他汀類藥物致血清轉(zhuǎn)氨酶升高的病例分析

摘要患冠心病支術(shù)后，用他汀類藥物13天后轉(zhuǎn)氨酶升高，他汀類藥物與血清轉(zhuǎn)氨酶升高之間有時間相關(guān)性此該患者是否由于他汀類降脂藥引起血清轉(zhuǎn)氨酶升高要繼續(xù)監(jiān)測。關(guān)鍵詞他類藥物；阿托伐他?。晦D(zhuǎn)氨酶升高他汀類藥物是心血管內(nèi)科常用藥物之一，臨床常用予降血脂、冠心病-支架術(shù)后預防，其不良反應較少，嚴重肝功能異常罕見?，F(xiàn)報道如下?；颊咄跤裎模?，歲，因“反復胸悶、胸痛于2012年11月14入院治療?；颊哂?余前無明顯誘因下出現(xiàn)胸悶癥狀，時伴心悸、氣促、頭暈，以活動后明顯，休息數(shù)分鐘后可以稍緩解，無咳嗽，無腹痛，無發(fā)熱、夜間陣發(fā)性呼吸困難等。曾在我院住院，診斷為“、冠心病-支架術(shù)后2、高血”，經(jīng)治療后好轉(zhuǎn)。既往有高血壓病史

2年，2年前在我院診斷為高血壓，最高血壓175/100mmHg，規(guī)律服用酒石酸美托洛爾片、培哚普利降壓，血壓控制尚可。入院查體：T36.0，70次分，R22次/分，神志清，精神尚可，雙側(cè)面部多處抓傷痕，口唇輕度紫紺，全身皮膚黏膜無黃染、充血、皮下出血點，全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。眼瞼無浮腫，鞏膜無黃染。頸靜脈怒張，氣管居中，甲狀腺未觸及結(jié)節(jié)和腫大。呼吸稍促，雙側(cè)呼吸運動對稱，呼吸節(jié)律整齊，22次/；心率次/分，雙下肢重度凹陷性水腫。門診心電圖示：異位心律，心房顫動。入院后各項輔查11月15肝功全套功四項：γ-谷氨?；D(zhuǎn)肽酶U/L，堿性磷酸酶211總膽紅素37.5μmol/L，直接膽紅素23.6μmol/L腎功能素尿酸696μmol/L肌酐μmol/L，內(nèi)生肌酐清除率41ml/min。電解質(zhì)、血脂、免疫三項、乙肝表面抗原未見異常；三大常規(guī)、肝功CRP、心梗標志物。入院后給予調(diào)脂（阿托伐他汀20mgqd血小板、抗凝、擴血管、改善心肌代謝等對癥支持治療月日復查肝功：ALT244U/L、-GT418U/L，提示肝功能損害，臨床考慮心衰所致，予還原型谷胱甘肽片口服保肝治療。2月13日復查肝功：ALT223U/L、-GT395U/L。該患者入院前肝功異常，肝臟無實質(zhì)性病變，用他汀類藥物13后轉(zhuǎn)氨酶升高他汀類藥物與血清轉(zhuǎn)氨酶升高之間有時間相關(guān)性是否需要停藥值得商榷此該患者是否由于他汀類降脂藥引起血清轉(zhuǎn)氨酶升高要繼續(xù)監(jiān)測討論:(1)他汀類藥物影響肝功能的機制目前還不是很明確，可能包括：①作用于線粒體某些環(huán)節(jié)，使甲-羥戊酸鹽缺乏，因而細胞合成輔酶Q發(fā)生障礙，能量受10到抑制致細胞能量耗竭死他汀類藥物可能減少法呢醇及異戊二烯合成，而法呢醇與異戊二烯是合成某些蛋白質(zhì)的必需物質(zhì)他汀類藥物可能引起細胞內(nèi)鈣離子濃度增加而引起細胞死亡他汀類藥物使膽固醇的合成減少導致細胞膜的通透性及不穩(wěn)定性增加

