《藥理學(xué)》傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理

P傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理醫(yī)科大學(xué)藥理學(xué)系

1重癥肌無力病因：最經(jīng)典的自身免疫性疾病，由自身抗體（AChR抗體）介導(dǎo)，在細(xì)胞免疫和補體參與下，突觸后膜的AChR被大量破壞，不能產(chǎn)生足夠的終板電位，導(dǎo)致突觸后膜傳遞功能障礙而發(fā)生肌無力。胸腺中的“肌樣細(xì)胞”具有AChR的抗原性，對AChR抗體的產(chǎn)生有促進(jìn)作用。

治療：胸腺切除免疫抑制劑AChE抑制劑2PP3P自主神經(jīng)系統(tǒng)(autonomicnervoussystem)運動神經(jīng)系統(tǒng)(somaticmotornervoussystem)4PPHARMACOLOGYQPLI5P6P遞質(zhì)與受體-遞質(zhì)（transmitter）乙酰膽堿(ACh)去甲腎上腺素(NE、NA)7P德Loewi(1921)8P9P10P11P遞質(zhì)與受體-受體（receptor）乙酰膽堿受體M受體（M1、M2、M3、M4、M5）N受體（NN、NM）腎上腺素受體α受體（α1A,α1B,α1C,α2A,α2B,α2C）β受體(β1,β2,β3)12P受體功能與分子機制-M受體

自主神經(jīng)節(jié)

CNS、胃壁細(xì)胞竇房結(jié)、房室結(jié)、心肌外分泌腺、平滑肌、內(nèi)皮CNS等神經(jīng)系統(tǒng)M2M4M1M3M5AChACh（+）Gq/11PLCIP3、DAG↑(-)

GiACcAMP↓

細(xì)胞膜去極化[Ca2+]i↑K+通道抑制

中樞興奮胃酸分泌胃腸活動↑自主神經(jīng)節(jié)除極化抑制Ca2+通道激活K+通道心臟抑制神經(jīng)抑制腺體分泌平滑肌收縮血管擴張13P受體功能與分子機制-N受體14P受體功能與分子機制-α、β受體α1

Gqα2

Giβ1β2

Gsβ3IP3DAG

PLC+PLDPLA2（-）AC（+）AC

cAMP↓cAMP↑平滑肌收縮汗腺分泌肝糖原分解胃腸平滑肌舒張脂肪分解心臟興奮平滑肌舒張?zhí)窃?、脂肪分?5P傳出神經(jīng)系統(tǒng)的生理功能交感副交感雙重支配及優(yōu)勢支配交感副交感效應(yīng)往往相反α與β效應(yīng)往往相反16P傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物的基本作用直接作用于受體:

激動藥、阻斷藥（拮抗藥）影響遞質(zhì)影響遞質(zhì)釋放(麻黃堿、間羥胺）影響遞質(zhì)轉(zhuǎn)運與貯存（利血平）影響遞質(zhì)轉(zhuǎn)化

17P藥物分類擬似藥膽堿受體激動藥抗膽堿酯酶藥腎上腺素受體激動藥拮抗藥（受體阻斷藥）膽堿受體阻斷藥膽堿酯酶復(fù)活藥腎上腺素受體阻斷藥18臨床實例思考胃腸術(shù)后腸脹氣、尿潴留青光眼敘利亞化學(xué)武器事件請思考：原因、治療原則與可選藥物19PP擬副交感神經(jīng)藥parasympathomimetics20PM受體激動藥-乙酰膽堿心血管系統(tǒng)血管舒張：M3-R，NO，減少NA釋放心臟：負(fù)性頻率、負(fù)性傳導(dǎo)、負(fù)性肌力平滑?。谀虻?、消化道、呼吸道）：

收縮眼

縮瞳腺體

分泌21P生物堿類M受體激動藥-毛果蕓香堿

pilocarpine藥理作用眼縮瞳降眼壓調(diào)節(jié)痙攣腺體促進(jìn)唾液腺、汗腺分泌22P23PPHARMACOLOGYQPLI24PM受體激動藥-毛果蕓香堿臨床應(yīng)用青光眼（1%～2%溶液）虹膜炎口腔干燥不良反應(yīng)與禁忌癥25P其他膽堿酯類M受體激動劑共同特點：水解較慢，作用時間較長；禁用于支氣管哮喘、冠脈缺血、潰瘍病氯貝膽堿－術(shù)后腹氣脹尿潴留卡巴膽堿-青光眼、術(shù)后腹氣脹尿潴留醋甲膽堿-口腔黏膜干燥癥26P其他生物堿類M受體激動藥毒蕈堿(muscarine)

