MALIRA2016022型糖尿病的隱形殺手內(nèi)臟脂肪

MALIRA2016022型糖尿病的隱形殺手內(nèi)臟脂肪第1頁(yè)/共47頁(yè)內(nèi)容我們真的了解糖尿病嗎？1如何在高效降糖的同時(shí)減少內(nèi)臟脂肪2利拉魯肽帶給2型糖尿病患者的臨床獲益3第2頁(yè)/共47頁(yè)2015年ClaudeBernard大獎(jiǎng)的啟示“2型糖尿病發(fā)病機(jī)理的轉(zhuǎn)變，中樞胰島素抵抗發(fā)生在病程早期，可能是代謝異常的原因之一”——Hans-UlrichH?ring教授EASD“ClaudeBernard大獎(jiǎng)”獲得者h(yuǎn)ttp:///resources/understanding-phenotypes-of-prediabetes-essential-to-influencing-progression-to-type-2-diabetes第3頁(yè)/共47頁(yè)胰島素受體廣泛分布于動(dòng)物和人類的中樞神經(jīng)系統(tǒng)1978年發(fā)現(xiàn)胰島素受體廣泛分布于嚙齒類動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)，且在嗅球中最高11.HavrankovaJ,etal.

Nature.1978Apr27;272(5656):827-9.

2.HopkinsDF,etal.DiabetMed.1997Dec;14(12):1044-50.1997年證實(shí)人類中樞神經(jīng)系統(tǒng)也廣泛分布胰島素受體，在下丘腦和小腦中明顯多于大腦皮層2嗅球下丘腦小腦第4頁(yè)/共47頁(yè)中樞胰島素受體和中樞葡萄糖攝取無(wú)關(guān)0點(diǎn)時(shí)注射利用放射標(biāo)記的葡萄糖和胰島素或安慰劑，觀察不同組織在胰島素的作用下對(duì)葡萄糖的利用情況HomFG,etal.

Diabetes.1984Feb;33(2):141-52.*DPM/mg=放射性濃度單位，放射性濃度越高則組織攝取葡萄糖越多腦組織DPM/mg*h120001000080006000400020000012h012DPM/mg*肌肉500040003000200010000對(duì)照胰島素大腦皮質(zhì)下丘腦后側(cè)下丘腦前側(cè)對(duì)照胰島素心臟四頭肌第5頁(yè)/共47頁(yè)敲除中樞胰島素受體明顯增加小鼠體重及白色脂肪堆積2000年使用最新技術(shù)敲除小鼠中樞胰島素受體，觀察中樞胰島素受體對(duì)代謝調(diào)節(jié)的作用BrüningJC,etal.

Science.2000

Sep22;289(5487):2122-5.胰島素受體表達(dá)(%ofWT)WTKO120100806040200403530252015WTKOWTKO雄性小鼠雌性小鼠***WAT(mg/grBW)**WTKOWTKO體重(gr)雄性小鼠雌性小鼠*p<0.05;**p<0.005120100806040200WT：野生型小鼠KO：中樞胰島素受體敲除小鼠第6頁(yè)/共47頁(yè)脂肪堆積輕度增加小鼠的外周胰島素抵抗及胰島素分泌BrüningJC,etal.

Science.2000

Sep22;289(5487):2122-5.胰島素注射后時(shí)間(分)腹腔內(nèi)注射胰島素耐量試驗(yàn)(胰島素劑量0.75U/kg)野生雄性小鼠胰島素受體敲除雄性小鼠野生雌性小鼠胰島素受體敲除雌性小鼠空腹?fàn)顟B(tài)下1086420*WTKOWTKO雄性小鼠雌性小鼠血漿胰島素*p<0.005血糖110100908070605040300153060血糖(mg/dl)WTKOWTKO雄性小鼠雌性小鼠120100806040200WT：野生型小鼠KO：中樞胰島素受體敲除小鼠動(dòng)物中樞胰島素受體參與機(jī)體的能量代謝，與外周胰島素抵抗和胰島素分泌相關(guān)第7頁(yè)/共47頁(yè)人類大腦中胰島素受體存在多重生理作用海馬區(qū)：記憶相關(guān)梭狀回：目標(biāo)識(shí)別(包括食物)表達(dá)積極情緒獎(jiǎng)賞下丘腦：全身能量代謝的調(diào)節(jié)中樞食物攝入的自我調(diào)節(jié)額前區(qū)：整合感覺信息控制飲食↓對(duì)食物的興趣↓嗅覺↑記憶與情緒外周FFA自主神經(jīng)系統(tǒng)可溶性因子肝臟代謝↑外周胰島素敏感性↓食物攝入↓內(nèi)臟脂肪含量體重HeniM,etal.NatRevEndocrinol.

