胃癌免疫組化標(biāo)記物介紹詳解

胃癌免疫組化標(biāo)記物介紹詳解演示文稿當(dāng)前1頁(yè)，總共77頁(yè)。（優(yōu)選）胃癌免疫組化標(biāo)記物介紹當(dāng)前2頁(yè)，總共77頁(yè)。乳腺癌個(gè)體化治療中的常見(jiàn)生物標(biāo)志物檢測(cè)1.NEnglJMed.2004Dec30;351(27):2817-26;2.NatMed.2011Mar;17(3):304-12;NatureMedicinePages:304–312Yearpublished:(2011)DOI:NatureMedicinePages:304–312Yearpublished:(2011)DOI:DNARNAProteinHER2ISHBRCA1/BRCAR2Mutations21-geneSignature(OncotypeDx)1ERPgRHER2Ki-67Ahypotheticalsituationispresentedinwhichcancertherapyisadaptedtocountertheemergenceofdrugresistance.2當(dāng)前3頁(yè)，總共77頁(yè)。WHO(2010)消化系統(tǒng)腫瘤組織學(xué)分類(lèi)

三、胃腫瘤上皮性腫瘤癌腺癌……………………8140/3乳頭狀腺癌…………8260/3管狀腺癌……………8211/3黏液腺癌……………8480/3低粘附性癌(包括印戒細(xì)胞癌和其他亞型)……8490/3混合性腺癌…………8255/3腺鱗癌…………………8560/3伴有淋巴間質(zhì)的癌(髓樣癌)………8512/3肝樣腺癌………………8576/3鱗狀細(xì)胞癌……………8070/3未分化癌………………8020/3當(dāng)前4頁(yè)，總共77頁(yè)。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(NET)NETG1(類(lèi)癌)……8240/3NETG2…………8249/3神經(jīng)內(nèi)分泌癌(NEC)…………………8246/3大細(xì)胞NEC………8013/3小細(xì)胞NEC………8041/3混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌………………8244/3EC細(xì)胞，5-羥色胺生成性神經(jīng)內(nèi)分泌瘤……………8241/3胃泌素生成性神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(胃泌素瘤)…………8153/3當(dāng)前5頁(yè)，總共77頁(yè)。分類(lèi)目錄中惡性上皮性腫瘤(癌)項(xiàng)下有如下變動(dòng)：分為腺癌、腺鱗癌、癌伴淋巴細(xì)胞間質(zhì)(髓樣癌)、肝樣腺癌、鱗狀細(xì)胞癌和未分化癌6大亞型。腺癌不再?gòu)?qiáng)調(diào)分為腸型和彌漫型，僅在其它分型小節(jié)中提及Lauren分型，而把乳頭狀腺癌、管狀腺癌、黏液腺癌、低黏附性癌(包括印戒細(xì)胞癌和其它類(lèi)型)和混合性腺癌列為腺癌下的5個(gè)變型。當(dāng)前6頁(yè)，總共77頁(yè)。2000年版分類(lèi)中的印戒細(xì)胞癌，新版分類(lèi)中改為低黏附性癌，即指呈孤立分布或小簇狀分布的低分化癌，包括原來(lái)的印戒細(xì)胞癌、類(lèi)似于組織細(xì)胞或淋巴細(xì)胞的癌、具有嗜酸性細(xì)胞質(zhì)的癌以及具有不規(guī)則奇異性核的癌，上述幾種成分可相互混合，也可幾乎不出現(xiàn)印戒樣細(xì)胞，同時(shí)又新增了絨癌、癌肉瘤、壁細(xì)胞癌、惡性橫紋肌樣腫瘤、黏液表皮樣癌、潘氏細(xì)胞癌、內(nèi)胚竇瘤、胚胎性癌以及嗜酸細(xì)胞腺癌等一些罕見(jiàn)的組織學(xué)類(lèi)型當(dāng)前7頁(yè)，總共77頁(yè)。胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤在新分類(lèi)中此腫瘤被單獨(dú)列出，分為5個(gè)類(lèi)型，其中神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NET)又分為1級(jí)(NETG1即類(lèi)癌)和2級(jí)(NETG2)，神經(jīng)內(nèi)分泌癌(NEC)又分為大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌和小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌、混合性腺癌—神經(jīng)內(nèi)分泌癌和產(chǎn)生特異激素的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(EC細(xì)胞生成5-HT的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，生成胃泌素的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（胃泌素瘤)當(dāng)前8頁(yè)，總共77頁(yè)。內(nèi)容胃癌診斷相關(guān)標(biāo)記物靶向治療及化療療效預(yù)測(cè)相關(guān)標(biāo)記物胃癌預(yù)后及精細(xì)化病理報(bào)告相關(guān)標(biāo)記物當(dāng)前9頁(yè)，總共77頁(yè)。一.胃癌診斷相關(guān)標(biāo)記物10當(dāng)前10頁(yè)，總共77頁(yè)。

