藥物不良反應(yīng)及上市后監(jiān)測詳解演示文稿

藥物不良反應(yīng)及上市后監(jiān)測詳解演示文稿當(dāng)前1頁，總共112頁。（優(yōu)選）藥物不良反應(yīng)及上市后監(jiān)測當(dāng)前2頁，總共112頁。當(dāng)前3頁，總共112頁。1956-1961年，歐美等國使用“反應(yīng)?！敝委熑焉锓磻?yīng)導(dǎo)致海豹樣畸胎1萬多例，死亡5000多人。

當(dāng)前4頁，總共112頁。被反應(yīng)停奪去胳膊的孩子們當(dāng)前5頁，總共112頁。當(dāng)前6頁，總共112頁。當(dāng)前7頁，總共112頁。當(dāng)前8頁，總共112頁。當(dāng)前9頁，總共112頁。藥物不良反應(yīng)定義藥物不良反應(yīng)（AdverseDrugReaction，ADR）一般是指在正常用量和用法情況下。由于藥物或藥物相互作用，在預(yù)防、診斷、治療疾病或調(diào)節(jié)生理功能時所發(fā)生意外的、與防治目的無關(guān)的不利或有害的反應(yīng)。包括副作用、毒性作用、后遺效應(yīng)、過敏反應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)和特異性遺傳素質(zhì)等。當(dāng)前10頁，總共112頁。藥物不良事件

(AdverseDrugEvent，ADE)某種藥品在治療期間所發(fā)生的任何不利的醫(yī)療事件，但該事件并不一定與該藥品有因果關(guān)系。當(dāng)前11頁，總共112頁。嚴(yán)重不良事件或者嚴(yán)重不良反應(yīng)

1)

導(dǎo)致死亡2)

危及生命3)

需要住院治療或者長期不能出院4)

持續(xù)性地功能障礙5)先天性畸形或者生殖異常

當(dāng)前12頁，總共112頁。未曾遇見／尚未備案的藥物不良事件

未曾遇見的藥物不良事件是指在新藥臨床試驗過程中所出現(xiàn)的；以前尚未觀察到的藥物不良事件。對于上市藥物，藥品生產(chǎn)廠家已經(jīng)建立了藥物的安全檔案。同時，藥品生產(chǎn)廠家必須持續(xù)的記錄在產(chǎn)品的上市使用過程中所出現(xiàn)的不良事件。尚未備案的藥物不良反應(yīng)是指在藥品生產(chǎn)廠家的藥物安全檔案中尚未收錄的藥物不良事件。

當(dāng)前13頁，總共112頁。臨床藥理學(xué)的主要職能承擔(dān)新藥的評價與老藥的再評價，促進新藥的研究和發(fā)展對藥物不良反應(yīng)進行調(diào)查和監(jiān)測承擔(dān)臨床藥理學(xué)教學(xué)和培訓(xùn)提供臨床藥理服務(wù)與指導(dǎo)臨床合理用藥，如開展治療藥物監(jiān)測（TDM）；協(xié)助臨床醫(yī)生制訂藥物治療方案；進行臨床藥理會診向衛(wèi)生行政部門發(fā)揮咨詢作用當(dāng)前14頁，總共112頁。新藥臨床試驗I期（PhaseI）臨床試驗本期為在人體上進行新藥試驗的起始期，包括：*藥物耐受性試驗（Tolerance）*藥物動力學(xué)試驗（Pharmacokinetics）*生物利用度試驗（Bioavailability）此期確定可用于臨床的安全有效劑量和合理的給藥方案當(dāng)前15頁，總共112頁。II期(PhaseII)臨床試驗：本期對新藥療效、適應(yīng)癥和不良反應(yīng)進行考察，通過隨機對照試驗對新藥的安全有效性作出確切評價。III期(PhaseIII)臨床試驗：本期為擴大臨床試驗，在多數(shù)醫(yī)院或全國范圍內(nèi)進行，目的是在較大范圍內(nèi)對新藥的療效、適應(yīng)癥、不良反應(yīng)和藥物相互作用等進行評價。IV期（PhaseIV）臨床試驗：本期的目的是對已在臨床廣泛應(yīng)用的新藥進行社會性考察，著重于新藥的不良反應(yīng)監(jiān)測。當(dāng)前16頁，總共112頁。臨床藥學(xué)的主要任務(wù)參與合理用藥；治療藥物監(jiān)測；藥物不良反應(yīng)監(jiān)測；藥物信息的收集和咨詢服務(wù)；藥物相互作用和配伍研究；臨床藥代動力學(xué)和生物利用度研究；新制劑及新劑型的研究。當(dāng)前17頁，總共112頁?！端幤纷怨芾磙k法》（試行）第七十三條

監(jiān)測期內(nèi)的新藥，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)經(jīng)?？疾焐a(chǎn)工藝、質(zhì)量、穩(wěn)定性、療效及不良反應(yīng)等情況，每年向所在地省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理局報告。