2015Oct13.

第8頁(yè)/共47頁(yè)肥胖人群存在中樞胰島素抵抗TschritterO,etal.ProcNatlAcadSciUSA.2006Aug8;103(32):12103-8.通過腦磁波的變化衡量人體大腦對(duì)胰島素的反應(yīng)判斷中樞胰島素抵抗；胰島素刺激后Theta波變化越大，預(yù)示中樞對(duì)胰島素越敏感r=-0.74,P<0.001Theta波的改變(fT)BMI(kg*m-1)3002001000-100-200-300152025303540r=-0.65,P=0.001Theta波的改變(fT)體脂肪百分比(不同性別的平均值的偏差)3002001000-100-200-300-15-10-5051015第9頁(yè)/共47頁(yè)造成大腦胰島素抵抗的可能原因HeniM,etal.NatRevEndocrinol.

2015Oct13.

母體代謝血腦屏障大腦胰島素抵抗游離脂肪酸肥胖內(nèi)臟脂肪年齡增長(zhǎng)胰島素基因FTOIRS1MC4RCNR2APOE第10頁(yè)/共47頁(yè)中樞胰島素抵抗會(huì)增加脂解作用，增加肝糖生成SchererT,etal.

CellMetab.2011

Feb2;13(2):183-94.交感神經(jīng)系統(tǒng)去甲腎上腺素胰島素胰島素受體白色脂肪組織脂解作用甘油三酯和游離脂肪酸肝臟肝糖生成下丘腦內(nèi)側(cè)基底部交感神經(jīng)第11頁(yè)/共47頁(yè)中樞胰島素抵抗會(huì)誘發(fā)T2DM，內(nèi)臟脂肪是重要誘因之一HeniM,etal.NatRevEndocrinol.

2015Oct13.

SchererT,etal.CellMetab.2011

Feb2;13(2):183-94.內(nèi)臟脂肪是2型糖尿病的“隱形殺手”母體代謝內(nèi)臟脂肪堆積基因年齡中樞胰島素抵抗白色脂肪脂解作用增加游離脂肪酸增加外周胰島素抵抗增加脂毒性增加T2DM的發(fā)生發(fā)展中樞胰島素抵抗攝食/能量代謝調(diào)節(jié)降低內(nèi)臟脂肪堆積第12頁(yè)/共47頁(yè)俗話說：人心隔肚皮。。。在臨床中，如何評(píng)估看不見摸不著的內(nèi)臟脂肪呢？第13頁(yè)/共47頁(yè)影像學(xué)檢查是臨床評(píng)價(jià)內(nèi)臟脂肪的金標(biāo)準(zhǔn)通過影像學(xué)檢查，判斷腹腔內(nèi)臟脂肪的面積判定標(biāo)準(zhǔn)：中國(guó)：CT或MRI所測(cè)腹腔內(nèi)脂肪面積（VA）≥80cm2

判定為腹型肥胖1但在臨床評(píng)估中受到一定限制，如成本、實(shí)用性、圖像采集時(shí)間和分析專業(yè)技術(shù)等1.BaoY,etal.Atherosclerosis.2008Dec;201(2):378-84.

第14頁(yè)/共47頁(yè)06080100120140腰圍可有效反映內(nèi)臟型肥胖程度腰圍能很好反映腹部?jī)?nèi)臟脂肪組織的蓄積情況DesprésJP,etal.BMJ.2001;322(7288):716-20.內(nèi)臟脂肪含量(cm2)腰圍（cm）r=0.80300250200150100500第15頁(yè)/共47頁(yè)腰圍是指南推薦的腹型肥胖的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)中國(guó)成人超重和肥胖癥預(yù)防控制指南.人民衛(wèi)生出版社.2006年4月第1版ChinaNationalDiabetesandMetabolicDisordersStudyGroup.PLoSONE.2013;8(3):e57319腹型肥胖男性:WC≥90cm女性:WC≥85cm中國(guó)腹型肥胖評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)：第16頁(yè)/共47頁(yè)內(nèi)容利拉魯肽帶給2型糖尿病患者的臨床獲益3我們真的了解糖尿病嗎？1如何在高效降糖的同時(shí)減少內(nèi)臟脂肪？2第17頁(yè)/共47頁(yè)GLP-1受體激動(dòng)劑降糖同時(shí)有效降低體重，減少內(nèi)臟脂肪HbA1c體重內(nèi)臟脂肪二甲雙胍—磺脲（SU）—噻唑烷二酮（TZD）DPP-4抑制劑GLP-1受體激動(dòng)劑Silvil

