診斷試驗(yàn)設(shè)計(jì)與循證評(píng)價(jià)

診斷試驗(yàn)設(shè)計(jì)與循證評(píng)價(jià)第一頁(yè)，共四十九頁(yè)，2022年，8月28日一.診斷試驗(yàn)（diagnostictest）是對(duì)疾病進(jìn)行診斷的試驗(yàn)方法。包括實(shí)驗(yàn)室檢查，各種物理診斷如各種影像診斷（X線診斷、CT、磁共振成像）、超聲診斷以及放射性核素檢查、纖維內(nèi)窺鏡、電鏡等方法。第二頁(yè)，共四十九頁(yè)，2022年，8月28日診斷試驗(yàn)評(píng)價(jià)的意義應(yīng)用流行病學(xué)的方法對(duì)新的診斷試驗(yàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)研究，將有助于臨床醫(yī)師正確選用各種診斷試驗(yàn)，科學(xué)地解釋診斷試驗(yàn)的各種結(jié)果，從而提高診斷水平。第三頁(yè)，共四十九頁(yè)，2022年，8月28日二.診斷試驗(yàn)研究的設(shè)計(jì)原則確定“金標(biāo)準(zhǔn)”選擇研究對(duì)象樣本含量的估計(jì)診斷試驗(yàn)臨界值的制定盲法比較診斷試驗(yàn)與金標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果第四頁(yè)，共四十九頁(yè)，2022年，8月28日（一）金標(biāo)準(zhǔn)（goldstandard）是指當(dāng)前臨床醫(yī)學(xué)界公認(rèn)的診斷疾病的最可靠的方法。也稱為標(biāo)準(zhǔn)診斷。通常包括：活檢、手術(shù)發(fā)現(xiàn)、微生物培養(yǎng)、尸檢、特殊檢查和影像診斷，以及長(zhǎng)期隨訪的結(jié)果。第五頁(yè)，共四十九頁(yè)，2022年，8月28日關(guān)于金標(biāo)準(zhǔn)可正確區(qū)分“有病”或“無(wú)病”。當(dāng)新試驗(yàn)實(shí)際上更優(yōu)于傳統(tǒng)“金標(biāo)準(zhǔn)”方法時(shí)，應(yīng)采用最新的病理生理知識(shí)去更新傳統(tǒng)的“金標(biāo)準(zhǔn)”第六頁(yè)，共四十九頁(yè)，2022年，8月28日常見(jiàn)問(wèn)題金標(biāo)準(zhǔn)選擇不當(dāng):會(huì)造成對(duì)受試者診斷分類上的錯(cuò)誤,使整個(gè)試驗(yàn)的評(píng)價(jià)失去準(zhǔn)確性的基礎(chǔ)。研究設(shè)計(jì)方法不熟悉,或是對(duì)金標(biāo)準(zhǔn)在診斷性試驗(yàn)評(píng)價(jià)中的重要性認(rèn)識(shí)不足以及疾病診斷的金標(biāo)準(zhǔn)過(guò)于復(fù)雜或風(fēng)險(xiǎn)較大等原因,常選用容易得到結(jié)果的、但準(zhǔn)確性不高的診斷方法作為金標(biāo)準(zhǔn)。導(dǎo)致結(jié)論的可信度低甚至是錯(cuò)誤的結(jié)論。第七頁(yè)，共四十九頁(yè)，2022年，8月28日（二）研究對(duì)象病例組：是指用金標(biāo)準(zhǔn)確診“有病”的病例，應(yīng)包含典型的、不典型病例，早、中、晚期病例，輕、中、重病例，有和無(wú)并發(fā)癥的患者。對(duì)照組：是指用金標(biāo)準(zhǔn)證實(shí)沒(méi)有目標(biāo)疾病的其他病例，特別是與該病容易混淆的病例。正常人一般不宜納入對(duì)照組。