有關(guān)藥品生產(chǎn)、經(jīng)營、使用或者檢驗、監(jiān)督的單位發(fā)現(xiàn)新藥有嚴(yán)重質(zhì)量問題、嚴(yán)重的或者非預(yù)期的不良反應(yīng)，必須及時向省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理局報告。當(dāng)前18頁，總共112頁。第七十四條

省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理局對于新藥有嚴(yán)重質(zhì)量問題、嚴(yán)重的或者非預(yù)期的不良反應(yīng)，應(yīng)當(dāng)立即組織調(diào)查，并報告國家藥品監(jiān)督管理局。

第七十五條

藥品生產(chǎn)企業(yè)不按規(guī)定履行新藥監(jiān)測期責(zé)任的，省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理局應(yīng)當(dāng)責(zé)令其改正。當(dāng)前19頁，總共112頁。藥品再注冊申報資料項目3．五年內(nèi)藥品臨床使用情況及不良反應(yīng)情況總結(jié)。3．藥品進口銷售五年來臨床使用及不良反應(yīng)情況的總結(jié)報告。當(dāng)前20頁，總共112頁。當(dāng)前21頁，總共112頁。藥物不良反應(yīng)的分型A型ADR（量變型異常）：是由于藥物的藥理作用增強所致，其特點是可以預(yù)測，通常與劑量有關(guān)，停藥或減量后癥狀很快減輕后消失，發(fā)生率高，但死亡率低。通常包括副作用、毒性作用、后遺效應(yīng)、繼發(fā)效應(yīng)等。當(dāng)前22頁，總共112頁。B型ADR

(質(zhì)變型異常)：是與正常藥理作用完全無關(guān)的一種異常反應(yīng)，一般很難預(yù)測，常規(guī)毒理學(xué)篩選不能發(fā)現(xiàn)，發(fā)生率低，但死亡率高。B型不良反應(yīng)有可分為藥物異常性和病人異常性兩種。特異性遺傳素質(zhì)反應(yīng)、藥物過敏反應(yīng)、以及致癌、致畸、致突變作用歸屬于B型不良反應(yīng)。藥物不良反應(yīng)的分型當(dāng)前23頁，總共112頁。當(dāng)前24頁，總共112頁。當(dāng)前25頁，總共112頁。ADRs發(fā)生的機理