-毒理意義：M癥狀搶救：阿托品27P28PN受體激動藥-煙堿（nicotine）對NN、NM選擇性低作用廣泛復(fù)雜，對NN有興奮、抑制雙重作用29P抗膽堿酯酶藥

和膽堿酯酶復(fù)活藥30P31P32P抗膽堿酯酶藥

Anticholinesteraseagents易逆性難逆性33P34P易逆性抗膽堿酯酶藥藥理作用眼-縮瞳、調(diào)節(jié)痙攣、降眼壓平滑肌興奮-胃腸、支氣管、輸尿管骨骼肌興奮腺體(支氣管、淚、汗、唾液、胃）分泌心血管作用35P易逆性抗膽堿酯酶藥臨床應(yīng)用重癥肌無力術(shù)后腹氣脹尿潴留青光眼對抗競爭性肌松藥過量中毒Alzheimer’sdisease36P易逆性抗膽堿酯酶藥

-新斯的明（neostigmine）作用選擇性：骨骼?。疚改c平滑肌抑制神經(jīng)肌肉接頭AChE，使ACh作用時間延長直接興奮NM受體促進(jìn)運動神經(jīng)末梢釋放ACh37P易逆性抗膽堿酯酶藥

-新斯的明（neostigmine）臨床應(yīng)用：重癥肌無力：口服、皮下或肌注,避免過量致“膽堿能危象”術(shù)后腹氣脹、尿潴留陣發(fā)性室上性心動過速競爭性肌松藥過量中毒38P易逆性抗膽堿酯酶藥

-新斯的明（neostigmine）體內(nèi)過程季胺類，口服吸收差，不易進(jìn)入中樞被血漿ChE水解滅活不良反應(yīng)胃腸興奮致惡心嘔吐腹痛腹瀉等膽堿能危象：劑量過大膽堿過度堆積所致中毒癥狀（包括M、N癥狀）解救藥：阿托品、筒箭毒堿39P其他易逆性抗膽堿酯酶藥重癥肌無力吡斯的明（pyridostigmine）作用慢、弱、久依酚氯銨（edrophoniiumchloride）作用快、短診斷重癥肌無力鑒別抗AChE藥不足或過量40P其他易逆性抗膽堿酯酶藥青光眼毒扁豆堿（physostigmine）：作用快、強、久（1-2d），刺激性大叔胺類，可進(jìn)入中樞，吸收后全身毒性反應(yīng)大地美溴銨（demecariumbromide）縮瞳、降眼壓作用久（＞1周）中樞作用-Alzheimer’sdiseaseDonepezil、Rivastigmine、Tacrine41P難逆性抗膽堿酯酶藥

-有機磷酸酯類organophosphates中毒機制：AChE持久失活，ACh大量積聚P-O以共價鍵結(jié)合，形成的磷?；疉ChE難以水解“老化”（幾分鐘～幾小時）磷酰化AChE烷氧基斷裂單烷氧基磷?；疉ChE（更穩(wěn)定）42P43P有機磷酸酯類-中毒表現(xiàn)

急性中毒（acutecholoinergiccrisis)膽堿能神經(jīng)突觸（輕度中毒）M樣癥狀：眼、腺體、平滑肌、心N樣癥狀：自主神經(jīng)綜合效應(yīng)膽堿能神經(jīng)肌肉接頭（中度中毒）骨骼?。撼榇?、震顫、肌無力、肌麻痹中樞神經(jīng)系統(tǒng)（重度中毒）先興奮后抑制慢性中毒44P

防治預(yù)防治療迅速消除毒物：清洗皮膚、洗胃盡早足量反復(fù)使用解毒藥物阿托品（化）-消除M癥狀膽堿酯酶復(fù)活藥-復(fù)活A(yù)ChE45P膽堿酯酶復(fù)活藥藥理作用及機理使被有機磷酸酯結(jié)合的AChE復(fù)活季胺N+與磷?；疉ChE陰離子部位以靜電引力結(jié)合=N-OH與磷?；疉ChE的磷原子結(jié)合生成磷?；疉ChE-解磷定復(fù)合物磷?；饬锥?AChE與游離的有機磷酸酯結(jié)合，促其排出46P膽堿酯酶復(fù)活藥臨床應(yīng)用內(nèi)吸磷、馬拉硫磷、對硫磷＞敵百蟲、敵敵畏＞樂果骨骼?。咀灾魃窠?jīng)系統(tǒng)＞CNS早期、反復(fù)、與阿托品合用47P膽堿酯酶復(fù)活藥常用藥物碘解磷定（pralidoximeiodide，PAM）不穩(wěn)定、必須靜脈給藥氯解磷定（pralidoximechloride，PAM-Cl）穩(wěn)定，可肌注雙復(fù)磷48P膽堿受體阻斷藥Cholinoceptorblockers49P膽堿受體阻斷藥依選擇性分：M受體阻斷藥NN受體（神經(jīng)節(jié)）阻斷藥NM受體阻斷藥依用途分：平滑肌解痙藥神經(jīng)節(jié)阻斷藥骨骼肌松弛藥中樞抗膽堿藥50P

