ACEI全面優(yōu)化糖尿病患者的治療

ACEI全面優(yōu)化糖尿病患者的治療第1頁/共54頁我國糖尿病患者人數(shù)成倍增長NENGLJMED2010;362:1090-101我國糖尿病患者高達到9240萬,糖尿病前期人數(shù)更是達到1億4千8百多萬，居世界第1位第2頁/共54頁糖尿病合并高血壓的比例非常高中國2型糖尿病防治指南2007版國外75%的糖尿病患者合并高血壓中國28-40%的糖尿病患者合并高血壓第3頁/共54頁

SBP：收縮壓；DBP：舒張壓；CV：心血管；HT：高血壓；OD：器官損害；MS：代謝綜合征血壓（mmHg）正常SBP120-129或DBP80-84正常高值SBP130～139或DBP85～891級HTSBP140～159或DBP90～992級HTSBP160～179或DBP100～1093級HTSBP≥180或DBP≥110無其他危險因素平均危險平均危險危險低度增加危險中度增加危險高度增加1～2個危險因素危險低度增加危險低度增加危險中度增加危險中度增加危險極度增加≥3個危險因素、MS/OD或糖尿病危險中度增加危險高度增加危險高度增加危險高度增加危險極度增加明確的CV或腎臟疾病危險極度增加危險極度增加危險極度增加危險極度增加危險極度增加ManciaGetal.JHypertens2007;25:1105-11872007ESC/ESH高血壓指南伴糖尿病的高血壓患者:心血管高危人群第4頁/共54頁糖尿病增加心臟猝死風(fēng)險更加顯著心臟猝死風(fēng)險1.6倍2.5倍3.0倍RydenL,etal.EurHeartJ.2007Jan;28(1):88-136.第5頁/共54頁糖尿病:心血管疾病的獨立危險因素既往無MI既往MI史心血管死亡率%無DM組DM組糖尿病患者的心血管死亡率是無糖尿病患者的7倍Hypertension2001;37;1053-1059第6頁/共54頁糖尿病使冠心病死亡加速EAST-WEST研究：18年隨訪結(jié)果AuniJuutilainen.DiabetesCare.2005;28:2901-2907糖尿?。?，心肌梗死＋糖尿?。募」Ｋ溃悄虿。?，心肌梗死－糖尿?。募」Ｋ溃谛牟±鄯e生存率0.20.80.60.41.00.005年1015年20年第7頁/共54頁不詳11.4%5.8%2.3%2.7%9.4%3.9%否45.4%71.5%60.6%93.4%80.5%77.8%是43.2%22.6%37.1%4.0%10.2%18.3%我國門診高血壓患者并發(fā)糖尿病現(xiàn)狀胡大一，劉力生，余金明等,中華心血管病雜志2010年3月第38卷第3期37.1%的門診高血壓患者并發(fā)糖尿病第8頁/共54頁糖尿病患者的血壓控制率不理想胡大一，劉力生，余金明等,中華心血管病雜志2010年3月第38卷第3期012182430血壓達標(biāo)率（%）14.9%45.5%36<140/90mmHg<130/80mmHg64248第9頁/共54頁糖尿病患者降壓治療的兩大關(guān)注降壓糖尿病患者保護降低糖尿病患者心血管風(fēng)險,嚴(yán)格降壓比強化降糖的益處更大第10頁/共54頁收縮壓(mmHg)心血管死亡(/10,000人年)非糖尿?。╪=342815）糖尿病（n=5163）<120120-139140-159160-179180-199200多種危險因子干預(yù)試驗(MRFIT)：比較兩組中男性收縮壓(SBP)及其它CV風(fēng)險因子與CV死亡的關(guān)系050100150200250StamlerJ,etal.DiabetesCare.1993;16:434-444.高血壓和糖尿病:心血管風(fēng)險疊加第11頁/共54頁Syst-Eur研究