[1]。服用他汀類藥物有關(guān)的肝臟異常有兩種類型，一1

[4][[3][4][[3][8][9是由于所有降脂藥物的藥代動力學效應現(xiàn)為無癥狀性的劑量依賴性的肝酶水平升高(在推薦的他汀劑量范圍內(nèi)，血清轉(zhuǎn)氨酶水平>3ULN概率通常<1%；如果每日量為80mg轉(zhuǎn)氨酶>3ULN的概率為2-3%)另一類是少有的肝毒性反應主要表現(xiàn)為膽汁淤積性或混合性肝損害急性肝衰竭罕見前者與膽固醇降低本身有關(guān)隨著繼續(xù)藥物治療升高的肝酶水平會逐漸下降大多數(shù)服用他汀類藥物后肝酶升高的患者屬此類情況而后者十分罕見可能與患者的特異質(zhì)有關(guān)，即使監(jiān)測肝功能也不一定能夠預防嚴重的肝損害。（）他汀類藥物致血清轉(zhuǎn)氨酶升高后是否需停藥一直是臨床關(guān)注的問題國肝病專家委員會的專家及國內(nèi)的一些專家認為：他汀治療過程中出現(xiàn)無癥狀性孤立性轉(zhuǎn)氨酶輕度增高(1-3倍正常值上限之內(nèi))，一般無需停藥；他汀治療過程中出現(xiàn)無癥狀性孤立性轉(zhuǎn)氨酶顯著增高(大于3倍正常值上限，并且半月內(nèi)復查仍顯著增高者．如無其他原因可以解釋則需減量或停藥果存在其他損肝因素且無肝功能不全癥象則可繼續(xù)用藥。然而如果出現(xiàn)肝腫大、皮膚鞏膜黃染、直接膽紅素升高、凝血酶原時間延長等重癥肝炎和肝功能衰竭癥象時則應立即停止使用他汀并仔細分析其病因和請消化內(nèi)科或肝病科醫(yī)生診治[。并且根據(jù)國內(nèi)外的研究證明：使用大劑量他汀類藥物進行治療仍具有良好的安全性不良反應輕微轉(zhuǎn)氨酶升高多為一過性，無需停藥，但可通過適當減量促進肝功能恢復。（3）美國肝病專家委員會認為他汀治療過程中要無肝病相關(guān)癥狀就無需常規(guī)監(jiān)測肝功能。其原因主要為①由于他汀所致的不可逆性肝損傷相當罕見可能與特異性體質(zhì)有關(guān)。1999年美國食品藥物管理局FDA)資料顯示，全美共有30例服用他汀者發(fā)生肝衰竭，發(fā)生率大約為百萬分之一。全球不良事件資料庫中共有例使用洛伐他汀者發(fā)生肝衰竭，發(fā)生率為1/l14萬。②沒有資料顯示常規(guī)監(jiān)測肝功能有助于發(fā)現(xiàn)發(fā)生率極其低的他汀相關(guān)肝衰竭。并且肝病專家委員會認為，定期檢測肝功能所發(fā)現(xiàn)的無癥狀性孤立性轉(zhuǎn)氨酶水平增高有可能會導致臨床醫(yī)生改變或中斷他汀類藥物治療．而這將使患者發(fā)生心血管事件的危險性增高[。雖然國內(nèi)外專家現(xiàn)階段認為在他汀治療過程中要無肝病相關(guān)癥狀就無需常規(guī)監(jiān)測肝功能不過鑒于醫(yī)學一法律問題在國家藥品監(jiān)督管理機構(gòu)批準他汀類藥物處方信息有所變動之前目前不建議停止監(jiān)測肝功能仍需在治療前治療開始和增加劑量后周、以及隨后治療過程中定期檢測血清轉(zhuǎn)氨酶。而且現(xiàn)階段對他汀安全的認識仍有許多相關(guān)問題等待進一步的探討仍需要以不斷發(fā)展的實踐去逐漸修正現(xiàn)有的許多認識。(4)他汀類藥物臨床應用建議由于該患者肝功能異常與心衰同時存在尚未出現(xiàn)膽汁淤積考慮心衰引起肝損害，應對該患者定期復查肝功能與血脂水平，暫不停用他汀類藥物。總體來說他汀類藥物的安全性與耐受性較好不良反應發(fā)生率較低一般而言他汀類藥物的不良反應發(fā)生率為西立伐他汀>阿托伐他汀>辛伐他汀普伐他汀>氟伐他汀，其中嚴重的肝功能異常或轉(zhuǎn)氨酶升高至正常值高限倍以上2

的情況很罕見。有報道

[認為肝酶水平輕度升高的發(fā)生率與劑量有相關(guān)性；且EVERSAL研究中阿托伐他汀應用量達qd，但其不良反應發(fā)生率依然很低由于我國患者的平均體表面積飲食習慣及代謝能力都與這些臨床研究的對象(主要是西方白種人)有明顯區(qū)別，故總體上從理論上說用量應偏小。事實，我國患者臨床治療使用他汀類藥物的用量也的確小于西方人。總結(jié)（）目前并無證據(jù)表明在他汀治療過程中出現(xiàn)無癥狀性孤立性血清轉(zhuǎn)氨酶水平升高而需更換或停止使用他汀類藥物然而如果出現(xiàn)肝腫大皮膚鞏膜黃染直接膽紅素升高凝血酶原時間延長等重癥肝炎和肝功能衰竭癥象時則應立即停止使用他汀因此該患者使用立普妥后出現(xiàn)無癥狀性孤立性血清轉(zhuǎn)氨酶水平升高不需立即停藥可在半月內(nèi)復查肝功如血清轉(zhuǎn)氨酶水平仍顯著增高者且無其他原因可以解釋則需減量或停藥。（2雖然沒有證據(jù)表明血清轉(zhuǎn)氨酶升高與肝臟顯著損傷之間存在相關(guān)性,定期檢測肝功能亦無助于發(fā)現(xiàn)僅在特異體質(zhì)患者才會發(fā)生的肝功能衰竭但鑒于醫(yī)學一法律問題在國家藥品監(jiān)督管理機構(gòu)批準他汀類藥物處方信息有所變動之前目前不建議停止監(jiān)測肝功能仍需在治療前治療開始和增加劑量后12周、以及隨后治療過程中定期檢測血清轉(zhuǎn)氨酶。參考文：張愛玲托他汀與地爾硫卓合用導致橫紋肌溶1例[NI國藥壇報2003：lO一10．[2]蔡曉波，范建美國脂質(zhì)協(xié)會他汀藥物肝臟安性評估簡.品評價[3]范建高,曉波正確看待他汀的肝臟安全.中華肝臟病雜志,[4]張磊，高淑英，朱平輝，等他汀類藥物對肝能影響的研.華現(xiàn)代臨床醫(yī)學雜,2007,5(8):694-695[5]董少紅，溫雋珉，李宜富，阿托伐他汀A患者應用的安全研.中國心血管雜志2005,10(6):424-427[6]李曉東，馬淑梅，丁良.較不同劑量阿托伐他汀的降脂療效和全.寧藥物與臨床[7]張青，賈春芳，李艷.劑量阿托伐他汀治療冠心病并發(fā)高脂血癥的有性與安全心臟雜志,2008,