、嘧啶脂肪酸類萜類甾醇胡蘿卜素類δ-氨基乙酰丙酸核苷核苷酸類醌類膽堿卟啉類前列腺素類脂肪族及芳香族聚酮類生物堿類肽類含氮化合物香豆素、木脂（質(zhì)）素黃酮類第24頁/共32頁第三節(jié)提取分離方法天然藥物化學(xué)成分的構(gòu)成特點(diǎn)同種植物含有多種結(jié)構(gòu)類型的化學(xué)成分總成分含量少而種類多有效成分含量低長春花總生物堿含量千分之一分離生物堿單體68種長春堿：萬分之三長春新堿：百萬分之三美登堿：千萬分之二第25頁/共32頁中草藥有效成分的提取

溶劑法蒸餾法原理：與水蒸氣產(chǎn)生共沸點(diǎn)范圍：揮發(fā)油升華法原理：相似者相溶范圍：所有化學(xué)成分原理：遇熱揮發(fā)，遇冷凝固范圍：游離蒽醌第26頁/共32頁不同國家銀杏葉提取物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)第27頁/共32頁二次代謝產(chǎn)物歸類二次代謝產(chǎn)物苷類非苷類（苷元）

+糖揮發(fā)油脂肪族芳香酚類酸性物質(zhì)堿性物質(zhì)

中性物質(zhì)脂肪族芳香族香豆素類木脂素類苯丙素類

黃酮類

醌類鞣質(zhì)植物甾醇強(qiáng)心苷皂苷單萜倍半萜二萜二倍半萜三萜多萜甾體

萜類生物堿

N族油脂第28頁/共32頁石油醚<環(huán)己烷<苯<氯仿<乙醚<乙酸乙酯<丙酮<乙醇<甲醇<水

常用溶劑及極性大小植物成分極性強(qiáng)弱植物成分結(jié)構(gòu)類型適于提取溶劑親脂性強(qiáng)葉綠素、脂肪油、揮發(fā)油石油醚親脂性較強(qiáng)游離生物堿、苷元、甾類、萜類、某些有機(jī)酸乙醚、氯仿中等極性中偏小某些苷類(如強(qiáng)心苷等)氯仿-乙醚(2:1)中等某些苷類(如黃酮苷類)乙酸乙酯中偏大某些苷類(如蒽醌苷、皂苷等)正丁醇親水性較強(qiáng)極性大的苷、糖類、氨基酸等丙酮、乙醇、甲醇親水性強(qiáng)蛋白質(zhì)、粘液汁、糖類、氨基酸、無機(jī)鹽、苷類水第29頁/共32頁選擇溶劑注意點(diǎn)

對有效成分溶解度大,對雜質(zhì)溶解度小

不與化學(xué)成分起化學(xué)變化經(jīng)濟(jì)、易得、使用安全第30頁/共32頁溶劑法分類浸漬法煎煮法滲漉法回流提取法連續(xù)回流提取法超臨界流體萃取法超聲波提取技術(shù)微波提取技術(shù)適合于熱不穩(wěn)定物質(zhì)或含大量淀粉、果膠、樹膠、粘液質(zhì)的中藥提取，但出膏率低，水為溶劑時(shí)易霉變。適合于對濕、熱均穩(wěn)定且不易揮發(fā)的