1、少見(jiàn)類(lèi)型胃癌鑒別診斷

及其相關(guān)標(biāo)記物當(dāng)前11頁(yè)，總共77頁(yè)。當(dāng)前12頁(yè)，總共77頁(yè)。當(dāng)前13頁(yè)，總共77頁(yè)。當(dāng)前14頁(yè)，總共77頁(yè)。上皮細(xì)胞EBER+當(dāng)前15頁(yè)，總共77頁(yè)。您的診斷？當(dāng)前16頁(yè)，總共77頁(yè)。1.1胃癌伴淋巴樣間質(zhì)

gastriccarcinomaswithlymphoidstroma，GCLs比例：8%。別名：淋巴上皮瘤樣癌，髓樣癌。>80%與EBV感染有關(guān)，男性患者*、近端胃或殘胃多見(jiàn)。其余與MSI有關(guān)（遠(yuǎn)端胃癌、老年患者多見(jiàn)）。腫瘤細(xì)胞示推擠性邊緣，多呈不規(guī)則片狀分布，合胞體狀和多角形細(xì)胞伴大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，有時(shí)可見(jiàn)淋巴濾泡，偶見(jiàn)肉芽腫和破骨樣巨細(xì)胞。淋巴細(xì)胞以CD8+的T細(xì)胞為主，進(jìn)展期可出現(xiàn)較多B淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞*。該亞型胃癌預(yù)后比普通腺癌較好*，復(fù)發(fā)率低，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率低，5年存活率77%。*JSurgOncol.

2013Apr;107(5):523-8.**PatholInt.

2010Aug;60(8):551-8.當(dāng)前17頁(yè)，總共77頁(yè)。建議鑒別診斷標(biāo)記物：

EBERCKpan，CEA，EMA，CD3,CD4,CD8,CD2018當(dāng)前18頁(yè)，總共77頁(yè)。當(dāng)前19頁(yè)，總共77頁(yè)。當(dāng)前20頁(yè)，總共77頁(yè)。IHC:Heppar-1當(dāng)前21頁(yè)，總共77頁(yè)。IHC：AFP當(dāng)前22頁(yè)，總共77頁(yè)。IHC：CK19，CDX-2，GPC3，GS當(dāng)前23頁(yè)，總共77頁(yè)。您的診斷？當(dāng)前24頁(yè)，總共77頁(yè)。1.2肝樣腺癌

hepatoidadenocarcinoma(HAC)

比例：1.3%-15%，中國(guó)6.63%（317/4779）*。形態(tài)學(xué)：腫瘤由兩種成分（肝樣分化區(qū)＋普通腺癌區(qū)）組成，之間可見(jiàn)移行，肝樣分化區(qū)癌細(xì)大、多角形，胞質(zhì)豐富嗜酸，核大而不規(guī)則，居中，核仁明顯，間質(zhì)富于血竇，類(lèi)似HCC肝樣分化區(qū)癌細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)或胞外可見(jiàn)膽汁或PAS/PAS-D染色陽(yáng)性嗜伊紅玻璃樣小球目前多數(shù)觀點(diǎn)認(rèn)為，并非所有HAC中的AFP均為陽(yáng)性，診斷HAC必須見(jiàn)到類(lèi)似HCC組織學(xué)特征的肝樣分化區(qū)。對(duì)于那些AFP陽(yáng)性、組織學(xué)無(wú)肝樣分化區(qū)的胃癌歸為產(chǎn)生AFP的胃癌主要與HCC鑒別。WorldJSurgOncol.