M受體阻斷藥

阿托品山莨菪堿東莨菪堿阿托品的合成代用品51P阿托品（atropine）藥理作用機制M受體選擇性阻斷劑對M受體選擇性高，對M受體亞型選擇性低52P阿托品（atropine）藥理作用腺體抑制分泌眼擴瞳、升眼壓、調(diào)節(jié)麻痹平滑肌

松弛、解痙胃腸道＞尿道、膀胱＞膽管、輸尿管、支氣管痙攣的括約肌53P阿托品（atropine）藥理作用心血管系統(tǒng)心率：治療量減慢心率，與M1阻斷有關(guān)較大劑量加快心率，與M2阻斷有關(guān)房室傳導(dǎo)：加快血管與血壓：擴張小血管CNS：隨劑量增加先興奮，后抑制54P阿托品（atropine）臨床應(yīng)用：解除平滑肌痙攣制止腺體分泌（麻醉前給藥、盜汗流涎癥）眼科：虹膜睫狀體炎驗光配鏡、檢查眼底緩慢型心律失?？剐菘?感染性、中毒性休克解救有機磷酸酯類中毒55P阿托品（atropine）不良反應(yīng)選擇性低，當(dāng)某一種作用作為治療作用時，其他的作用則成為副作用劑量增加，可出現(xiàn)中毒癥狀（MN中樞）中毒解救：排毒：洗胃、導(dǎo)瀉毒扁豆堿1～4mg（兒童0.5mg)緩慢iv地西泮其他對癥治療:人工呼吸、降體溫56P57P其他M受體阻斷藥東莨菪堿（scopolamine）中樞抑制作用強用于麻醉前給藥、暈動病、妊娠嘔吐、放射病嘔吐帕金森病山莨菪堿（anisodamine）一般藥理作用弱于阿托品對血管痙攣的解痙作用選擇性高用于感染性休克、內(nèi)臟平滑肌絞痛58P阿托品的合成代用品合成擴瞳藥-短效后馬托品、托吡卡胺等合成解痙藥季胺類（如溴丙胺太林）：口服吸收差，宜飯前服用?？蓽p少胃腸活動及胃酸分泌，用于消化性潰瘍、胃腸泌尿道痙攣、遺尿等叔胺類（如貝那替秦）：口服易吸收，有中樞安定作用，用于伴焦慮癥的潰瘍病人59P阿托品的合成代用品選擇性M1受體阻斷藥哌侖西平、替侖西平心、眼、腺副作用小，無中樞作用用于消化性潰瘍、支氣管阻塞性疾病60P

膽堿N受體阻斷藥61P神經(jīng)節(jié)（NN受體）阻斷藥美卡拉明（mecamylamine）、樟磺咪芬（trimetaphancamsilate）對交感副交感神經(jīng)都有阻滯作用，綜合效應(yīng)依優(yōu)勢神經(jīng)支配而定用于控制性降壓、主動脈瘤手術(shù)62P神經(jīng)肌肉阻滯藥（骨骼肌松弛藥

skeletalmuscularrelaxants)除極化型肌松藥琥珀膽堿非除極化型肌松藥筒箭毒堿63P除極化型肌松藥與NM受體結(jié)合，除極作用較ACh持久，阻斷ACh與NM受體的結(jié)合及激動效應(yīng)特點：肌松前有短時肌束顫動易快速耐受抗膽堿酯酶藥不能拮抗其效應(yīng)，反而加強之治療量無神經(jīng)節(jié)阻滯作用64P除極化型肌松藥-琥珀膽堿

suxamethonium藥理作用靜注10-30mg后：高峰短暫肌束顫動松弛消失肌松順序：頸部肩胛腹部四肢肌松效果頸部、四肢