T細(xì)胞答介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)

T細(xì)胞答介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)第1頁/共58頁2.場(chǎng)所淋巴結(jié)、脾臟和粘膜等外周免疫器官是發(fā)生免疫應(yīng)答的場(chǎng)所?；钴S的免疫應(yīng)答常伴有局部淋巴結(jié)腫大。當(dāng)免疫應(yīng)答逐漸減弱時(shí)，腫大的淋巴結(jié)也將恢復(fù)正常。免疫應(yīng)答的效應(yīng)階段可表現(xiàn)為局部，也可表現(xiàn)為全身性反應(yīng)。

淋巴結(jié)（lymphnodes，LN)第2頁/共58頁3.過程第3頁/共58頁正免疫應(yīng)答：對(duì)抗原產(chǎn)生排斥反應(yīng)。負(fù)免疫應(yīng)答：對(duì)抗原不起反應(yīng)，又叫免疫耐受。

正、負(fù)免疫應(yīng)答的2種表現(xiàn)正常異常（生理性，免疫保護(hù)）（病理性，免疫損傷）

正免疫應(yīng)答抗感染，抗腫瘤反復(fù)感染，腫瘤發(fā)生負(fù)免疫應(yīng)答自身耐受超敏反應(yīng)，自身免疫①根據(jù)對(duì)抗原刺激是否作出反應(yīng)分：4.類型第4頁/共58頁②根據(jù)參與細(xì)胞和效應(yīng)機(jī)制分：

體液免疫：B介導(dǎo)，抗體參與,抵抗胞外感染微生物及蛋白質(zhì)抗原。細(xì)胞免疫：T介導(dǎo)，Tc，CK參與,抵抗胞內(nèi)感染微生物和同種異體移植物排斥反應(yīng)。第5頁/共58頁第6頁/共58頁第7頁/共58頁學(xué)習(xí)要求：1．掌握適應(yīng)性免疫應(yīng)答的概念與類型；2．掌握T細(xì)胞抗原識(shí)別的特點(diǎn)；3．掌握T細(xì)胞活化的信號(hào)要求；4．掌握效應(yīng)T細(xì)胞的作用；5．理解細(xì)胞免疫應(yīng)答基本過程；6．了解T細(xì)胞活化信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程；第8頁/共58頁何謂細(xì)胞免疫應(yīng)答？

初始T細(xì)胞通過其膜表面的TCR識(shí)別APC表面的抗原肽-MHC復(fù)合物，在其他因素的輔助下，初始T細(xì)胞活化、增殖、分化成為效應(yīng)T細(xì)胞和記憶性T細(xì)胞；效應(yīng)T細(xì)胞進(jìn)而完成對(duì)抗原的清除，以及對(duì)免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)。細(xì)胞免疫應(yīng)答的過程如何？第9頁/共58頁第10頁/共58頁第一節(jié)T細(xì)胞對(duì)抗原識(shí)別

概念：初始T細(xì)胞膜表面TCR與APC表面的抗原肽-MHC分子復(fù)合物特異性結(jié)合稱為抗原識(shí)別。特點(diǎn)是雙識(shí)別，即TCR識(shí)別抗原肽-MHC分子復(fù)合物中抗原肽的同時(shí)，識(shí)別抗原肽-MHC分子復(fù)合物中MHC分子，體現(xiàn)MHC限制性。

第11頁/共58頁TCR雙識(shí)別抗原肽-MHC復(fù)合物：

———TCR識(shí)別MHC肽結(jié)合槽中的抗原肽

———TCR識(shí)別MHC肽結(jié)合槽兩側(cè)的α螺旋第12頁/共58頁第13頁/共58頁TCR識(shí)別MHC/抗原肽的分子解剖MHC-a螺旋抗原肽CDR1CDR2CDR3CDR3CDR2CDR1TCR-b鏈TCR-a鏈MHC-a螺旋TCR的雙識(shí)別第14頁/共58頁第一節(jié)T細(xì)胞對(duì)抗原識(shí)別

一、APC向T細(xì)胞提呈抗原

APC*MHC-抗原肽提呈TCR*T細(xì)胞TCR識(shí)別抗原肽有MHC限制性;MHCII類分子-CD4MHCI

類分子-CD8

且增強(qiáng)了MHC-抗原肽-TCR的親和力

具體過程如下：

第15頁/共58頁第16頁/共58頁第17頁/共58頁

二、APC與T細(xì)胞的相互作用第一步：T細(xì)胞與APC的非特異性結(jié)合

APC表面------初始T細(xì)胞表面粘附分子相應(yīng)受體為T細(xì)胞表面的TCR特異性識(shí)別和結(jié)合抗原肽提供機(jī)會(huì)LFA-3ICAM-1CD2(LFA-2)LFA-1(CD11a+CD18)第18頁/共58頁第一步第19頁/共58頁