2013Oct1;11:246.當(dāng)前25頁(yè)，總共77頁(yè)。建議鑒別診斷免疫標(biāo)記物肝細(xì)胞癌肝樣腺癌Heppar-1+/-+/-α-AFP++CK19-+CK20-+/-CDX-2-+/-GPC3++GS++AFP-胃癌--+/--/++/---當(dāng)前26頁(yè)，總共77頁(yè)。當(dāng)前27頁(yè)，總共77頁(yè)。IHC:CK5/6當(dāng)前28頁(yè)，總共77頁(yè)。IHC:P63當(dāng)前29頁(yè)，總共77頁(yè)。您的診斷？當(dāng)前30頁(yè)，總共77頁(yè)。1.3腺鱗癌

Adenosquamouscarcinoma占所有胃癌的比例：0.5%。每種成分要求比例>25%；該類(lèi)型癌常與深部浸潤(rùn)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和患者較差預(yù)后有關(guān)。建議免疫標(biāo)記物：CK5/6（或加做34βE12、P63、P40）和CK8/18，CK7等。當(dāng)前31頁(yè)，總共77頁(yè)。當(dāng)前32頁(yè)，總共77頁(yè)。IHC:Syn當(dāng)前33頁(yè)，總共77頁(yè)。當(dāng)前34頁(yè)，總共77頁(yè)。IHC：CgA當(dāng)前35頁(yè)，總共77頁(yè)。IHC：CD56當(dāng)前36頁(yè)，總共77頁(yè)。IHC:Ki-67當(dāng)前37頁(yè)，總共77頁(yè)。您的診斷？當(dāng)前38頁(yè)，總共77頁(yè)。1.5神經(jīng)內(nèi)分泌癌（大或小細(xì)胞）

LARGE/SMALLCELLCARCINOMA少見(jiàn)。診斷時(shí)常為進(jìn)展期，預(yù)后非常差，常在1年內(nèi)死亡。形態(tài)學(xué)非常類(lèi)似肺大或小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌。建議免疫標(biāo)記物：Syn，CgA，CD56，Ki-67，TTF-1，Ckpan，LCA。當(dāng)前39頁(yè)，總共77頁(yè)。1.6癌肉瘤

carcinosarcoma少見(jiàn)，預(yù)后差。多表現(xiàn)為大息肉樣腫物。比例不一的腺癌樣和肉瘤樣成份，肉瘤樣成份如骨肉瘤、軟骨肉瘤、橫紋肌肉瘤和平滑肌肉瘤等。有時(shí)也可見(jiàn)腺鱗癌和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤成份。建議免疫標(biāo)記物：Ckpan（上皮），CK8/18（上皮），CDX-2（上皮），Vimentin（間葉+），S100（軟骨樣分化），Des（肌源性分化），SMA（平滑肌分化），Myogenin和MyoD1（橫紋肌分化）等。當(dāng)前40頁(yè)，總共77頁(yè)。2轉(zhuǎn)移癌不常見(jiàn)，病變多表現(xiàn)為大潰瘍（39%，類(lèi)似原發(fā)癌）、黏膜下腫塊（51%）或無(wú)癥狀，胃鏡下多為孤立性病變，常累及近端胃和胃體。最常見(jiàn)起始部位肺（CK7+,CK20-,TTF-1+/-,NapsinA+/-）乳腺（GCDFP-15+、MammaglobinMammaglobin+，ER+,PR+,CK7+,DAS-1+,CDX2-,MUC2-,MUC5AC-,MUC6-）轉(zhuǎn)移性黑色素瘤（CK-,S-100+,HMB45+,MelanA+）當(dāng)前41頁(yè)，總共77頁(yè)。二.胃癌治療相關(guān)免疫標(biāo)記物421.靶向治療相關(guān)：HER2，c-met,EGFR(HER1)2.化療療效相關(guān)：當(dāng)前42頁(yè)，總共77頁(yè)。1.1HER2與胃癌

