化療相關(guān)性嘔吐的研究進(jìn)展演示文稿

化療相關(guān)性嘔吐的研究進(jìn)展演示文稿當(dāng)前1頁(yè)，總共42頁(yè)。化療相關(guān)性嘔吐的研究進(jìn)展當(dāng)前2頁(yè)，總共42頁(yè)。CINV相關(guān)知識(shí)當(dāng)前3頁(yè)，總共42頁(yè)。ChemotherapyExperiencedPatientsRankSevereCINVNearDeath味覺(jué)改變SunCetal.SupportCareCancer.2005血小板減少癥MedianVASScores癥狀減輕化療引起的惡心嘔吐1級(jí)CurrentHealth脫發(fā)抑郁耳毒性體重增長(zhǎng)性功能障礙記憶喪失便秘下肢痛疲勞Flu周?chē)窠?jīng)病變腹瀉排尿困難化療引起的惡心嘔吐4級(jí)化療引起的惡心嘔吐6級(jí)化療引起的惡心嘔吐5級(jí)死亡PerfectHealth化療引起的惡心嘔吐2級(jí)黏膜炎化療引起的惡心嘔吐3級(jí)粒缺性發(fā)熱完全控制黏膜炎死亡中度延遲性惡心急性和延遲性CINV未控Visualanalogscale20%需要化療的患者拒絕化療的理由當(dāng)前4頁(yè)，總共42頁(yè)。5CINV的主要病理生理學(xué)2條關(guān)鍵途徑，2種關(guān)鍵神經(jīng)遞質(zhì)CINV=化療所致惡心和嘔吐.1.HeskethPJetal.EurJCancer.2003;39(8):1074–1080.IllustrationbyKirkMoldoff.中樞途徑經(jīng)P物質(zhì)激活由腦中高度聚集的神經(jīng)激肽-1(NK1)受體介導(dǎo)

經(jīng)5-羥色胺刺激由主要位于腸內(nèi)的5-HT3

受體介導(dǎo)外周途徑當(dāng)前5頁(yè)，總共42頁(yè)。與嘔吐相關(guān)的其它神經(jīng)遞質(zhì)與藥物

多巴胺甲氧氯普胺、氯丙嗪、

組胺苯海拉明、異丙嗪乙酰膽堿阿片類(lèi)物質(zhì)δ、κ受體

皮質(zhì)類(lèi)固醇、苯二氮卓類(lèi)？當(dāng)前6頁(yè)，總共42頁(yè)。2004年意大利佩魯賈會(huì)議達(dá)成共識(shí)

確立4個(gè)致吐風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)先后被MASCC/NCCN/ASCO所采用致吐風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)患者嘔吐發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)HIGH(高度致吐風(fēng)險(xiǎn))>90%MODERATE(中度致吐風(fēng)險(xiǎn))30-90%LOW(輕度致吐風(fēng)險(xiǎn))10-30%MINIMAL(輕微致吐風(fēng)險(xiǎn))<10%MASCC(MultinationalAssociationofSupportiveCareinCancer)當(dāng)前7頁(yè)，總共42頁(yè)。2004年意大利佩魯賈會(huì)議達(dá)成共識(shí)先后被MASCC/NCCN/ASCO所采用HIGH高度致吐風(fēng)險(xiǎn)>90%MODERATE中度致吐風(fēng)險(xiǎn)30-90%LOW輕度致吐風(fēng)險(xiǎn)10-30%MINIMAL輕微致吐風(fēng)險(xiǎn)<10%蒽環(huán)類(lèi)+環(huán)磷酰胺(AC/EC)環(huán)磷酰胺>1500mg/m2順鉑≥50mg/m2蒽環(huán)類(lèi)環(huán)磷酰胺≤1500mg/m2異環(huán)磷酰胺順鉑<50mg/m2卡鉑奧沙利鉑>75mg/m2伊立替康紫杉醇多西他賽(iv&口服)白蛋白結(jié)合型紫杉醇吉西他濱5-Fu多柔比星脂質(zhì)體培美曲塞VP-16西妥昔單抗赫賽汀(曲妥珠單抗)貝伐單抗吉非替尼索拉非尼希羅達(dá)(卡培他濱)PRN推薦(口服抗腫瘤藥)MASCC(MultinationalAssociationofSupportiveCareinCancer)當(dāng)前8頁(yè)，總共42頁(yè)。預(yù)期性嘔吐Anticipatory急性嘔吐Acute