研究對(duì)象的代表性影響評(píng)價(jià)指標(biāo)的真實(shí)性第八頁(yè)，共四十九頁(yè)，2022年，8月28日常見(jiàn)錯(cuò)誤將已知某病患者作為病例組,然后再挑選健康人或其他疾病患者作為對(duì)照組只對(duì)診斷試驗(yàn)陽(yáng)性的患者行金標(biāo)準(zhǔn)檢查僅選用經(jīng)金標(biāo)準(zhǔn)確診的患者及非患者為研究對(duì)象；而將曾疑為某病,但因某診斷試驗(yàn)陰性暫未采用金標(biāo)準(zhǔn)檢查的患者除外只選用金標(biāo)準(zhǔn)確診有病的患者作為研究對(duì)象而無(wú)對(duì)照組第九頁(yè)，共四十九頁(yè)，2022年，8月28日（三）樣本含量的估計(jì)診斷試驗(yàn)要求有一定數(shù)量的觀察對(duì)象，即樣本含量。按照統(tǒng)計(jì)學(xué)中有關(guān)總體率的樣本含量估算方法，分別計(jì)算病例組和對(duì)照組的樣本含量。第十頁(yè)，共四十九頁(yè)，2022年，8月28日樣本含量計(jì)算舉例：第十一頁(yè)，共四十九頁(yè)，2022年，8月28日（五）診斷試驗(yàn)結(jié)果的測(cè)量1.同步盲法比較受檢對(duì)象在檢測(cè)前不分組，在整理資料時(shí)才按金標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分組，盡可能讓所有受試患者同時(shí)接受診斷試驗(yàn)和金標(biāo)準(zhǔn)方法采用同步盲法判定結(jié)果(尤其是定性結(jié)果)，由不知另一試驗(yàn)結(jié)果的人獨(dú)立、客觀地對(duì)診斷試驗(yàn)或金標(biāo)準(zhǔn)結(jié)果做出判斷（四）結(jié)果測(cè)量與處理第十二頁(yè)，共四十九頁(yè)，2022年，8月28日（五）診斷試驗(yàn)結(jié)果的測(cè)量1.同步盲法比較如果先做診斷試驗(yàn)或金標(biāo)準(zhǔn),然后由了解前一試驗(yàn)結(jié)果的人判斷后一試驗(yàn)結(jié)果,則會(huì)發(fā)生判斷傾向性,使兩種方法一致性增高當(dāng)評(píng)估者了解受試者是患者,就會(huì)潛意識(shí)地尋找可能存在的陽(yáng)性結(jié)果；相反，如果知道受試者不是患者，則可能放棄仔細(xì)尋找陽(yáng)性信息的機(jī)會(huì),使可能存在的陽(yáng)性信息被遺漏,從而導(dǎo)致敏感度和特異度高于真實(shí)值偏倚的原因第十三頁(yè)，共四十九頁(yè)，2022年，8月28日2.診斷實(shí)驗(yàn)的測(cè)量偏倚應(yīng)注意診斷試驗(yàn)的重復(fù)性及測(cè)量結(jié)果的可靠性,防止測(cè)量偏倚。如需要由操作者判斷結(jié)果的試驗(yàn),至少應(yīng)該用部分受試者對(duì)操作者的變異性進(jìn)行簡(jiǎn)要評(píng)估。試驗(yàn)結(jié)果由儀器判斷時(shí),應(yīng)對(duì)儀器的變異性進(jìn)行簡(jiǎn)要估計(jì)。對(duì)診斷試驗(yàn)中不確定結(jié)果出現(xiàn)的頻率,計(jì)算評(píng)價(jià)指標(biāo)時(shí)是否包括了這些不確定結(jié)果均應(yīng)說(shuō)明。偏倚的原因第十四頁(yè)，共四十九頁(yè)，2022年，8月28日不同診斷界值時(shí)敏度與特異度間的平衡0204060801005060708090100特異度靈敏度百分率（％）Testvariable第十五頁(yè)，共四十九頁(yè)，2022年，8月28日（五）診斷試驗(yàn)臨界值的制定ROC曲線法確定診斷試驗(yàn)臨界值是目前較為理想的方法第十六頁(yè)，共四十九頁(yè)，2022年，8月28日ROC曲線反映了靈敏度與特異度間的平衡。在ROC曲線空間，如果曲線沿著左邊線，然后沿著上邊線越緊密，則試驗(yàn)準(zhǔn)確度越高。在ROC曲線空間，如果曲線沿著機(jī)會(huì)線（45度對(duì)角線）越緊密，則試驗(yàn)準(zhǔn)確度越低。ROC曲線下面積是重要的試驗(yàn)準(zhǔn)確度指標(biāo)。第十七頁(yè)，共四十九頁(yè)，2022年，8月28日完美與無(wú)用的ROC曲線真陽(yáng)性率即靈敏度假陽(yáng)性率即1－特異度機(jī)率線(chanceline)