HER2蛋白是一種跨膜酪氨酸激酶受體，屬于EGFR家族尚未發(fā)現(xiàn)與HER2直接結(jié)合的配體，HER2通過(guò)與其他EGRF受體結(jié)合成異二聚體發(fā)揮作用HER2表達(dá)與部分重要的臨床病理特征相關(guān)腫瘤侵犯深度、受累淋巴結(jié)、腸型胃癌和腫瘤分期HER2是靶向治療的預(yù)測(cè)因素，即HER2陽(yáng)性的患者才適應(yīng)靶向治療IHC檢測(cè)HER2陽(yáng)性率為6.8%~34.0%；FISH陽(yáng)性率為7.1%~42.6%；而顯色原位雜交（CISH）陽(yáng)性率為12.2%~24.0%當(dāng)前43頁(yè)，總共77頁(yè)。各地區(qū)HER2陽(yáng)性率比較國(guó)家入組例數(shù)中國(guó)734西班牙2001法國(guó)267ToGA3807LourdesGomez,etal,2012ASCO,GeneralPosterSession,#4089HER-EAGLEStudyinChina,November2013|Volume8|Issue11|e80290Bangetal;Abstract4556,ASCO2009當(dāng)前44頁(yè)，總共77頁(yè)。標(biāo)本類(lèi)型與HER2陽(yáng)性率當(dāng)前45頁(yè)，總共77頁(yè)。腫瘤部位與HER2陽(yáng)性率當(dāng)前46頁(yè)，總共77頁(yè)。Lauren分型與HER2陽(yáng)性率%腸型胃癌的HER2陽(yáng)性率較彌漫型和混合型高當(dāng)前47頁(yè)，總共77頁(yè)。ToGA試驗(yàn)證實(shí)人源化抗人類(lèi)表皮生長(zhǎng)因子受體2(humanepidermalgrowthfactor

receptor-2,HER2)單克隆抗體曲妥珠單抗能夠有效延長(zhǎng)HER2陽(yáng)性胃癌、胃食管連接部腺癌患者的生存期，并將曲妥珠單抗聯(lián)合化療作為胃癌、胃食管連接部腺癌的標(biāo)準(zhǔn)化治療方案。因此，