A型ADRs1.藥代動學(xué)原因:藥物吸收、分布、 與大分子結(jié)合、代謝、排泄等；2.靶器官、靶組織敏感性增強。

B型ADRs:包括藥物異常性和病人異常性。1.藥物異常性:藥物有效成份分解、藥物的添加劑、增溶劑、 及化學(xué)合成中產(chǎn)生的雜質(zhì)等所引起的作用。2.病人異常性:主要與病人的特異性遺傳素質(zhì)有關(guān)。 如:紅細(xì)胞G6PD缺乏所致溶血性貧血、惡性高熱及血紫質(zhì)病當(dāng)前26頁，總共112頁。影響藥物經(jīng)胃腸道吸收的因素藥物的制劑*可影響生物利用度病人方面*吸收環(huán)境的PH*胃排空時間*腸內(nèi)轉(zhuǎn)運時間*胃腸道的吸收表面積*胃腸道的血流量*胃腸道的病理狀態(tài)當(dāng)前27頁，總共112頁。在胃腸中共存的物質(zhì)*藥物相互作用*食物藥物本身的藥代動力學(xué)特征*腸內(nèi)細(xì)菌對藥物的代謝*腸壁和肝臟對藥物的首過代謝影響藥物經(jīng)胃腸道吸收的因素當(dāng)前28頁，總共112頁。影響藥物分布的因素心排出量(對局部血流量的影響)；藥物穿透細(xì)胞膜的難易。當(dāng)前29頁，總共112頁。利多卡因及其兩個活性代謝產(chǎn)物MEGX和GX在急性心肌梗死病人中的半衰期血漿半衰期（小時）觀察對象當(dāng)前30頁，總共112頁。藥物與大分子結(jié)合與血漿蛋白結(jié)合：在血循環(huán)中，藥物與血漿蛋白結(jié)合的多少對藥效及不良反應(yīng)均有顯著影響。與組織結(jié)合：常為引起A型不良反應(yīng)的原因之一，如四環(huán)素和新形成的骨螯合，產(chǎn)生四環(huán)素-鈣正磷酸鹽絡(luò)合物，在新生兒可引起骨生長抑制及幼兒牙齒變色及畸形等。當(dāng)前31頁，總共112頁。腎臟排泄嬰兒、老人、低血容量休克患者和腎病患者，由于腎小球濾過減少，主要經(jīng)腎消除的藥物或代謝物的排泄變慢，血漿半衰期延長，易產(chǎn)生A型不良反應(yīng)。當(dāng)前32頁，總共112頁。腎功能不良時某些藥物的半衰期(h)當(dāng)前33頁，總共112頁。有些藥物可經(jīng)腎小管分泌排出，如兩種藥物分泌機理相同，則合并用藥時可發(fā)生競爭性抑制，使其中一個藥物的排泄減慢，而產(chǎn)生A型不良反應(yīng)。當(dāng)前34頁，總共112頁。腎功能不全者,在應(yīng)用經(jīng)腎排泄的藥物時必須根據(jù)其濾過能力來調(diào)整用藥量或盡量避免使用。例如：腎功能輕度衰竭：氯磺丙脲、氨基糖苷類抗生素、四環(huán)素、萬古霉素、頭孢唑啉等。腎功能中度衰竭：乙酰唑胺、乙酰水楊酸、地高辛、普羅卡因酰胺、胰島素、吩噻嗪類、氨芐青霉素、環(huán)磷酰胺、氨甲喋呤、甲基多巴、眠爾通、利眠寧、撲癲酮、磺胺異惡唑等。腎功能嚴(yán)重衰竭：應(yīng)用任何經(jīng)腎排泄的藥物時，都必須慎重考慮。當(dāng)前35頁，總共112頁。藥物代謝在人體，外源性化合物主要在肝內(nèi)進行代謝，分為兩個過程即先進行氧化、還原或者水解，形成極性化合物，然后再進行葡萄糖醛酸結(jié)合、乙?；蚣谆取．?dāng)前36頁，總共112頁。氧化反應(yīng)是體內(nèi)最重要的代謝反應(yīng)，許多藥物都是經(jīng)氧化作用而代謝的。藥物的氧化速率主要取決于基因遺傳。因此有很大的個體差異，有些藥物能誘導(dǎo)或抑制另一些藥物的氧化作用，從而使這些藥物的代謝加速或減慢，產(chǎn)生A型不良反應(yīng)。當(dāng)前37頁，總共112頁。具有酶誘導(dǎo)作用的藥物如：巴比妥類苯妥英鈉安替匹林保泰松強力霉素灰黃霉素利福平水合氯醛等當(dāng)前38頁，總共112頁。乙醇和單胺類（兒茶酚胺如去甲腎上腺素、腎上腺素；酪胺、苯乙胺）主要經(jīng)由肝微粒體單胺氧化酶（MAO）氧化代謝。單胺氧化酶抑制劑（MAOI）能抑制上述藥物的氧化代謝而在體內(nèi)蓄積，產(chǎn)生A型藥物不良反應(yīng)。當(dāng)前39頁，總共112頁。乙酰化是許多藥物如磺胺類、異煙肼、普魯卡因酰胺和肼苯噠嗪等在體內(nèi)滅活的重要代謝途徑。乙?；俣仁苓z傳因子控制，并呈多型性(Polymorphism)?？杀憩F(xiàn)為快型乙酰化和慢型乙?；瘍煞N類型。當(dāng)前40頁，總共112頁。

（KalowW，1982）

我國資料:中國人慢乙?；邽?5.6%（都本業(yè)1981）乙?；俾实娜朔N差異當(dāng)前41頁，總共112頁?？煨鸵阴；瘜俪Ｈ旧w顯性遺傳，而慢型乙?；咧饕捎隗w內(nèi)缺乏乙?；福幬锼俣缺绕渌寺?，易引起A型不良反應(yīng)。當(dāng)前42頁，總共112頁。異煙肼在體內(nèi)的消除主要取決于肝臟對它的乙?；芰退俣犬悷熾赂蜰-乙?；D(zhuǎn)移酶（原形）腎排泄乙酰異煙肼（無活性）當(dāng)前43頁，總共112頁?？诜悷熾乱淮蝿┝亢螅嚎煨鸵阴；撸貉獫{半衰期為45-100分鐘血藥濃度為1g/ml;慢型乙?；撸貉獫{半衰期為2-4.5小時血藥濃度為4-5g/ml如長期服用異煙肼，則：快型乙?；撸杭s為3%病人患多發(fā)性外周神經(jīng)炎慢型乙?；撸杭s有23%病人患多發(fā)性外周神經(jīng)炎舉例當(dāng)前44頁，總共112頁。CH3CNCNOHOHNCOHNH2COOHNCOHNH2CH3(異煙肼)乙?；?乙酰異煙肼)(水解)(乙酰肼)肝細(xì)胞變性和壞死當(dāng)前45頁，總共112頁。女性，24歲，患結(jié)核性胸膜炎，開始治療采用異煙肼、鏈霉素、對氨基水楊酸等。因仍持續(xù)高熱，又加用了常規(guī)劑量的利福平。六天后病人出現(xiàn)黃疸、煩躁譫妄等癥狀，又加用苯巴比妥和水合氯醛，最后病人死亡。經(jīng)肝穿刺病檢發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞廣泛變性壞死。這很可能是由于利福平、苯巴比妥、水合氯醛等三種藥物具有藥酶誘導(dǎo)作用，促使異煙肼加速代謝為肝臟毒性很強的乙酰肼。病例當(dāng)前46頁，總共112頁。有些藥物A型不良反應(yīng)是由于靶器官敏感性增強而引起的。實驗和臨床證據(jù)表明，個體間受體的敏感性可受其他藥物的影響。如：乙諾酮本身并無抗凝作用。但如與華法令合用，由于前者增加華法令對肝臟受體部位的親和力，是抗凝作用增強而產(chǎn)生A型不良反應(yīng)。引起藥物不良反應(yīng)的藥效動力學(xué)機制當(dāng)前47頁，總共112頁。 隨著新藥的不斷開發(fā)，藥物安全性的重要意義日益突出，藥源性疾病已引起人們的高度重視。國外早在60年代后期進行藥物不良反應(yīng)流行病學(xué)調(diào)查研究，并已形成體系，藥物不良反應(yīng)監(jiān)測已成為藥物流行病學(xué)的主要內(nèi)容。當(dāng)前48頁，總共112頁。