(diagonalreferenceline)第十八頁(yè)，共四十九頁(yè)，2022年，8月28日診斷準(zhǔn)確度較低（<0.7）0.00.20.40.60.81.00.00.20.40.60.81.0FPRTPRA＝0.664A＝0.830診斷準(zhǔn)確度較高（>0.9）0.00.20.40.60.81.00.00.20.40.60.81.0FPRTPRA＝0.938ROC曲線下面積（Area）與診斷準(zhǔn)確度高低高0.90-1.00=excellent(A)中0.80-0.90=good(B)0.70-0.80=fair(C)低0.60-0.70=poor(D)0.50-0.60=fail(F)第十九頁(yè)，共四十九頁(yè)，2022年，8月28日臨界值的選擇其選擇直接影響到敏感度和特異度等評(píng)價(jià)指標(biāo)診斷試驗(yàn)不僅要有區(qū)分健康或非某病與某病的界值，最好還有需要治療與判斷預(yù)后的界值（如：醫(yī)學(xué)決定水平）其選擇取決于診斷試驗(yàn)的目的與權(quán)衡漏診和誤診的利弊有時(shí)還要根據(jù)研究對(duì)象中不同年齡組、不同臨床特征時(shí)臨界值的差異對(duì)診斷試驗(yàn)準(zhǔn)確性的影響等多種臨床實(shí)際情況,分別選用多個(gè)臨界值第二十頁(yè)，共四十九頁(yè)，2022年，8月28日參考區(qū)間的差別正常參考區(qū)間的獲得可根據(jù)常用的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法,如正態(tài)分布法及百分位數(shù)法資料必須來(lái)源于健康人的結(jié)果,同時(shí)要注意不同人種、地區(qū)、性別、年齡、不同的檢測(cè)方法和系統(tǒng)誤差等對(duì)參考值的影響正態(tài)分布法要求資料呈正態(tài)分布,且樣本含量要大(120例以上),以保證樣本的代表性和結(jié)果的穩(wěn)定性,一般用(X±2SD)作為正常參考值資料呈偏態(tài)分布時(shí),要求使用百分位數(shù)法第二十一頁(yè)，共四十九頁(yè)，2022年，8月28日三、診斷試驗(yàn)評(píng)價(jià)診斷試驗(yàn)評(píng)價(jià)就是將待評(píng)診斷試驗(yàn)與診斷目標(biāo)疾病的標(biāo)準(zhǔn)方法，即“金標(biāo)準(zhǔn)”(goldstandard)，進(jìn)行同步盲法比較，判定該方法對(duì)疾病“診斷”的真實(shí)性、可靠性和實(shí)用性。