遲發(fā)性嘔吐

Delayed具有中高度催吐反應(yīng)的化療引起的惡心嘔吐反應(yīng)至少持續(xù)3天CINV類(lèi)型突破性嘔吐難治性嘔吐解救性止吐預(yù)防性止吐治療失敗治療失敗阿霉素類(lèi)（根據(jù)嘔吐時(shí)間分類(lèi)）當(dāng)前9頁(yè)，總共42頁(yè)。10臨床試驗(yàn)中報(bào)告的惡心和嘔吐的定義1分級(jí)1234惡心食欲缺乏，不伴有飲食習(xí)慣改變口服吸收下降，不伴有體重顯著下降、脫水或營(yíng)養(yǎng)不良；IV補(bǔ)液指征為發(fā)病<24小時(shí)口服熱量或液體攝入不足；

IV補(bǔ)液、管飼或TPN指征為發(fā)病≥24小時(shí)危及生命的后果嘔吐24小時(shí)發(fā)作一次24小時(shí)發(fā)作2-5次；IV補(bǔ)液指征為發(fā)病<24小時(shí)24小時(shí)發(fā)作≥6次；IV補(bǔ)液或TPN

指征為發(fā)病≥24小時(shí)危及生命的后果IV=靜脈內(nèi);TPN=全腸外營(yíng)養(yǎng).1.NCI不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)v3.0；2006./forms/CTCAEv3.pdf.

2008年11月3日訪問(wèn)當(dāng)前10頁(yè)，總共42頁(yè)。CINV的影響因素藥物因素化療藥物致吐作用的強(qiáng)弱藥物單次劑量和用法，是否聯(lián)合化療既往化療是否合理有效應(yīng)用鎮(zhèn)吐藥非藥物因素年齡較輕的女性、既往妊娠期嘔吐者既往化療惡心嘔吐控制不良者低酒精攝入量胃腸道手術(shù)治療者三月2311預(yù)期性發(fā)生于化療開(kāi)始前年輕患者更多與化療方案無(wú)關(guān)，是條件反射所致，止吐藥物治療無(wú)效急性化療24h內(nèi)發(fā)生與5-HT有關(guān)遲發(fā)性發(fā)生于24h后持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)1-5天對(duì)患者生活質(zhì)量影響大機(jī)制不明當(dāng)前11頁(yè)，總共42頁(yè)。第一、二代5-HT3受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)及其治療CINV的地位？當(dāng)前12頁(yè)，總共42頁(yè)。高選擇性5-HT3受體拮抗劑上市時(shí)間

英文名通用中文名（商品名）上市時(shí)間生產(chǎn)公司Ondansetron恩丹西酮(樞復(fù)寧)1990年葛蘭素史克Granisetron格拉司瓊(凱特瑞)1994年羅氏Tropisetron托烷司瓊(嘔必停)1992年諾華公司Ramosetron雷莫司瓊(奈西雅)1996年日本山之內(nèi)公司Azasetron阿扎司瓊(蘇羅同)1994年日本煙草Dolasetron多拉司瓊1997年安萬(wàn)特公司Palonosetron帕洛諾司瓊2003.7.25HelsinnHealthcare當(dāng)前13頁(yè)，總共42頁(yè)。獨(dú)特分子構(gòu)型——變構(gòu)性拮抗劑帕洛諾司瓊(歐賽)既往的“司瓊”模擬5-HT的吲哚環(huán)；帕洛諾司瓊突破了傳統(tǒng)結(jié)構(gòu)，構(gòu)建為非吲哚類(lèi)三環(huán)骨架，增強(qiáng)了分子的剛性，提高特異性；這種結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)決定了帕洛諾司瓊與第一代5-HT3受體拮抗劑不同的藥理作用。第一代5-HT3競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑(CompetitiveAntagonists