國外報道，因ADR急診入院者占3-5%，其中約30%再發(fā)生；17-36%的住院病人經(jīng)歷一次ADR。在1986年，美國FDA證實在26,753份ADR報告中，24%是嚴(yán)重的，其中18%導(dǎo)致住院，6%死亡；美國估計有14萬人死于ADR，為死因的第四位。且因ADR導(dǎo)致醫(yī)療費用增加幾十億。當(dāng)前49頁，總共112頁。藥物上市后監(jiān)測(PMS)的必要性動物實驗的局限性臨床試驗的局限性當(dāng)前50頁，總共112頁。上市前臨床試驗的缺陷主要表現(xiàn)試驗對象少，時間短，因此不可能探測到不很常見的不良反應(yīng)和長期使用過程中可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)；大多數(shù)臨床試驗有選擇性，病人病情不很復(fù)雜；試驗限制在特定人群。當(dāng)前51頁，總共112頁。ADR監(jiān)測系統(tǒng)PMS是指為獲得藥品上市后有關(guān)有效性與安全性方面的資料而進行的研究。ADRs監(jiān)測是其主要的內(nèi)容。藥物上市后ADRs的監(jiān)測就是發(fā)現(xiàn)上市前未能發(fā)現(xiàn)的ADRs，確定已知ADRs的發(fā)生率，探尋不良反應(yīng)的易發(fā)因素，進行危險性的評價和深入研究，以達(dá)防治目的。當(dāng)前52頁，總共112頁。各國建立ADR監(jiān)測制度簡介1877年英國醫(yī)學(xué)協(xié)會正式報告氯仿可因抑制呼吸而導(dǎo)致死亡；1960年美國實行ADR監(jiān)測制度；WHO于1963年提出報告要求；1963年日本開始實行ADR監(jiān)測制度；1970年WHO正式設(shè)立國際藥物監(jiān)測合作中心，由世界醫(yī)學(xué)組織聯(lián)合會（CIMOS）組織；亞洲的日本、泰國、印尼已加入了WHO的國際藥物監(jiān)測中心；越南國內(nèi)已建立ADR報告制度，并已申請加入WHO監(jiān)測中心；印度、菲律賓、斯里蘭卡已在國內(nèi)進行全國性ADR監(jiān)測試點工作多年。我國此工作起步晚：1984年由上醫(yī)大在上海9所醫(yī)院開始試點；1988年由衛(wèi)生部主持在上海、北京兩地正式試點；1989年進行了擴大試點，同年11月在北京正式成立國家ADR監(jiān)測中心。當(dāng)前53頁，總共112頁。ADRs監(jiān)測范圍有關(guān)新藥的任何可疑的不良反應(yīng)；明顯影響病人治療的可疑不良反應(yīng)；引起病人死亡或危及生命的可疑藥物不良反應(yīng)；導(dǎo)致病人住院或延長住院期的可疑藥物不良反應(yīng)；導(dǎo)致明顯喪失勞動力的可疑藥物不良反應(yīng)；導(dǎo)致增加住院費用或調(diào)查費用的可疑藥物不良反應(yīng)；引起罕見的或尚未有過報道的可疑藥物不良反應(yīng)；婦女妊娠期，服用藥物和引起畸胎的詳細(xì)情況;可疑的藥物相互作用當(dāng)前54頁，總共112頁。藥物不良反應(yīng)監(jiān)測方法1.自發(fā)呈報系統(tǒng)(Spontaneousreportingsystem)2.醫(yī)院集中監(jiān)測系統(tǒng)(Intensivehospitalmonitoringsystem)3.病例對照研究(Casecontrolstudy)4.隊列研究(Cohortstudy)5.記錄聯(lián)接(Recordedlinkage)例如：牛津記錄聯(lián)接處方事件監(jiān)測當(dāng)前55頁，總共112頁。自發(fā)呈報系統(tǒng)當(dāng)前56頁，總共112頁。黃卡系統(tǒng)(Yellowcardsystem) 英國1964年由藥物安全委員會(Thecommitteeonthesafetyofmedicine，CSM)負(fù)責(zé)成立藥物不良反應(yīng)登記處，印有統(tǒng)一表格給醫(yī)生，如發(fā)現(xiàn)可疑的藥物不良反應(yīng)就填寫呈報，此即“黃卡系統(tǒng)”。當(dāng)前57頁，總共112頁。當(dāng)前58頁，總共112頁。當(dāng)前59頁，總共112頁。藍(lán)卡系統(tǒng)(Bluecardsystem)澳大利亞藥物評價委員會(AustralianDrugEvaluationCommittee，ADEC)于1963年成立，對藥物的安全性和有效性進行評價，1964年要求醫(yī)生報告可疑的藥物不良反應(yīng)，其統(tǒng)一表格為藍(lán)色即“藍(lán)卡系統(tǒng)”。當(dāng)前60頁，總共112頁。當(dāng)前61頁，總共112頁。當(dāng)前62頁，總共112頁。自發(fā)呈報的基本作用 自發(fā)呈報的基本作用是發(fā)現(xiàn)ADR信號。盡管呈報的ADR報告沒有詳盡的因果關(guān)系判斷，但基于這樣一種假設(shè)：如果某藥品確實會產(chǎn)生某ADR，只要可疑即報，則在國家ADR中心或全球ADR中心必然會收到大量有關(guān)該藥物的該ADR的報告，當(dāng)報告累計多了到一定程度，則強烈提示該藥物會引起該ADR，其一一對應(yīng)之因果關(guān)系自然明了。當(dāng)前63頁，總共112頁。自發(fā)呈報系統(tǒng) 自發(fā)呈報是藥物上市后ADR監(jiān)測最簡單也是最常用的形式，至今仍是PMS最重要的方法之一。ADR報告表王XX，男，69歲鹽酸利多卡因當(dāng)前64頁，總共112頁。優(yōu)點：監(jiān)測范圍廣，參與人員多不受時間、空間限制是ADR的主要信息源缺點：自發(fā)呈報最大的缺陷是漏報不能計算ADR的發(fā)生率報告的隨意性易導(dǎo)致資料偏差如：過度歸因（over-ascertainment）低歸因（under-ascertainment）自發(fā)呈報的優(yōu)缺點當(dāng)前65頁，總共112頁。自發(fā)呈報在ADR監(jiān)測中的地位