糖尿病高血壓患者降壓后獲益更多JournalofHypertension2004,22:847–857總死亡心血管事件致死或非致死性卒中致死或非致死性心臟事件P=0.04P=0.002P=0.04P=0.07相對風(fēng)險第12頁/共54頁任何糖尿病相關(guān)臨床終點事件PValue0.00460.0190.170.130.0130.170.0092嚴(yán)格降壓相對風(fēng)險(95%CI)0.76(0.62to0.92)0.68(0.49to0.94)0.82(0.63to1.08)0.79(0.59to1.07)0.56(0.35to0.89)0.51(0.19to1.37)0.63(0.44to0.89)UKPDS研究:降壓降低糖尿病患者終點風(fēng)險1149名伴高血壓的2型糖尿病患者隨機接受嚴(yán)格降壓*(BP<150/85mmHg)或非嚴(yán)格降壓(BP<180/105mmHg),平均隨訪8.4年BMJ1998;317:703–13糖尿病相關(guān)死亡全因死亡心梗卒中外周血管疾病微血管疾病第13頁/共54頁HOT研究:嚴(yán)格降壓使主要心血管事件風(fēng)險下降51%P=0.005P=0.016P=0.16*主要的心血管事件,包括致死性或非致死性心梗、卒中和其他心血管死亡HanssonL,etal.HOTStudyGroup.Lancet.1998;351(9118):1755-62.%臨床事件發(fā)生第14頁/共54頁權(quán)威指南：推薦糖尿病患者長期使用JNC7

糖尿病合并高血壓患者是使用

的強制性適應(yīng)癥之一是糖尿病合并高血壓患者的首選降壓藥物之一糖尿病患者的BP至少需要達到130/80mmHg2007ESC/ESH高血壓指南2007中國2型糖尿病防治指南2010ADA糖尿病管理標(biāo)準(zhǔn)是糖尿病合并高血壓患者的首選降壓藥物之一糖尿病患者合并高血壓的降壓藥物治療方案中應(yīng)該包括/ARB糖尿病患者的BP至少需要達到130/80mmHgACEIACEIACEIACEIACEI第15頁/共54頁貝那普利顯著降低

中國原發(fā)性高血壓患者收縮壓/舒張壓149mmHg133mmHg93.4mmHg82.5mmHg收縮壓15mmHg舒張壓10mmHg血壓(mmHG)時間(月)呂筠，李立明，曹衛(wèi)華等，中華流行病學(xué)雜志，2004;25(5):412-4151831例社區(qū)原發(fā)性高血壓患者接受洛汀新治療，隨訪3年第16頁/共54頁貝那普利使70%中國原發(fā)性高血壓患者降壓達標(biāo)達標(biāo)率(%)75.7%81.4%71.5%呂筠，李立明，曹衛(wèi)華等，中華流行病學(xué)雜志，2004;25(5):412-415第17頁/共54頁

以貝那普利為基礎(chǔ),

高血壓伴糖尿病患者的降壓效果卓越BloodPressure.2007;16:80-86-12.5mmHg收縮壓mmHg0126128130132134136138140142144146148基線六個月145.3132.8第18頁/共54頁JCardiometabSyndr.2008;3:229–233.以貝那普利為基礎(chǔ),提高糖尿病患者早期血壓達標(biāo)率%第19頁/共54頁早期血壓達標(biāo)能顯著降低心血管事件風(fēng)險**P<0.01致命/非致命性心臟事件致命/非致命性卒中全因死亡心梗心衰住院0.40.60.81.01.21.4控制達標(biāo)的患者*(n=10755)未控制達標(biāo)的患者(n=4490)*治療6個月，SBP<140mmHg********0.75(0.67–0.83)0.55(0.46–0.64)0.79(0.71–0.88)0.86(0.73–1.01)0.64(0.55–0.74)優(yōu)勢比(95%CI)WeberMA,etal.Lancet2004;363:2047–49.VALUESTUDY第20頁/共54頁糖尿病患者降壓治療的兩大關(guān)注降壓糖尿病患者保護血糖升高增加組織AngII水平,阻斷組織RAS,獲益更多第21頁/共54頁ACEI給糖尿病患者帶來多方面收益主要終點相對危險降低%63%*51%*心肌梗死全因死亡62%?心血管事件3項研究薈萃分析結(jié)果：ABCD、CAPPP、FACET；*P<0.001vs.其他類降壓藥物;*P=0.01vs.其他類降壓藥物DiabetesCare23:888–892,2000第22頁/共54頁薈萃分析:ACEI使新發(fā)糖尿病風(fēng)險減低27%JAmCollCardiol2005;46:821–60.1250.250.51248Lesslikelyto