第二十二頁(yè)，共四十九頁(yè)，2022年，8月28日目標(biāo)人群金標(biāo)準(zhǔn)病人非病人待評(píng)價(jià)診斷試驗(yàn)評(píng)價(jià)指標(biāo)有效無(wú)效有效無(wú)效診斷試驗(yàn)評(píng)價(jià)程序第二十三頁(yè)，共四十九頁(yè)，2022年，8月28日診斷試驗(yàn)與金標(biāo)準(zhǔn)比較的四格表標(biāo)準(zhǔn)診斷有病無(wú)病診斷性試驗(yàn)+a(真陽(yáng)性)b(假陽(yáng)性)-c(假陰性)d(真陰性)第二十四頁(yè)，共四十九頁(yè)，2022年，8月28日診斷試驗(yàn)的評(píng)價(jià)指標(biāo)特征值別名含義公式

靈敏度（S）

真陽(yáng)性率（真患者）

在金標(biāo)準(zhǔn)診斷的“有病”病例中，診斷性試驗(yàn)檢測(cè)為陽(yáng)性例數(shù)的比例。真陽(yáng)性率越高，漏診率越低

a/（a+c）特異性（Sp）

真陰性率（非患者）

在金標(biāo)準(zhǔn)診斷的“無(wú)病”病例中，診斷性試驗(yàn)檢測(cè)為陰性例數(shù)的比例。真陰性率越高，誤診率越低。d/（b+d）第二十五頁(yè)，共四十九頁(yè)，2022年，8月28日靈敏度與特異度的優(yōu)缺點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)：靈敏度與特異度不受患病率的影響，其取值范圍均在（0,1）之間，其值越接近于1，說(shuō)明其診斷準(zhǔn)確性越好。缺點(diǎn)：當(dāng)比較兩個(gè)診斷試驗(yàn)時(shí)，單獨(dú)使用靈敏度或特異度，可能出現(xiàn)矛盾。解決辦法：將兩指標(biāo)結(jié)合：Youden指數(shù)、陽(yáng)性似然比、陰性似然比等第二十六頁(yè)，共四十九頁(yè)，2022年，8月28日第二十七頁(yè)，共四十九頁(yè)，2022年，8月28日醫(yī)生最關(guān)心的問(wèn)題：

1.試驗(yàn)陽(yáng)性時(shí)患病的概率多大？

2.試驗(yàn)陰性時(shí)不患病的概率多大？第二十八頁(yè)，共四十九頁(yè)，2022年，8月28日診斷試驗(yàn)的指標(biāo)（續(xù)）陽(yáng)性預(yù)測(cè)值（PPV）

陽(yáng)性試驗(yàn)的事后概率

診斷試驗(yàn)出現(xiàn)陽(yáng)性的全部事例中，有病患者出現(xiàn)陽(yáng)性所占的比率。

a/(a+b)陰性預(yù)測(cè)值（NPV）

陰性試驗(yàn)的事后概率

診斷試驗(yàn)出現(xiàn)陰性的全部事例中，無(wú)病患者出現(xiàn)陰性所占的比率。

d/(c+d)

準(zhǔn)確性（Acc）

－

所有檢測(cè)結(jié)果中，全部真陽(yáng)性和真陰性所占的比率

(a+d)/(a+b+c+d)

第二十九頁(yè)，共四十九頁(yè)，2022年，8月28日例:

陽(yáng)性預(yù)測(cè)值=215/231X100%=93.07%

陰性預(yù)測(cè)值=114/129X100%=88·37%

PPV=93.07%表示用CPK診斷心肌梗死，結(jié)果陽(yáng)性者中有93.07%確實(shí)患心肌梗死，或者說(shuō)某受檢者得到陽(yáng)性結(jié)果時(shí)，有93.07%的可能患心肌梗死。NPV=88.37%則表示結(jié)果為陰性者不患心肌梗死的比例，即得到陰性結(jié)果時(shí)，排除患心肌梗死的概率。第三十頁(yè)，共四十九頁(yè)，2022年，8月28日預(yù)測(cè)值與靈敏度、特異度、患病率的關(guān)系1·預(yù)測(cè)值與患病率的關(guān)系當(dāng)靈敏度、特異度一定時(shí)，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值隨著患病率的升高而升高；陰性預(yù)測(cè)值隨著患病率的降低而升高。