精準(zhǔn)的篩選HER2陽(yáng)性的胃癌患者至關(guān)重要。（ToGA試驗(yàn)是一項(xiàng)國(guó)際多中心隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期臨床研究）當(dāng)前48頁(yè)，總共77頁(yè)。《比較曲妥珠單抗聯(lián)合化療與單純化療在HER2陽(yáng)性晚期胃癌或胃食管結(jié)合部癌患者中的應(yīng)用（ToGA）：一項(xiàng)Ⅲ期、開(kāi)放式、隨機(jī)對(duì)照研究》Lancet2010;367:687-97(影響因子：38.28）ToGA試驗(yàn)是第一個(gè)使晚期胃癌患者生活質(zhì)量提高，且生存期超過(guò)1年的臨床試驗(yàn)，體現(xiàn)了個(gè)體化治療的優(yōu)勢(shì)，在胃癌靶向治療中具有里程碑意義當(dāng)前49頁(yè)，總共77頁(yè)。何時(shí)進(jìn)行胃癌的HER2檢測(cè)？所有的胃或胃食管結(jié)合部癌患者初次診斷都應(yīng)明確腫瘤的HER2狀態(tài)當(dāng)前50頁(yè)，總共77頁(yè)。HER2陽(yáng)性定義：HER2陽(yáng)性腫瘤是IHC3+或IHC2+/FISH+(HER2:CEP17比≥2)根據(jù)腫瘤染色面積與細(xì)胞膜染色強(qiáng)度，IHC的評(píng)分體系為0-3+分IHC0IHC1+IHC2+IHC3+腫瘤細(xì)胞腫瘤細(xì)胞正常細(xì)胞染色體的著絲粒探針HER2基因通過(guò)IHC評(píng)估的HER2蛋白通過(guò)FISH檢測(cè)的HER2基因擴(kuò)增HercepTest?PI.3rded.當(dāng)前51頁(yè)，總共77頁(yè)。HER2蛋白表達(dá)和基因擴(kuò)增不一致當(dāng)前52頁(yè)，總共77頁(yè)。53當(dāng)前53頁(yè)，總共77頁(yè)。54當(dāng)前54頁(yè)，總共77頁(yè)。診斷印戒細(xì)胞癌（Lauren分型：彌漫型；WHO2010：poorlycohesivetype,)Her2Status:contradictoryIHCfocal3+(ca.1%)negativeSISHRatio10.5(ca.200Cells)positive當(dāng)前55頁(yè)，總共77頁(yè)。原因有以下幾點(diǎn):(1)組織固定處理、抗體批次不同及觀察者之間的判讀差異(2)胃癌HER2表達(dá)的高度異質(zhì)性（5%-30%），選擇組織切片不同、觀察的腫瘤區(qū)域不同(3)17號(hào)染色體多倍體(4)HER2點(diǎn)突變，這種病例少見(jiàn)當(dāng)前56頁(yè)，總共77頁(yè)。0FISH/SISH*+–Eligiblefortrastuzumab+1+3IHCPatienttumoursample+2*cutoffforFISH,SISH=HER2:CEP17ratio≥2retest推薦的胃癌HER2檢測(cè)流程57當(dāng)前57頁(yè)，總共77頁(yè)。1.2cMET過(guò)表達(dá)與胃癌MET：原癌基因，位于7q31編碼一種跨膜酪氨酸激酶受體，與肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)具有高親和力MET自磷酸化可激活多個(gè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)，導(dǎo)致癌細(xì)胞增殖、血管新生、侵襲和轉(zhuǎn)移胃癌中MET過(guò)表達(dá)率：18%-68%METMET陽(yáng)性腫瘤常伴有漿膜侵犯和其他不利的特征cMET過(guò)表達(dá)與晚期疾病和預(yù)后不良顯著相關(guān)PietrantonioF,etal.AnticancerRes2013;33:1257-66.當(dāng)前58頁(yè)，總共77頁(yè)。MET擴(kuò)增與胃癌術(shù)后生存不佳相關(guān)482例行根治性手術(shù)的胃癌患者的組織標(biāo)本MET擴(kuò)增*的患者比例：21.2%術(shù)后生存不佳與MET擴(kuò)增相關(guān)*拷貝數(shù)>4.0LeeJ,etal.OncolRep2011;25:1517-24.OS

040801201600.00.81.0P=.0134時(shí)間(月)040801201600.00.81.0P=.0409時(shí)間(月)MET基因(-)/c-MET活化(-)MET基因(+)/c-MET活化(+)MET擴(kuò)增(-)MET擴(kuò)增(+)50.0%59.1%OS

53.8%75.9%當(dāng)前59頁(yè)，總共77頁(yè)。MET擴(kuò)增和cMET蛋白活化可預(yù)測(cè)：

胃癌患者生存不佳多變量分析顯示，MET擴(kuò)增和cMET蛋白活化可預(yù)測(cè)胃癌患者生存不佳變量HR(95%CI)P值MET擴(kuò)增1.601(1.078-2.380)0.022cMET蛋白活化2.173(1.098-4.301)0.013晚期2.871(1.905-4.327)≤0.0001LeeJ,etal.OncolRep2011;25:1517-24.當(dāng)前60頁(yè)，總共77頁(yè)。C-met61當(dāng)前61頁(yè)，總共77頁(yè)。MET/HGF抑制劑臨床研究進(jìn)展所處研究階段單克隆抗體