二、APC與T的相互作用第二步：T細(xì)胞與APC的特異性結(jié)合

APC表面------初始T細(xì)胞表面

抗原肽-MHCTCR-CD3由CD3向胞內(nèi)傳遞特異性識(shí)別信號(hào),通過改變協(xié)同刺激分子間親和力,延長(zhǎng)T細(xì)胞與APC間的結(jié)合時(shí)間,以便有效誘導(dǎo)抗原特異性T細(xì)胞活化、增殖，直至形成效應(yīng)T細(xì)胞第20頁/共58頁第21頁/共58頁第三步：TCR輔助受體---CD4/CD8與MHCⅡ/MHCⅠ結(jié)合，增加TCR與抗原肽/MHC復(fù)合物結(jié)合的親和力T細(xì)胞APC第22頁/共58頁第四步：共刺激分子（協(xié)同刺激分子）結(jié)合——CD28-B7（CD80/CD86）第23頁/共58頁第五步：形成免疫突觸

——T細(xì)胞突觸或免疫突觸

APC與T相互作用中，隨細(xì)胞膜流動(dòng)和膜分子的轉(zhuǎn)運(yùn)，在細(xì)胞與細(xì)胞接觸部位形成了一個(gè)以MHC-抗原肽-TCR

為中心的索狀特殊結(jié)構(gòu)，此結(jié)構(gòu)促進(jìn)免疫分子相互作用及 T信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)。

P118圖12-2免疫分子相互連接→→多肽-MHC復(fù)合體的轉(zhuǎn)運(yùn)→→免疫突觸的形成第24頁/共58頁第一階段：交界面的形成，CD4/CD8分子在該階段可阻止T細(xì)胞的移動(dòng)第25頁/共58頁第二階段：肽-MHC的運(yùn)輸。TCR-肽-復(fù)合物向交界面的中心移動(dòng)形成一中央束，ICAM-1重新分布，在外周形成另一環(huán)狀結(jié)構(gòu)。第26頁/共58頁第三階段：免疫突觸的形成。中央束鎖定不再移動(dòng)，這種成熟的免疫突觸可持續(xù)1h以上第27頁/共58頁第二節(jié)T細(xì)胞的活化、增殖與分化IL-1、IL-2、IL-6、IL-12等

一、T細(xì)胞活化涉及的分子★第一信號(hào)：雙識(shí)別CD4/CD8第二信號(hào)：協(xié)同剌激分子B7(CD80/86)CD28增強(qiáng)信號(hào)：細(xì)胞因子TCR-CD3抗原肽MHC第28頁/共58頁第29頁/共58頁

二、T細(xì)胞活化的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑（了解）T淋巴細(xì)胞TCR的胞外區(qū)可特異性識(shí)別抗原肽—MHC復(fù)合物，但由于其胞質(zhì)區(qū)較短，要借助于CD3分子以及CD4/CD8和CD28等分子的輔助，才能將抗原刺激信號(hào)傳遞至細(xì)胞內(nèi)部，使轉(zhuǎn)錄因子活化，轉(zhuǎn)位到核內(nèi)，活化相關(guān)基因。這一過程稱為T細(xì)胞活化的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。包括二條途徑：（1）PLC-γ活化途徑：產(chǎn)生IP3和DAG二個(gè)第二信使（2）MAP激酶活化途徑：ZAP70活化后介導(dǎo)的Ras活化絲裂原激活的蛋白激酶（MAPK）級(jí)聯(lián)反應(yīng)。第30頁/共58頁T細(xì)胞活化信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)過程靶基因的轉(zhuǎn)錄TCR結(jié)合抗原肽TCR的位置和構(gòu)象改變受體交聯(lián)ITAM磷酸化ZAP-70活化轉(zhuǎn)錄因子活化PTK激活MAP激酶活化途徑PLC-γ活化途徑第31頁/共58頁圖15-4：TCR及輔助受體啟動(dòng)T細(xì)胞活化信號(hào)第32頁/共58頁第33頁/共58頁三、T細(xì)胞活化信號(hào)涉及的靶基因表達(dá)（了解）第34頁/共58頁