Sketch做了一個(gè)冠狀動(dòng)脈狹窄的診斷研究，取了195個(gè)受試者。動(dòng)脈造影以動(dòng)脈狹窄≥75％作為異常，而運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)以心電圖判斷，結(jié)果見(jiàn)下表。第三十一頁(yè)，共四十九頁(yè)，2022年，8月28日第三十二頁(yè)，共四十九頁(yè)，2022年，8月28日患病率高時(shí)，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值高；患病率低時(shí)，陰性預(yù)測(cè)值高。第三十三頁(yè)，共四十九頁(yè)，2022年，8月28日陽(yáng)性試驗(yàn)似然比（+LR）

在“有病”患者中，真陽(yáng)性比例與在“無(wú)病”患者中，假陽(yáng)性的比例的比值。表明試驗(yàn)陽(yáng)性時(shí)，患病與不患病機(jī)會(huì)的比值。比值越大（如≥10），患病概率越大，試驗(yàn)越好。靈敏度/（1－特異性）[a/(a+c)]/[1－d(b+d)]陰性試驗(yàn)似然比（-LR）

患者試驗(yàn)假陰性比例與非患者試驗(yàn)真陰性比例的比值，表明試驗(yàn)陰性時(shí)，患病與不患病機(jī)會(huì)的比值。比值越?。ㄈ纭?.1），不患病的概率越大，試驗(yàn)越好。

(1－靈敏度)/特異性[1-a(a+c)]/[d(b+d)]

比數(shù)比（OR）

有病患者陽(yáng)性試驗(yàn)似然比與陰性試驗(yàn)似然比的比值。數(shù)值越大，表明診斷試驗(yàn)區(qū)分患者與非患者的能力越大。

[靈敏度/(1－特異性)]/[(1－靈敏度)/特異性](a×d)/(c×b)

注：a，真陽(yáng)性；b，假陽(yáng)性；c，假陰性；d，真陰性診斷試驗(yàn)的指標(biāo)（續(xù)）第三十四頁(yè)，共四十九頁(yè)，2022年，8月28日臨床實(shí)踐中似然比應(yīng)用的粗略判斷原則陽(yáng)性似然比陰性似然比臨床判斷＞10＜0.1基本上可確定或排除診斷5～100.1～0.2試驗(yàn)前后概率中度變化2～50.2～0.5試驗(yàn)前后概率變化較小1～20.5～1試驗(yàn)前后概率基本上無(wú)變化第三十五頁(yè)，共四十九頁(yè)，2022年，8月28日關(guān)于診斷性能指標(biāo)特點(diǎn)：*靈敏度和特異性是最基本、必須具備的獨(dú)立指標(biāo)，不受患病率影響。*診斷性能其他指均來(lái)自S和Sp的計(jì)算。*預(yù)測(cè)值高低常取決于患病率。*似然比同時(shí)反映S和Sp的復(fù)合指標(biāo)，比S和Sp指標(biāo)更穩(wěn)定。第三十六頁(yè)，共四十九頁(yè)，2022年，8月28日關(guān)于診斷試驗(yàn)臨床實(shí)用性評(píng)價(jià)指所獲證據(jù)的診斷試驗(yàn)是否能鑒別目標(biāo)疾病和非目標(biāo)疾病，其鑒別診斷的臨界點(diǎn)是什么，如果使用此試驗(yàn)或不使用此試驗(yàn)，對(duì)目標(biāo)疾病的結(jié)局有何不同。受試者操作特性曲線（receiveroperatingcharacteristiccurve,ROC）：常被用來(lái)決定診斷試驗(yàn),鑒別診斷的最佳臨界點(diǎn)。第三十七頁(yè)，共四十九頁(yè)，2022年，8月28日四.診斷試驗(yàn)的臨床應(yīng)用穩(wěn)定的指標(biāo)：敏感性、特異性、＋LR、－LR（是最重要的指標(biāo)）相對(duì)穩(wěn)定的指標(biāo)：準(zhǔn)確性不穩(wěn)定的指標(biāo)：陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值、患病率第三十八頁(yè)，共四十九頁(yè)，2022年，8月28日似然比的應(yīng)用——計(jì)算驗(yàn)后概率驗(yàn)前比（PretestOdds）=驗(yàn)前概率/（1-驗(yàn)前概率）驗(yàn)后比（Post-testOdds）=驗(yàn)前比×似然比驗(yàn)后概率（Post-testProbability）=驗(yàn)后比/（1+驗(yàn)后比）第三十九頁(yè)，共四十九頁(yè)，2022年，8月28日診斷性試驗(yàn)證據(jù)的應(yīng)用示例第四十頁(yè)，共四十九頁(yè)，2022年，8月28日該患者患病（IDA）概率的計(jì)算估計(jì)驗(yàn)前概率為30%該患者血清鐵為40mg/L，LR8.2驗(yàn)前比＝0.3/（1－0.3）＝0.43驗(yàn)后比＝0.43×8.2=3.53驗(yàn)后概率＝3.53/（1+3.53）＝77.9%第四十一頁(yè)，共四十九頁(yè)，2022年，8月28日Qualityassessmentofdiagnosisstudy1．疾病譜是否包含了各種病例及易混淆的病例？