developType2DMRelativeRiskMorelikelyto

developType2DMCAPPPSTOP-2HOPEALLHATANBP2SOLVDPEACEACE-Ipooled0.79(0.67,0.94)0.96(0.72,1.27)0.66(0.51,0.85)0.70(0.56,0.86)0.66(0.54,0.85)0.83(0.72,0.96)0.26(0.13,0.53)0.73(0.63,0.84)第23頁/共54頁MICRO-HOPE:ACEI治療糖尿病患者蛋白尿益處HOPEStudyInvestigators,Lancet2000;355:253-590.51.01.52.02.53.001234.5P=0.001時間(年)P=0.02安慰劑雷米普利平均尿白蛋白/肌酐比值3496例2型糖尿病患者，81例1型糖尿病患者第24頁/共54頁GUARD:以貝那普利為基礎(chǔ),顯著降低2型糖尿病高血壓患者白蛋白尿KidneyInternational(2008)73,1303–1309*P<0.0001vs基線-40.5*-72.1*尿白蛋白肌酐比變化貝那普利/氨氯地平(N=145)貝那普利/HCTZ(N=145)0-20-40-60-80-100(mgg-1)第25頁/共54頁ACCOMPLISH研究——聯(lián)合治療避免收縮期高血壓患者心血管事件發(fā)生的研究

KennethJamerson1,GeorgeL.Bakris2,BjornDahlof3,BertramPitt1,EricJ.Velazquez4,andMichaelA.Weber5

fortheACCOMPLISHInvestigatorsUniversityofMichiganHealthSystem,AnnArbor,MI1;UniversityofChicago-PritzkerSchoolofMedicine,Chicago,IL2;SahlgrenskaUniversityHospital,Gothenburg,Sweden3;DukeUniversitySchoolofMedicine,Durham,NC4;SUNYDownstateMedicalCollege,Brooklyn,NY5

第26頁/共54頁ACCOMPLISH研究ACCOMPLIS研究(AvoidingCardiovascularEventsthroughCombinationTherapyinPatientsLivingwithSystolicHypertension)，是全球首個國際多中心隨機對照臨床研究,比較起始聯(lián)合治療方案對CVD發(fā)生率和死亡率的臨床試驗。ACCOMPLIS研究將患者隨機分組，起始即接受兩種固定復(fù)方制劑治療，目的是評估ACEI/CCB聯(lián)合是否比ACEI/利尿劑聯(lián)合能顯著降低高危患者CVD的發(fā)病率和死亡率。第27頁/共54頁ACCOMPLISH研究的入組目標(biāo)人群年齡≥55歲SBP≥160mmHg或目前接受降壓治療有心血管或腎病或靶器官損害的證據(jù)JamersonKetal.NEnglJMed2008;359:2417-2428第28頁/共54頁ACCOMPLISH:終點主要終點復(fù)合心血管事件和死亡JamersonKetal.NEnglJMed2008;359:2417-2428心血管事件包括非致死性心梗、非致死性卒中、不穩(wěn)定性心絞痛住院、復(fù)蘇的心臟猝死和冠狀動脈血管重建術(shù)心血管死亡包括心臟猝死、致死性心梗、致死性卒中、干預(yù)冠狀動脈造成的死亡、充血性心衰或心血管原因的死亡次要終點：

復(fù)合心血管事件復(fù)合的心血管死亡、非致死性心梗和非致死性卒中任何原因的死亡充血性心衰住院第29頁/共54頁ACCOMPLISH:試驗過程*除外CCB,ACEI,ARB和噻嗪類利尿劑；包括β-阻滯劑,α-阻滯劑,可樂定,

袢利尿劑14天

第1天1月2月5年篩選(13,782)隨機分組（11，506）貝那普利40mg+HCTZ12.5mg貝那普利40mg+HCTZ25mg自由增加抗高血壓藥物*3月自由增加抗高血壓藥物*貝那普利40mg

+氨氯地平5mg貝那普利20mg+HCTZ12.5mg滴定至一般患者BP<140/90mmHg;糖尿病或腎病患者BP<130/80mmHg強制性滴定貝那普利20mg