E,JAMA.2002;287:360-72AACEComprehensiveDiabetesManagementAlgorithm.Endocr

Pract.2013;19:327-36第18頁(yè)/共47頁(yè)基線腰圍越大，利拉魯肽降低腰圍(內(nèi)臟脂肪)越多Diabetes2010;59(Suppl.1)(Abstract1894-P).利拉魯肽降低腰圍的作用與基線水平相關(guān)，納入LEAD1-6，Lira-DPP-4i研究治療26周數(shù)據(jù)分析60-95.5cm95.5-104cm104-113.5cm113.5-156.1cmQ1Q2Q3Q4基線腰圍分層0-0.5-1.0-1.5-2.0-2.5-3.0-3.5-4.0腰圍變化（cm）P<0.05P<0.05P<0.05利拉魯肽1.8mg利拉魯肽1.2mg安慰劑第19頁(yè)/共47頁(yè)機(jī)制如何？?jī)?nèi)臟脂肪堆積能量攝入增加“原料”增加耗能降低消耗減少脂肪生成因子增加“催化劑”增加第20頁(yè)/共47頁(yè)下丘腦是食欲調(diào)節(jié)的重要中樞結(jié)構(gòu)Simpsonetal.ExpertRevEndocrinolMetab.2008;3:577-592Cooke&Bloom.NatureReviewsDrugDiscovery2006;5:919-931ARC：下丘腦弓狀核；LHA：下丘腦外側(cè)區(qū)；

DMN：下丘腦背內(nèi)側(cè)核PVH：下丘腦前區(qū)；VMH：下丘腦腹內(nèi)側(cè)核

皮質(zhì)層

前額皮質(zhì)層杏仁體伏隔核瘦素腦干迷走神經(jīng)出入腦腸肽脂肪組織腸道食欲減退的神經(jīng)肽(飽食信號(hào))前阿黑皮素原(POMC)可卡因-苯丙胺調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄肽(CART)促進(jìn)食欲的神經(jīng)肽(饑餓信號(hào))神經(jīng)肽Y(NPY)刺鼠肽基因相關(guān)蛋白(AgRP)下丘腦第21頁(yè)/共47頁(yè)CARTPOMCDiabetes2010;59(Suppl.1):A159(poster583)利拉魯肽治療后，弓狀核中的CARTmRNA水平明顯增加，而POMCmRNA無(wú)明顯變化GLP-1RA增加弓狀核飽食信號(hào)的水平0mRNA表達(dá)水平（任意單位）2.01.502.01.5P<0.05mRNA表達(dá)水平（任意單位）安慰劑利拉魯肽飲食控制對(duì)照組安慰劑利拉魯肽飲食控制對(duì)照組P<0.05第22頁(yè)/共47頁(yè)GLP-1RA抑制由禁食導(dǎo)致的弓狀核饑餓信號(hào)的增加AgRPNPY安慰劑利拉魯肽飲食控制對(duì)照組02.01.5p<0.05mRNA表達(dá)水平（任意單位）p<0.0502.01.5p<0.05p<0.05mRNA表達(dá)水平（任意單位）安慰劑利拉魯肽飲食控制對(duì)照組相比體重匹配的禁食對(duì)照組，利拉魯肽抑制了由于禁食所導(dǎo)致的弓狀核饑餓信號(hào)AgRP和NPYmRNA水平的增加Diabetes2010;59(Suppl.1):A159(poster583)第23頁(yè)/共47頁(yè)GLP-1受體激動(dòng)劑的中樞減重機(jī)制HolstJJ.PhysiolRev.2007;87:1409–39增加下丘腦的飽食信號(hào)減少下丘腦的饑餓信號(hào)GLP-1RA增加飽食感減少熱量攝入第24頁(yè)/共47頁(yè)P(yáng)PAR-γ和C/EBPα是脂肪生成的“催化劑”FarmerSR.CellMetab.2006