自發(fā)呈報可以極早地發(fā)現(xiàn)潛在的ADR問題的信號，形成假說，使藥物不良反應(yīng)得到早期警告；對于罕見ADR的發(fā)現(xiàn)，自發(fā)呈報是唯一可行的方式，因此該方法可稱得上是發(fā)現(xiàn)任何藥物罕見的、新的、發(fā)生在特殊人群中的以及和其它藥合用引起的ADR最經(jīng)濟的方式，在藥物不良反應(yīng)監(jiān)測中占有極其重要的地位，在今后相當(dāng)長的時期里，仍將是ADR監(jiān)測的主要方式，當(dāng)務(wù)之急是提高醫(yī)務(wù)人員對此的充分認(rèn)識和責(zé)任感。當(dāng)前66頁，總共112頁。醫(yī)院集中監(jiān)測系統(tǒng)(Hospitalintensivemonitoring)

醫(yī)院集中監(jiān)測是指在一定的時間（數(shù)月或數(shù)年）、一定的范圍內(nèi)對某一醫(yī)院或某一地區(qū)內(nèi)所發(fā)生的ADR及藥物利用進行詳細(xì)記錄，以探討ADR的發(fā)生規(guī)律，既可是病人源性或藥物源性的集中監(jiān)測，也可是?？菩约斜O(jiān)測。當(dāng)前67頁，總共112頁。醫(yī)院集中監(jiān)測的優(yōu)缺點優(yōu)點:可計算ADR的發(fā)生率并探討其危險因素資料詳盡，數(shù)據(jù)準(zhǔn)確可靠缺點：數(shù)據(jù)代表性較差、缺乏連續(xù)性費用較高，其應(yīng)用受到一定限制當(dāng)前68頁，總共112頁。病例對照研究

(CaseControlStudies)

病例對照研究將患有某種疾病的病例與未患有某疾病的對照組進行比較的研究，其目的是為了找出兩組對先前的藥物暴露的差異。即在人群中患有擬研究的疾病，患者組（病例組）同沒有患那種疾病的人群（對照組）相比較，研究前者是否擁有假說因素的比例更高。在藥物不良反應(yīng)監(jiān)測中，擬研究的疾病為懷疑藥物引起的不良反應(yīng)，假說因素則是可疑藥物?？梢伤幬锸窃诓±M的暴露率與對照組比較，如果兩者在統(tǒng)計學(xué)上有意義說明它們相關(guān)。當(dāng)前69頁，總共112頁。