)*分子結(jié)構(gòu)5-HT3變構(gòu)性拮抗劑*（AllostericAntagonist)*Rojas,Camilo,Stathis,etal.PalonosetronExhibitsUniqueMolecularInteractionswiththe5-HT3Receptor.Anesthesia&Analgesia.2008August,107(2):469-478當(dāng)前14頁(yè)，總共42頁(yè)。經(jīng)典結(jié)合位點(diǎn)帕洛諾司瓊特有新結(jié)合位點(diǎn)28%19%5-HT3受體3D構(gòu)型帕洛諾司瓊3D構(gòu)型帕洛諾司瓊特有新結(jié)合位點(diǎn)是高親和力和超長(zhǎng)半衰期的基礎(chǔ)22%誘發(fā)5-HT3受體內(nèi)陷，受體結(jié)合位點(diǎn)減少54%，從而發(fā)揮長(zhǎng)效拮抗作用當(dāng)前15頁(yè)，總共42頁(yè)。第一代短效5-HT3受體拮抗劑僅與細(xì)胞膜表面的受體單一位點(diǎn)結(jié)合，與受體分離后受體功能立刻恢復(fù)。半衰期<9h帕洛諾司瓊與5-HT3受體結(jié)合后，產(chǎn)生變構(gòu)效應(yīng)，誘發(fā)受體內(nèi)陷。受體結(jié)合位點(diǎn)減少54%，帕洛諾司瓊既使與5-HT3受體分離仍可長(zhǎng)時(shí)間抑制,從而發(fā)揮長(zhǎng)效止吐作用。半衰期=40h帕洛諾司瓊變構(gòu)效應(yīng)誘發(fā)受體內(nèi)陷——發(fā)揮長(zhǎng)效止吐效應(yīng)當(dāng)前16頁(yè)，總共42頁(yè)。P物質(zhì)是誘發(fā)遲發(fā)性CINV的主要因素012345時(shí)間(天)順鉑環(huán)磷酰胺/卡鉑嘔吐強(qiáng)度當(dāng)前17頁(yè)，總共42頁(yè)。阿瑞匹坦+5-HT3RA+地塞米松效果明顯優(yōu)于以往治療當(dāng)前18頁(yè)，總共42頁(yè)。SP(P物質(zhì)):10μg/kg;Ondansetron(O):38mg/kg;Granisetron(G):840μg/kg;Palonosetron(P):300μg/kg;Cisplatin:5mg/kgRojas,etal.JPharmacolExpTher2010,335(2):362-368.帕洛諾司瓊通過(guò)5-HT3受體和NK-1受體的交聯(lián)作用影響動(dòng)物體內(nèi)P物質(zhì)水平血液水平當(dāng)前19頁(yè)，總共42頁(yè)。新一代5-HT3受體拮抗劑的臨床優(yōu)勢(shì)？當(dāng)前20頁(yè)，總共42頁(yè)。PatientsonMEC/HEC(n=2969)S.Y.Barbour,etc.2011ASCOMeetingAbstracts29(Suppl15):9091帕洛諾司瓊vs第一代5-HT3受體拮抗劑