+氨氯地平5mg貝那普利40mg

+氨氯地平10mgJamersonKetal.NEnglJMed2008;359:2417-2428第30頁/共54頁基線人群特征患者的平均年齡為68.4歲，女性占39.5%86%的患者體重超過正常水平,其中50%的患者屬于肥胖，平均體重指數(shù)(BMI)為31kg/m246%患者伴有冠心病(CHD)60%的患者伴有糖尿病(DM)18%的患者伴有慢性腎病(CKD)JamersonKetal.NEnglJMed2008;359:2417-2428第31頁/共54頁基線控制率37.237.9ACCOMPLISH:血壓控制率結(jié)果貝那普利/HCTZN=5474控制率(%)貝那普利/CCBN=546310203040506070809072.475.4控制定義為血壓<140/90mmHgJamersonKetal.NEnglJMed2008;359:2417-2428第32頁/共54頁主要終點的KaplanMeier分析累積事件率HR(95%CI):0.80(0.72,0.90)20%風(fēng)險下降第一個CV事件/死亡出現(xiàn)的時間

(天)p=0貝那普利/HCTZ貝那普利/CCB.0002JamersonKetal.NEnglJMed2008;359:2417-2428第33頁/共54頁不良事件所有的嚴(yán)重的嚴(yán)重的與藥物相關(guān)的貝那普利/CCB（N=5744）貝那普利/HCTZ（N=5762）貝那普利/CCB（N=5744）貝那普利/HCTZ（N=5762）貝那普利/CCB（N=5744）貝那普利/HCTZ（N=5762）N（%）頭暈1189（20.7）1461（25.4）18（0.3）31（0.5）2（<0.1）5（0.1）外周性水腫1792（31.2）772（13.4）10（0.2）8（0.1）4（0.1）2（<0.1）干咳1177（20.5）1220（21.2）7（0.1）7（0.1）3（0.1）3（0.1）血管性水腫53（0.9）34（0.6）7（0.1）13（0.2）2（<0.1）5（0.1）高血鉀34（0.6）33（0.6）10（0.2）11（0.2）6（0.1）6（0.1）低血鉀3（0.1）17（0.3）2（<0.1）12（0.2）1（<0.1）0低血壓142（2.5）208（3.6）22（0.4）30（0.5）6（0.1）9（0.2）安全性分析結(jié)果JamersonKetal.NEnglJMed2008;359:2417-2428第34頁/共54頁ACCOMPLISH研究中60%的糖尿病患者基線時BP<130/80mmHg的患者僅為16.3%基線時BP<140/90mmHg的患者比例僅為38%基線時合并糖尿病的患者達60%BloodPressure.2007;16:13-19第35頁/共54頁ACCOMPLISH研究糖尿病亞組分析研究目的:確定哪種聯(lián)合治療降低高血壓伴糖尿病患者的心血管事件更有效研究方法:ACCOMPLISH研究預(yù)設(shè)分析,共6946例伴糖尿病患者隨機分入貝那普利/氨氯地平組或貝那普利/氫氯噻嗪組。2842例很高危(心血管或卒中病史)的糖尿病患者,以及4559例非糖尿病患者也納入研究主要終點:復(fù)合心血管事件和死亡Weberetal,JACC2010;56(1):77-85第36頁/共54頁150140130120857565BLV3(M1)V4(M2)V5(M3)V6(M6)V7(M12)V8(M18)V9(M24)V10(M30)V11(M36)V12(M42)FinalVisit隨訪時間（月）血壓結(jié)果:兩組治療血壓下降相似Weberetal,JACC2010;56(1):77-85貝那普利＋氨氯地平貝那普利＋氫氯噻嗪第37頁/共54頁隨訪時間（月）貝那普利/氨氯地平N=3478貝那普利/氫氯噻嗪N=3468HR=0.79(0.68-0.92)P=0.003-21%累積事件發(fā)生率以貝那普利為基礎(chǔ),

降低糖尿病患者心血管風(fēng)險Weberetal,JACC2010;56(1):77-85第38頁/共54頁以貝那普利為基礎(chǔ),

降低糖尿病患者其他終點風(fēng)險復(fù)合心血管事件和死亡血管重建心梗+不穩(wěn)定型心絞痛+心源性猝死腎臟終點**腎臟終點指肌酐最后數(shù)值超過正常值且升高不小于50%Weberetal,JACC2010;56(1):77-85P=0.003P=0.024P=0.013P<0.001B/CVs.B/H第39頁/共54頁ACEI保護糖尿病患者靶器官的機制是什么?第40頁/共54頁氧化應(yīng)激內(nèi)皮功能紊亂內(nèi)皮素