母親孕期服用己烯雌酚與女兒陰道腺癌的相關(guān)關(guān)系，即是Herbst等通過病例對照研究發(fā)現(xiàn)的。陰道腺癌很罕見且通常發(fā)生在50歲以上的婦女，但是在1966-1967年美國的VincentMemorialHospital竟發(fā)現(xiàn)有7例陰道腺癌發(fā)生于15—22歲的女性，因此引起了注意并進行了病例對照研究。除該醫(yī)院發(fā)現(xiàn)的7例外，另加其他醫(yī)院1例共8例。每個病例選4個對照。母親孕期服用己烯雌酚與女兒陰道腺癌的相關(guān)關(guān)系當(dāng)前70頁，總共112頁。在收集資料時，考慮到許多可疑因素，如母親的年齡、是否吸煙、孕期子宮出血、是否有流產(chǎn)史、哺乳、孕期X線接觸史、是否服用雌激素等，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患該癥的8個病例中有7個母親在懷孕早期服用過己烯雌酚，而32例對照中無1例使用，檢驗結(jié)果有非常顯著的差異性。另對懷疑早期子宮出血及流血史者的分析，也都與服用己烯雌酚有關(guān)，而其他方面差異均無顯著性。這樣早孕服藥與陰道腺癌的關(guān)系就明確了。當(dāng)前71頁，總共112頁。病例對照研究

（己烯雌酚與陰道腺癌的相關(guān)性）

a+b+c+d（40）b+d（32）a+c（8）合計c+d（33）d（32）c（1）-a+b（7）b（0）a（7）+合計對照病例藥物當(dāng)前72頁，總共112頁。統(tǒng)計學(xué)分析P=(a+b)!*(c+d)!*(a+c)!*(b+d)!a!*b!*c!*d!=7!*33!*8!*32!=4.29*10E-7

7!*0!*1!*32!*40!P=0.0000004291當(dāng)前73頁，總共112頁。隊列研究(CohortStudy)

隊列研究是將樣本分為兩個組，一組為暴露于某藥物的患者，另一組為不暴露于該藥物的患者，進行觀察，驗證其結(jié)果的差異，即不良事件的發(fā)生率或療效。一般分為前瞻性調(diào)查和回顧性調(diào)查，前者在藥物不良反應(yīng)監(jiān)測中較常用，前瞻性調(diào)查是從現(xiàn)在時點起，對固定人群的觀察。英國西米替丁的上市后監(jiān)測是個典型的例子。該藥1976年在英國上市，1978年開始進行上市后監(jiān)測。當(dāng)前74頁，總共112頁。隊列研究(CohortStudy)在英國4個地區(qū)共有9928個使用西米替丁病人和9351個對照者的資料。大多數(shù)對象都能被隨訪一年以上。在此期間，住院或死亡都有記錄，這不僅能對西米替丁不良反應(yīng)概貌有所了解，又能對遲發(fā)性藥物不良反應(yīng)進行研究。通過分析結(jié)果，不支持西米替丁治療能誘發(fā)胃癌，也不認(rèn)為西米替丁本身能使患者的死亡率增加。當(dāng)前75頁，總共112頁。記錄聯(lián)接（Recordedlinkage）人的一生中，發(fā)生于個人的事件都有檔案并儲存于許多地方，例如出生，死亡，婚姻，住院情況和處方等。通過這一獨特方式把各種信息聯(lián)接起來，可能會發(fā)現(xiàn)與藥物有關(guān)的事件，即記錄聯(lián)接。記錄聯(lián)接是藥物不良反應(yīng)一種比較好的方法，計算機的應(yīng)用更有利于記錄聯(lián)接的實施。當(dāng)前76頁，總共112頁。（1）牛津記錄聯(lián)接研究開始于1962年，參加的人群4萬多人，從1974年起，用于藥物不良反應(yīng)監(jiān)測，通過分析，揭示許多藥物與疾病間的關(guān)系在統(tǒng)計學(xué)上有顯著差異，以此形成假說，為進一步研究提供重要依據(jù)。記錄聯(lián)接的典型實例當(dāng)前77頁，總共112頁。（2）處方事件監(jiān)測（Prescriptioneventmonitoring，PEM）英國實行全民公費醫(yī)療，病人憑醫(yī)生處方去藥房取藥，藥房把處方交給政府的”處方計價局”(Prescriptionpricingauthority，PPA)由PPA向藥房付款，同時PPA根據(jù)藥物安全小組（Drugsurveillanceresearchunit，DSRU）的要求，挑出有關(guān)的處方復(fù)印后交給DSRU儲存，如果在ADR報告方面發(fā)現(xiàn)某種藥物問題值得深入調(diào)查時，就向開過該藥處方的醫(yī)生發(fā)出調(diào)查（綠卡），詢問病人用過該藥后的情況。

紅色報警卡（Redalertcard）由DSRU發(fā)給開業(yè)醫(yī)生，如果發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的或威脅生命的可疑ADR時，應(yīng)立即填表。當(dāng)前78頁，總共112頁。PEM的操作流程DSRU決定是否監(jiān)測新藥獲準(zhǔn)上市通知PPA挑出此藥的全部處方用藥的病人及處方醫(yī)生的詳細(xì)資料被送到DSRU郵寄綠卡給醫(yī)生資料輸入到計算機綠卡返回到DSRU資料分析，形成PEM報告隨訪感興趣的，如：孕婦、死亡原因嚴(yán)重的、懷疑為ADR的病人當(dāng)前79頁，總共112頁。PEM在藥物不良反應(yīng)法監(jiān)測中的地位