Wasthespectrumofpatientsrepresentativeofthepatientswhowillreceivethetestinpractice?2．研究對(duì)象的選擇標(biāo)準(zhǔn)是否明確?

Wereselectioncriteriaclearlydescribed?3．參考標(biāo)準(zhǔn)是否能準(zhǔn)確區(qū)分有病、無(wú)病狀態(tài)？

Isthereferencestandardlikelytocorrectlyclassifythetargetcondition?五.診斷試驗(yàn)證據(jù)的質(zhì)量評(píng)價(jià)第四十二頁(yè)，共四十九頁(yè)，2022年，8月28日4．參考標(biāo)準(zhǔn)與診斷試驗(yàn)的實(shí)施是否時(shí)間間隔夠短，以避免病情變化的影響?

Isthetimeperiodbetweenreferencestandardandindextestshortenoughtobereasonablysurethatthetargetconditiondidnotchangebetweenthetwotests?5．是否所有的樣本或隨機(jī)選擇的樣本均接受了參考標(biāo)準(zhǔn)的驗(yàn)證？

Didthewholesampleorarandomselectionofthesample,receiveverificationusingareferencestandard?6．不管試驗(yàn)結(jié)果如何,是否所有的納入病人均接受了同一參考標(biāo)準(zhǔn)的證實(shí)?

Didpatientsreceivethesamereferencestandardregardlessoftheindextestresult?第四十三頁(yè)，共四十九頁(yè)，2022年，8月28日7．參考標(biāo)準(zhǔn)是否與研究試驗(yàn)獨(dú)立不相干（即參考標(biāo)準(zhǔn)不包含研究試驗(yàn)）?Wasthereferencestandardindependentoftheindextest(i.e.theindextestdidnotformpartofthereferencestandard)?8．診斷性試驗(yàn)的細(xì)節(jié)是否已充分描述并可重復(fù)?

Wastheexecutionoftheindextestdescribedinsufficientdetailtopermitreplicationofthetest?9．參考標(biāo)準(zhǔn)的細(xì)節(jié)是否已充分描述并可重復(fù)?

Wastheexecutionofthereferencestandarddescribedinsufficientdetailtopermititsreplication?第四十四頁(yè)，共四十九頁(yè)，2022年，8月28日10．診斷試驗(yàn)的結(jié)果解釋是否是在不知曉參考標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)結(jié)果的情況下進(jìn)行的？

Weretheindextestresultsinterpreted