（4個(gè)III期臨床試驗(yàn)的薈萃分析）A組:n=609帕洛諾司瓊0.25mgivC組:n=1178昂丹司瓊32mg/多拉司瓊100mg/格拉司瓊3mg(40ug/kg)B組:n=1182帕洛諾司瓊0.75mgivAnalysisofphaseIIIclinicalstudiesforpalonosetron,ondansetron,dolasetron,andgranisetroninthepreventionofchemotherapy-inducednauseaandvomiting.注：MEC:中度化療引發(fā)的惡性嘔吐HEC:重度化療引發(fā)的惡心嘔吐當(dāng)前21頁(yè)，總共42頁(yè)。研究背景StudyNDay1地塞米松MEC1歐洲III期(n=570)Palo0.25mg0%Palo0.75mgOnd32mg2北美III期(n=569)Palo0.25mg5%Palo0.75mgDola100mgHEC3北美和歐洲III期(n=673)Palo0.25mg+Dex67%聯(lián)合Dex16mgivd1Palo0.75mg+DexOnd32mg+Dex4日本III期(n=1114)Palo0.75mg+DexDex16mgivd1;Dex8mgivd2-3(順鉑組);Dex4mgpobid(AC/EC組)Gran40ug/kg+Dex1.Gralla,etal.AnnalsofOncology:14:2003;1570-1577；2.Eisenberg,etal.Cancer2003,98(11):2473-2482.；3.Aapro,etal.AnnOncol2006,17(9):1441-1449.；4.Saito,etal.LancetOncology:10:2009;115-124.Ond=昂丹司瓊;Palo=帕洛諾司瓊;Gran=格拉司瓊；Dex=地塞米松當(dāng)前22頁(yè)，總共42頁(yè)。(CR率比較，無(wú)解救用藥)在急性期、延遲期、全程帕洛諾司瓊無(wú)論0.25mg還是0.75mg均較第一代5HT3-RAs更為有效OR=0.89,P<0.01OR=0.81,P<0.0001OR=0.81,P<0.0001S.Y.Barbour,etc.2011ASCOMeetingAbstracts29(Suppl15):9091當(dāng)前23頁(yè)，總共42頁(yè)。P<0.0001P<0.0001S.Y.Barbour,etc.2011ASCOMeetingAbstracts29(Suppl15):9091CR率比較：NSCLC/乳腺癌亞組分析當(dāng)前24頁(yè)，總共42頁(yè)。S.Y.Barbour,etc.2011ASCOMeetingAbstracts29(Suppl15):9091嘔吐發(fā)生次數(shù)應(yīng)用5-HT拮抗劑有明顯療效，無(wú)嘔吐比例高當(dāng)前25頁(yè)，總共42頁(yè)。S.Y.Barbour,etc.2011ASCOMeetingAbstracts29(Suppl15):9091惡心嚴(yán)重程度當(dāng)前26頁(yè)，總共42頁(yè)。S.Y.Barbour,etc.2011ASCOMeetingAbstracts29(Suppl15):9091不良反應(yīng)當(dāng)前27頁(yè)，總共42頁(yè)。帕洛諾司瓊0.75mgvs0.25mg,相似的療效和安全性Relativerisk(95%CI)0.75mg更好5dayCRAcuteEmesisDelayedEmesis0.8

0.91.01.11.21.31.44HECStudies(N=720)4MECStudies(N=1206)5dayCRAcuteEmesisDelayedEmesisAll8Studies(N=1926)5dayCRAcuteEmesisDelayedEmesis0.25mg更好當(dāng)前28頁(yè)，總共42頁(yè)。NCCN，2009修改帕洛諾司瓊為重度CINV首選止吐用藥(2B級(jí)推薦)，

2011帕洛諾司瓊獲得重度CINV止吐治療1級(jí)推薦當(dāng)前29頁(yè)，總共42頁(yè)。NCCN止吐指南(2004V1-2011V3)

帕洛諾司瓊始終是預(yù)防中度CINV首選止吐用藥(1級(jí)推薦)當(dāng)前30頁(yè)，總共42頁(yè)。AaproM,etal.AnnOncol2010;21:1083-1088.Celio,L.,S.Frustaci,etal.SupportCareCancer2011;19(8):1217-1225.接受AC方案化療的女性乳腺癌患者2個(gè)III期臨床Meta分析：