在英國，PEM是上市后藥物監(jiān)測（PMS）的一重大進展，是黃卡系統(tǒng)的有益補充，尤其是在1988年后，通過一系列改進，使新藥首次處方的時間與收到綠卡的滯后時間大為縮短，從而可使新藥潛在的嚴(yán)重ADR損失大為減少，在今后相當(dāng)長一段時間內(nèi)，PEM仍是對新藥最行之有效的監(jiān)測方法之一。歐盟目前正考慮將PEM推廣至整個歐盟成員國家。當(dāng)前80頁，總共112頁。最近，有將處方事件監(jiān)測與醫(yī)院集中監(jiān)測優(yōu)點結(jié)合起來的綜合性醫(yī)院藥物監(jiān)測(Comprehensivehospitaldrugmonitoring)，也即住院病人的藥物不良反應(yīng)事件監(jiān)測(EventmonitoringofADRininpatients)，具有獨到之處，研究結(jié)果表明，所開發(fā)的事件監(jiān)測系統(tǒng)可定量分析住院病人的藥物不良反應(yīng)的發(fā)生情況，隨著病人資料的積累，可用于研究住院病人的藥物安全性及其療效。當(dāng)前81頁，總共112頁。藥物不良反應(yīng)監(jiān)測的社會性與國際合作

藥物不良反應(yīng)的監(jiān)測已成為全社會共同關(guān)心的話題。1997年9月由WHO藥物不良反應(yīng)監(jiān)測中心組織，在意大利Erice舉行的拓展藥物警戒學(xué)有效交流國際會議上，發(fā)布了《Erice藥物安全信息交流宣言》（TheEriceDeclarationonCommunicatingDrugSafetyInformation)。當(dāng)前82頁，總共112頁。當(dāng)前83頁，總共112頁?！禘rice藥物安全信息交流宣言》

(TheEriceDeclarationonCommunicatingDrugSafetyInformation)

“藥物安全性的監(jiān)測、評價和交流是有關(guān)公共健康的事宜，具有深遠(yuǎn)的意義，取決于所有相關(guān)人員，包括：衛(wèi)生從業(yè)人員、研究人員、高等院校、新聞媒體、制藥廠商、藥品監(jiān)督員、消費者(病人)、政府及國際性組織的整體合作與責(zé)任。該事宜需要具有較高的科學(xué)、倫理及職業(yè)標(biāo)準(zhǔn)和道德準(zhǔn)則來規(guī)范協(xié)調(diào)。藥物利弊的不確定性必須告知公眾并加以闡明，基于藥物利弊不確定性的決策和行動，在考慮了社會現(xiàn)實后，從科學(xué)和臨床兩方面公之于眾?！碑?dāng)前84頁，總共112頁。特別值得一提的是，美國已著手對兒童、青少年進行藥物使用及安全性教育，早在1995年，美國藥典（theUnitedStatesPharmacopoeia，USP）成立了一個兒童與藥品的顧問小組，發(fā)布了兒童及青少年有關(guān)藥物的10條指導(dǎo)原則，代表了USP的政府立場（Positionstatement）。對少年兒童的藥物使用及安全性教育當(dāng)前85頁，總共112頁。與藥物有關(guān)人員的職責(zé)

病人/消費者1.消費組織告知病人藥物的合理使用2.對特定病人提供信息衛(wèi)生從業(yè)人員1.獨立收集信息并發(fā)表2.具有批判意識政府及藥品監(jiān)督部門1.提供信息（藥品通報、處方集、毒物中心）2.立法職責(zé)當(dāng)前86頁，總共112頁。

新聞媒體1.關(guān)注事件后果2.在公之于眾前核查事件的真實性3.堅持本行的職業(yè)規(guī)范4.避免在藥品促銷中作為藥商的代言人高等醫(yī)藥院校課程教育中應(yīng)包括以下內(nèi)容:1.臨床試驗的合理解釋2.利益/風(fēng)險評估3.合理用藥4.與病人的溝通與交流5.臨床藥理/藥學(xué)人員的培訓(xùn)制藥廠商1.按照法規(guī)做廣告及促銷2.不做虛假推廣3.臨床試驗是為獲取信息而非促銷4.為醫(yī)務(wù)人員及公眾提供最新的藥物信息與藥物有關(guān)人員的職責(zé)當(dāng)前87頁，總共112頁。WHO藥物不良反應(yīng)合作中心WHO國際藥物合作中心(WHOCollaborationCenterforInternationalDrugMonitoring),簡稱烏普薩拉監(jiān)測中心(UppsalaMonitoringCenter),成立于己于1968年,1978年搬遷到瑞典的Uppsala市。是一全球性的藥物安全性組織，共設(shè)三個部門即內(nèi)務(wù)部，外務(wù)部和研究開發(fā)部。全部工作人員20名（2000年4月），主要為醫(yī)生，藥師和計算機程序員。經(jīng)過30多年的發(fā)展，該中心從成立初的10個國家，到目前（2002年12月）已有70個正式成員國（Participatingcountries）和6個副成員國（Associatemembercountries），覆蓋世界范圍約90%的人口，在世界范圍形成藥物不良反應(yīng)監(jiān)測的國際網(wǎng)絡(luò)。當(dāng)前88頁，總共112頁。當(dāng)前89頁，總共112頁。當(dāng)前90頁，總共112頁。烏普薩拉監(jiān)測中心的主要功能(1)建立ADR警戒網(wǎng)：通過和各參加國的密切合作，匯總?cè)虻腁DR信息，分析、反饋、發(fā)出ADR警告信號。(2)建立ADR報告的數(shù)據(jù)庫：目前的數(shù)據(jù)庫中儲存著約二百萬份藥物不良反應(yīng)或藥物不良事件，并且以每年二十萬份的速度遞增。當(dāng)前91頁，總共112頁。(3)情報咨詢、出版ADR刊物：每周平均有4-5次數(shù)據(jù)庫查詢；出版的刊物有：信號