四、T細(xì)胞的克隆性增殖和分化

被活化的T細(xì)胞迅速進(jìn)入細(xì)胞周期，通過有絲分裂而大量增殖，并進(jìn)一步分化成為效應(yīng)T細(xì)胞，然后離開淋巴器官隨血液循環(huán)到達(dá)特異性抗原聚集的部位。多種細(xì)胞因子參與T細(xì)胞增殖和分化過程如IL-2、IL-4、IL-6、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18；其中IL-2是促進(jìn)T增殖最重要的因子?？赏ㄟ^自分泌和旁分泌二種形式誘導(dǎo)T細(xì)胞的增殖和分化。第35頁/共58頁1、CD4+T細(xì)胞的增殖分化第36頁/共58頁2、CD8+T細(xì)胞的增殖分化第37頁/共58頁第三節(jié)效應(yīng)T細(xì)胞的應(yīng)答效應(yīng)CD4+Th效應(yīng)細(xì)胞的作用CD8+細(xì)胞毒T細(xì)胞（CTL）的作用記憶性T細(xì)胞形成第38頁/共58頁

TH1細(xì)胞的效應(yīng)

經(jīng)活化Mφ而誘生炎癥反應(yīng)（TDTH）在宿主抗胞內(nèi)病原菌中起重要作用

TH2細(xì)胞的效應(yīng)

輔助體液免疫應(yīng)答參與超敏反應(yīng)性炎癥和抗寄生蟲感染TH17細(xì)胞的效應(yīng)趨化、招募、活化中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞誘導(dǎo)局部炎癥反應(yīng)一、CD4+Th細(xì)胞的效應(yīng)第39頁/共58頁（1）激活MφTH1合成的細(xì)胞因子IFN-γ和表達(dá)CD40L在啟動(dòng)Mφ活化中重要作用。增強(qiáng)Mφ的MHCⅡ類分子、B7的表達(dá)，提呈抗原更有效；激活的Mφ分泌IL-12使未受刺激的CD4+TH0分化為TH1細(xì)胞，發(fā)揮細(xì)胞免疫效應(yīng)。（一）TH1細(xì)胞的效應(yīng)1、Th1對(duì)Mφ的作用：第40頁/共58頁TH1細(xì)胞產(chǎn)生的IL-3、GM-CSF等，能刺激骨髓造血干細(xì)胞產(chǎn)生新的Mφ。TH1細(xì)胞分泌TNF使炎癥區(qū)域的血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)粘附分子，促使Mφ穿越血管壁到感染灶。

（2）誘生并募集Mφ第41頁/共58頁第42頁/共58頁2、Th1對(duì)淋巴細(xì)胞的作用：產(chǎn)生IL-2等CK，促進(jìn)Th1、Th2、CTL和NK細(xì)胞的活化和增殖，正反饋擴(kuò)大免疫效應(yīng)。3、Th1對(duì)中性粒細(xì)胞的作用：產(chǎn)生TNF-α和淋巴毒素等，活化中性粒細(xì)胞，促進(jìn)其殺傷病原體。第43頁/共58頁TH1細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子：

-------招兵買馬，全民皆兵第44頁/共58頁

1、輔助體液免疫應(yīng)答產(chǎn)生IL-4、5、10、13等CK2、參與超敏反應(yīng)性炎癥和抗寄生蟲感染分泌CK激活嗜堿性細(xì)胞、肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞（二）TH2細(xì)胞的效應(yīng)第45頁/共58頁參與超敏反應(yīng)性炎癥和抗寄生蟲感染第46頁/共58頁

1、趨化和招募中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞：分泌IL-8、MCP-1等CK。2、活化中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞：分泌G－CSF和GM－CSF等CK中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞。3、誘導(dǎo)局部炎癥反應(yīng)：分泌IL-1β、IL-6、TNF-α等誘導(dǎo)局部炎癥反應(yīng)。（三）TH17細(xì)胞的效應(yīng)第47頁/共58頁（1）效-靶結(jié)合

雙信號(hào)識(shí)別效應(yīng)性CTL直接接觸37oC、Mg2+

靶細(xì)胞二、CTL細(xì)胞的效應(yīng)CD8+TC效應(yīng)細(xì)胞（CTL）主要?dú)麅?nèi)寄生病原體的宿主細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞等。CTL可高效、特異性地殺傷靶細(xì)胞，而不損害正常組織細(xì)胞。效應(yīng)過程包括：（2）CTL的極化 細(xì)胞骨架系統(tǒng)、高爾基體、胞漿顆粒等向效-靶接觸部位重新排列、分布，確保CTL分泌的非特異性效應(yīng)分子作用于所接觸的靶細(xì)胞。第48頁/共58頁（3）致死性打擊

①

CTL向靶細(xì)胞釋放胞漿顆粒，內(nèi)含穿孔素和顆粒酶。②CTL活化后表達(dá)FasL與靶細(xì)胞上的

Fas受體結(jié)合，激活胞內(nèi)的CASPASE信號(hào)傳導(dǎo)途徑，誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡；

③