兒茶酚胺生長因子

細(xì)胞因子

基質(zhì)蛋白質(zhì)水解

炎癥VCAM/ICAM

細(xì)胞因子PAI-1,

組織因子血管收縮血栓形成炎癥反應(yīng)斑塊形成/破裂血管損傷與重塑TRENDSinEndocrinologyandMetabolism2005.16(3):120組織AngII血糖升高組織AngII升高:高血糖導(dǎo)致靶器官損害的關(guān)鍵步驟第41頁/共54頁vanKats等報道，腎組織AngⅡ濃度是循環(huán)中AngⅡ濃度的60～100倍，其中85%為器官局部產(chǎn)生，僅15%來源于循環(huán)（由AT1R介導(dǎo)攝?。?/p>

循環(huán)AngⅡ短時效應(yīng),組織AngⅡ長時效應(yīng)循環(huán)AngⅡ濃度低，組織AngⅡ濃度高vanKatsJP,etal.KidneyInt,2001,60:2311-2317循環(huán)AngII和組織AngII的區(qū)別第42頁/共54頁組織ACE:占體內(nèi)ACE總量的90%90%組織ACE人體內(nèi)，90%的ACE存在于組織中，參與局部血管緊張素II的合成組織血管內(nèi)皮中心、腎、腦、腎上腺的實質(zhì)中CardiovascularDurgsandTherapy2002;16:149-160第43頁/共54頁血糖升高增加腎內(nèi)血管緊張素II表達10050150200IR-rANG%ofcontrol,100%********D-glucose,mM510152025KidneyInternational,Vol.55(1999),:454–464**P≤0.01,與5mM相比***P≤0.00,,與5mM相比第44頁/共54頁高血糖使心肌細(xì)胞內(nèi)AngII升高新生大鼠心室心肌細(xì)胞在無血清的培養(yǎng)基中孵育，在有/無坎地沙坦的情況下暴露于高水平葡萄糖對照高水平葡萄糖血管緊張素II(%對照)高水平葡萄糖培養(yǎng)基使心肌細(xì)胞裂解物中的AngII水平較對照組升高605%605%P<0.05AmJPhysiolHeartCircPhysiol2007.293:939-948心肌細(xì)胞內(nèi)存在RAS系統(tǒng)；高水平葡萄糖激活心肌內(nèi)RAS系統(tǒng)，合成AngII0200400600800第45頁/共54頁高血糖使心臟成纖維細(xì)胞內(nèi)AngII升高新生大鼠心室成纖維細(xì)胞在無血清的培養(yǎng)基中孵育，在有/無坎地沙坦的情況下暴露于高水平葡萄糖對照高水平葡萄糖血管緊張素II(%對照)高水平葡萄糖培養(yǎng)基使心臟成纖維細(xì)胞裂解物中的AngII水平較對照組升高59%59%P<0.05AmJPhysiolHeartCircPhysiol2008;294:1675-1684心臟成纖維細(xì)胞內(nèi)存在RAS系統(tǒng)；高水平葡萄糖激活心肌內(nèi)RAS系統(tǒng)，合成AngII020050100150第46頁/共54頁腎小球血管收縮炎癥纖維化鈉重吸收腎臟肥大纖維化心臟增生肥大炎癥氧化纖維化血管收縮血管反饋回路AT1

受體腎素AngI血管緊張素AngII生物學(xué)效應(yīng)ACEAdaptedfrom:MüllerDN,LuftFC.ClinJAmSocNephrol2006;1:221–8ACEI減少AngII生成,糖尿病患者更多獲益ACEI第47頁/共54頁ACEI的組織親和力：影響靶器官保護功效的重要因素AmJCardiol2001;88(suppl):1L–20LACEI歐美專家共識

“每種ACEI均有獨特的藥代動力學(xué)特性，導(dǎo)致臨床療效有所不同。影響ACEI臨床療效最重要的藥理學(xué)特性是藥物與組織ACE的親和力”第48頁/共54頁ACEI在血漿和組織中的親和力排序

血漿喹那普利、貝那普利雷米普利培哚普利賴諾普利依那普利福辛普利卡托普利

組織貝那普利、喹那普利雷米普利培哚普利賴諾普利依那普利福辛普利卡托普利高