(SIGNAL)

不定期出版新到總部的ADR分析結(jié)果；藥物不良反應(yīng)通訊(AdverseReactionNewsletter)全球藥物安全信息的摘要和總結(jié)；烏普薩拉報告（UpsalaReport）藥物警戒學(xué)方面的活動、產(chǎn)品信息、服務(wù)等。烏普薩拉監(jiān)測中心的主要功能當(dāng)前92頁，總共112頁。當(dāng)前93頁，總共112頁。(4)建立不良反應(yīng)術(shù)語庫(AdverseReactionTerminology)和藥物詞典(DrugDictionary)：ADR術(shù)語庫半數(shù)已經(jīng)過5年的積累，有英、法、德、西班牙、葡萄牙語5種版本。藥物詞典目前（1997年3月）包含：34000條藥物專利名、21300條藥物名、12800條復(fù)方藥物名、7900條化學(xué)物名，每年以500條藥物名的速度在增加。烏普薩拉監(jiān)測中心的主要功能當(dāng)前94頁，總共112頁。TheUppsalaMonitoringCenterStoraTorget3，S-75320Uppsala，Sweden烏普薩拉監(jiān)測中心的通訊及網(wǎng)站地址當(dāng)前95頁，總共112頁。WHO藥物不良反應(yīng)監(jiān)測中心正式成員國（ParticipatingCountries）共70個國家：ARMENIA(2001)AUSTRALIA(1968)AUSTRIA(1991)BELGIUM(1977)ARGENTINA(1994)BRAZIL(2001)BULGARIA(1975)CANADA(1968)CHILE(1996)CHINA(1998)COSTARICA(1991)CROATIA(1992)CUBA(1994)CYPRUS(2000)CZECHREPUBLIC(1992)DENMARK(1968)EGYPT(2001)ESTONIA(1998)FIJI(1999)FINLAND(1974)FRANCE(1986)GERMANY(1968)GHANA(2001)GREECE(1990)HUNGARY(1990)ICELAND(1990)INDIA(1998)INDONESIA(1990)IRAN(1998)IRELAND(1968)ISRAEL(1973)ITALY(1975)JAPAN(1972)KOREA,REPOF(1992)（截止2002年12月）當(dāng)前96頁，總共112頁。LATVIA(2002)MACEDONIA(2000)MALAYSIA(1990)MEXICO(1999)MOROCCO(1992)NETHERLANDS(1968)NEWZEALAND(1968)NORWAY(1971)OMAN(1995)PERU(2002)PHILIPPINES(1995)POLAND(1972)PORTUGAL(1993)ROMANIA(1976)RUSSIA(1998)SINGAPORE(1993)SLOVAKIA(1993)SOUTHAFRICA(1992)SPAIN(1984)SRILANKA(2000)SWEDEN(1968)SWITZERLAND(1991)TANZANIA(1993)THAILAND(1984)TUNISIA(1993)TURKEY(1987)UKRAINE(2002)UNITEDKINGDOM(1968)URUGUAY(2001)U.S.A.(1968)VENEZUELA(1995)VIETNAM(1999)YUGOSLAVIA(2000)ZIMBABWE(1998)WHO藥物不良反應(yīng)監(jiān)測中心正式成員國(續(xù))當(dāng)前97頁，總共112頁。副成員國是指那些具有較強的藥物警戒學(xué)研究能力但未被正式承認(rèn)的國家ADR監(jiān)測中心的國家共8個國家：BAHRAINBELARUSKYRGYZSTANNETHERLANDSANTILLESMOLDOVAPAKISTANWHO藥物不良反應(yīng)監(jiān)測中心副成員國（AssociateMemberCountries）（截止2002.12）當(dāng)前98頁，總共112頁。當(dāng)前99頁，總共112頁。來自中國、新加坡、泰國、越南、菲律賓、孟加拉、斯里蘭卡、沙特、斐濟、約旦、印度尼西亞、馬來西亞、烏干達(dá)、贊比亞和澳大利亞的1