Oct;4(4):263-73.胰島素糖皮質(zhì)激素血清促分裂原脂肪細(xì)胞CAMP第25頁(yè)/共47頁(yè)GLP-1RA可以抑制脂肪生成“催化劑”的水平*P<0.01vs對(duì)照組動(dòng)物研究證實(shí)利拉魯肽可以明顯抑制內(nèi)臟脂肪中的脂肪生成轉(zhuǎn)錄因子水平ShaoY,etal.DrugDesDevelTher.2015Feb18;9:1177-84+利拉魯肽-利拉魯肽1.51.00.50.0**mRNA相對(duì)水平PPARγC/EBPα**543210PPARγ的相對(duì)水平-利拉魯肽+利拉魯肽**P<0.0001vs對(duì)照組第26頁(yè)/共47頁(yè)機(jī)制如何？?jī)?nèi)臟脂肪堆積能量攝入增加“原料”增加耗能降低消耗減少脂肪生成因子增加“催化劑”增加第27頁(yè)/共47頁(yè)GLP-1RA可以增加白色脂肪棕色化UCP-1解偶聯(lián)蛋白-1，主要存在于棕色脂肪中;PRDM16棕色脂肪特異性因子，誘導(dǎo)棕色脂肪轉(zhuǎn)化BeiroaD,etal.Diabetes.2014Oct;63(10):3346-58.

安慰劑(24h.)利拉魯肽

3μg(24h.)*P<0.05vs安慰劑組和飲食限制的安慰劑對(duì)照組安慰劑利拉魯肽(3μg/鼠)飲食限制的安慰劑對(duì)照組白色脂肪中mRNA水平(%對(duì)照組)10009008007006005004003002001000**UCP1PRDM16第28頁(yè)/共47頁(yè)GLP-1RA可以增加棕色脂肪產(chǎn)熱注射利拉魯肽12h，大鼠肩胛部棕色脂肪產(chǎn)熱的照片安慰劑(12h.)利拉魯肽10ug(12h.)BeiroaD,etal.Diabetes.2014Oct;63(10):3346-58.安慰劑利拉魯肽(3μg/鼠)ICV飲食限制的安慰劑對(duì)照組BMP7PRDM16PGC1αADRβ1ADRβ2ADRβ3CIDEA0100200300400500600700800900*P<0.05100150200250300350400050FGF21產(chǎn)熱的生物標(biāo)志物BATmRNA水平(%Control)*****第29頁(yè)/共47頁(yè)GLP-1RA會(huì)增加能量消耗，降低小鼠體重Beiroa

D,et

al.Diabetes.2014Oct;63(10):3346-58.每克非脂肪組織的能量消耗(kcal/kg/h)24小時(shí)體重改變(g)20151050安慰劑飲食限制的安慰劑對(duì)照組利拉魯肽(3ug/鼠)P<0.05P<0.0011.510.500.5-11.5-2安慰劑飲食限制的安慰劑對(duì)照組利拉魯肽(3ug/鼠)P<0.05第30頁(yè)/共47頁(yè)機(jī)制如何？?jī)?nèi)臟脂肪堆積能量攝入增加原料增加耗能降低消耗減少脂肪生成因子增加催化劑增加第31頁(yè)/共47頁(yè)GLP-1受體激動(dòng)劑開流節(jié)源，有效減少內(nèi)臟脂肪節(jié)源開流中樞抑制食欲，能量攝入減少，減少脂肪生成白色脂肪棕色化，增加能量消耗

第32頁(yè)/共47頁(yè)我們真的了解糖尿病嗎？1內(nèi)容如何在高效降糖的同時(shí)減少內(nèi)臟脂肪2利拉魯肽帶給2型糖尿病患者的臨床獲益3第33頁(yè)/共47頁(yè)利拉魯肽能夠減輕胰島素抵抗Lancet.2009;373(9662):473–481.LEAD3研究結(jié)果利拉魯肽1.2mg利拉魯肽1.8mg格列美脲8mg-0.65%-1.35%+0.85%P=0.0249P=0.0011胰島素抵抗(HOMA-IR)第34頁(yè)/共47頁(yè)*p<0.0001和**p<0.05vs.利拉魯肽1.8mg;?p<0.0001和??p<0.001vs.利拉魯肽1.2mgLEAD研究薈萃分析:僅利拉魯肽可改善β細(xì)胞功能的兩個(gè)指標(biāo)艾塞那肽10μgBID(n=231)羅格列酮4mgOD(n=231)利拉魯肽1.8mgOD(n=1363)利拉魯肽1.2mgOD(n=896)格列美脲2-4mgOD(n=490)安慰劑(n=524)胰島β細(xì)胞功能指數(shù)(%)****