(帕洛諾司瓊+Dexd1vs帕洛諾司瓊+Dexd1-3)帕洛諾司瓊在CINV延遲期是否需要合用地塞米松？當(dāng)前31頁(yè)，總共42頁(yè)。延遲期增加2天地塞米松對(duì)止吐CR率影響急性CR發(fā)生率延遲CR發(fā)生率似乎有傾向，但僅50歲以上患者有意義總體CR發(fā)生率當(dāng)前32頁(yè)，總共42頁(yè)。大于50歲患者，延遲性惡心發(fā)生有意義當(dāng)前33頁(yè)，總共42頁(yè)。CINV的臨床實(shí)踐緩解癥狀是一項(xiàng)日常任務(wù)，治愈是人們的殷切希望——威廉.卡斯特（1950）當(dāng)前34頁(yè)，總共42頁(yè)。化療前不進(jìn)行常規(guī)預(yù)防止吐治療地塞米松12mgPOorIVdaily甲氧氯普胺10-40mgPOorIV必要時(shí)4hor6h/次丙氯拉嗪10mgPOorIV必要時(shí)6h/次（max≤40mg/d）±勞拉西泮0.5-2mgPOorIV必要時(shí)4hor6h/次±H2受體阻滯劑或質(zhì)子泵抑制劑化療前給藥（多日化療方案每日重復(fù)用藥）輕/度(微)致吐化療止吐治療輕度輕微當(dāng)前35頁(yè)，總共42頁(yè)。預(yù)防卡鉑300mg/m2、環(huán)磷酰胺60-1000mg/m2、阿霉素50mg/m2引起的嘔吐為1類(lèi)證據(jù)?；熐敖o藥5-HT3受體拮抗劑帕洛諾司瓊(1類(lèi)優(yōu)先推薦)昂丹司瓊(1類(lèi)推薦)格拉司瓊(1類(lèi)推薦)多拉司瓊(1類(lèi)推薦)地塞米松±阿瑞匹坦125mg/福沙匹坦±勞拉西泮±H2受體阻滯劑或質(zhì)子泵抑制劑第1天第2-3天5-HT3受體拮抗劑昂丹司瓊格拉司瓊多拉司瓊地塞米松±阿瑞匹坦80mgPO±地塞米松8mgPOorIVdaily(如第1天應(yīng)用阿瑞匹坦）±勞拉西泮±H2受體阻滯劑或質(zhì)子泵抑制劑中致吐化療止吐治療當(dāng)前36頁(yè)，總共42頁(yè)?；熐敖o藥5-HT3受體拮抗劑帕洛諾司瓊（優(yōu)先）昂丹司瓊格拉司瓊多拉司瓊地塞米松阿瑞匹坦/福沙匹坦±勞拉西泮±H2受體阻滯劑或質(zhì)子泵抑制劑注：預(yù)防順鉑(>50mg/m2)引起的嘔吐為1類(lèi)證據(jù)，其他均為2A類(lèi)證據(jù)。聯(lián)合用藥1類(lèi)推薦高致吐化療止吐治療當(dāng)前37頁(yè)，總共42頁(yè)。

2009年NCCN指南給予2B級(jí)推薦2010NCCN指南給予2A級(jí)推薦2012至2013NCCN指南給予1級(jí)優(yōu)先推薦NCCN指南提示PAL學(xué)術(shù)地位在逐年提高從2B級(jí)推薦至1級(jí)優(yōu)先推薦當(dāng)前38頁(yè)，總共42頁(yè)。止吐治療---ASCO指南

1.AC方案患者推薦5-HTRA、地塞米松、阿瑞匹坦三藥聯(lián)合止吐，除AC方案外其他中度止吐方案患者推薦5-HT3RA與地塞米松兩藥聯(lián)合。2.AC方案患者第2、3日推薦單用阿瑞匹坦，單用地塞米松或者單用5-HT3RA預(yù)防第2、3天嘔吐2006至2011主要區(qū)別1.中度致吐化療方案推薦PAL第一天聯(lián)合地塞米松與第2、3天單用地米。2.如果沒(méi)有PAL可用第一代5-HT3RA代替。3.有限的臨床證據(jù)支持中度致吐化療方案患者在使用任何5-HT3RA時(shí)聯(lián)用阿瑞匹坦。當(dāng)前39頁(yè)，總共42頁(yè)。5HT3DEXAPR5HT3DEXAPRPALODEXDEX+++++5HT3=serotoninreceptorantagonistDEX=DEXAMETHASONEAPR=APREPITANTPALO=PALONOSETRONMASCC/ESMOAntiemeticGuideline2011

(ACUTENAUSEAANDVOMITING)EMETICRISKGROUPANTIEMETICSHigh++Anthracycline+Cyclophosphamide(AC)++Moderate(otherthanAC)+LowororMinimalNoroutineprophylaxis5HT3DEXAPR5HT3DEXAPRPALODEXDEX*NOTE:IftheNK1receptorantagonistisnotavailableforACchemotherapy,palonosetronisthe

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