?胰島素原：胰島素比值*,??*,??*?MatthewsD,etal.Diabetes.2010;59(Suppl1):S1513-P.利拉魯肽能夠改善β細(xì)胞功能BID,每日兩次;OD,每日一次第35頁(yè)/共47頁(yè)利拉魯肽可以明顯降低T2DM患者的HbA1cMarreetal.DiabetMed2009;26;268–78(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);Garberetal.Lancet2009;373:473–81(LEAD-3);Zinmanetal.DiabetesCare2009;32:1224–30(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetologia2009;52:2046–55(LEAD-5);Buseetal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6)聯(lián)合SULEAD-1?

聯(lián)合Met

LEAD-2?

聯(lián)合Met+TZD

LEAD-4聯(lián)合Met+SULEAD-5單藥LEAD-3?Met

和/或SULEAD-6艾塞那肽羅格列酮4mg利拉魯肽1.8mg利拉魯肽1.2mg格列美脲安慰劑甘精胰島素全部患者,除?之前接受飲食和運(yùn)動(dòng)控制的患者,?之前接受OAD單藥治療的患者,*與對(duì)照相比具有顯著差異基線HbA1c%8.1HbA1c變化(%)********第36頁(yè)/共47頁(yè)利拉魯肽可以明顯降低T2DM患者的體重Marreetal.DiabetMed2009;26;268–78(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);Garberetal.Lancet2009;373:473–81(LEAD-3);Zinmanetal.DiabetesCare2009;32:1224–30(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetologia2009;52:2046–55(LEAD-5);Buseetal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6)聯(lián)合SULEAD-1?

聯(lián)合Met

LEAD-2?

聯(lián)合Met+TZD

LEAD-4聯(lián)合Met+SULEAD-5單藥LEAD-3?Met

和/或SULEAD-6全部患者,除?之前接受飲食和運(yùn)動(dòng)控制的患者,?之前接受OAD單藥治療的患者,*與對(duì)照相比具有顯著差異艾塞那肽羅格列酮4mg利拉魯肽1.8mg利拉魯肽1.2mg格列美脲安慰劑甘精胰島素體重的變化(Kg)********第37頁(yè)/共47頁(yè)利拉魯肽改善肥胖/超重的2型糖尿病患者的血糖水平中國(guó)進(jìn)行的多中心開放性自身對(duì)照研究，評(píng)價(jià)利拉魯肽對(duì)于肥胖/超重2型糖尿病患者的療效HbA1c<7%HbA1c<6.5%8.54%35.37%1.52%16.77%N=328FengP,etal.ActaPharmacolSin.2015

Feb;36(2):200-8.*P<0.01vs基線8.66%6.92%*HbA1c(%)第38頁(yè)/共47頁(yè)利拉魯肽明顯降低肥胖/超重的2型糖尿病患者的體重和腰圍FengP,etal.ActaPharmacolSin.2015

Feb;36(2):200-8.*P<0.01,治療24周后患者體重及腰圍和基線相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異自基線的體重降低(kg)自基線的腰圍減少(cm)N=3287.51kg*7.52cm*周周第39頁(yè)/共47頁(yè)利拉魯肽治療24周，約8成患者體重降幅超5%FengP,etal.ActaPharmacolSin.2015

Feb;36(2):200-8.<5%5%-10%≥10%體重降低患者比例(%)BMI<2424≤BMI<28BMI≥28024周P<0.01N=32801020304050020406080100第40頁(yè)/共47頁(yè)基線BMI/腰圍越大，則利拉魯肽減重效果越明顯FengP,etal.ActaPharmacolSin.2015

Feb;36(2):200-8.N=328自基線的體重降低(kg)基線BMI(kg/cm2)2520151050-52030405050100150200250自基線的體重降低(kg)基線腰圍(cm)2520151050-5第41頁(yè)/共47頁(yè)意大利真實(shí)世界研究：

利拉魯肽治療1年明顯降低糖尿病患者血糖意大利的回顧性研究分析了481名血糖控制不佳(HbA1c≥7.5%)的2型糖尿病患者，在原有降糖藥基礎(chǔ)上