Rilotumumab(AMG102)正在進(jìn)行胃癌III期研究和SCLCII期研究Ficlatuzumab正在進(jìn)行NSCLCIb/II期研究Onartuzumab(MetMAb)正在轉(zhuǎn)移性HER2陰性和MET陽(yáng)性胃食管癌患者中進(jìn)行III期研究METTKIs

Cabozantinib(XL184)已在進(jìn)行針對(duì)9種晚期實(shí)體瘤的II期研究以及針對(duì)CRPC的III期研究

Tivantinib(ARQ197)已在進(jìn)行針對(duì)NSCLC患者的III期研究以及針對(duì)不同腫瘤的II期研究

Crizotinib(PF-02341066)在其他實(shí)體瘤中進(jìn)行I期研究當(dāng)前62頁(yè)，總共77頁(yè)。二.胃癌治療相關(guān)免疫標(biāo)記物631.靶向治療相關(guān)：

2.化療療效相關(guān)：TS，TP，ERCC1，β-tubulinIII當(dāng)前63頁(yè)，總共77頁(yè)。目前胃癌常用化療藥物氟脲嘧啶類(lèi)：5-FU,capecitabine,S-1紫杉醇類(lèi)：紫杉醇、多西紫杉醇鉑類(lèi)：DDP、OXA（oxaliplatin）拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑：Irinotecan(CPT-11)蒽環(huán)類(lèi)：EPI當(dāng)前64頁(yè)，總共77頁(yè)。氟脲嘧啶類(lèi)與TS胸苷酸合成酶(thymidylatesynthase,TS)TS是5-FU發(fā)揮細(xì)胞毒作用的主要靶酶,5-FU的代謝產(chǎn)物dUMP與TS結(jié)合形成復(fù)合物,干擾dUMP與TS結(jié)合,由此抑制胸腺嘧啶合成,造成細(xì)胞周期阻滯,并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡.當(dāng)前65頁(yè)，總共77頁(yè)。胸苷酸合成酶（TS）表達(dá)與Lauren分型有一定相關(guān)性。

IchikawaW等報(bào)道TS在腸型胃癌表達(dá)高于彌漫型胃癌，而TS高表達(dá)與以5-FU為主化療敏感性下降有關(guān)，TS低表達(dá)患者的5年生存率和對(duì)含5-FU化療方案的效果要優(yōu)于TS高表達(dá)者.IchikawaWetal.IntJCancer.2006當(dāng)前66頁(yè)，總共77頁(yè)。67TS當(dāng)前67頁(yè)，總共77頁(yè)。鉑類(lèi)與ERCC1ERCC1（核苷酸切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1）是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的人類(lèi)DNA損傷修復(fù)基因，位于19號(hào)染色體長(zhǎng)臂，其編碼產(chǎn)物是高度保守的單鏈DNA核酸內(nèi)切酶，參與DNA鏈的切割和損傷識(shí)別。當(dāng)前68頁(yè)，總共77頁(yè)。已證實(shí)ERCC1參與鉑類(lèi)化療耐藥發(fā)生，其表達(dá)水平與多種腫瘤鉑類(lèi)化療療效和生存期呈負(fù)相關(guān)，即表達(dá)水平低的患者對(duì)鉑類(lèi)藥物敏感，反之表達(dá)水平高的患者表現(xiàn)耐藥。一項(xiàng)2期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明免疫組化聯(lián)合檢測(cè)ERCC1預(yù)測(cè)鉑類(lèi)耐藥的準(zhǔn)確度達(dá)82.5%Hirakawaetal.CancerChemotherPharmacol.2013當(dāng)前69頁(yè)，總共77頁(yè)。70ERCC1當(dāng)前70頁(yè)，總共77頁(yè)。紫杉類(lèi)與β-微管蛋白III紫杉醇類(lèi)藥物能促進(jìn)微管的聚合，抑制微管解聚，使細(xì)胞的有絲分裂停止，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡Panda等對(duì)表達(dá)不同β微管蛋白亞型的細(xì)胞進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)β-tubulinIII高表達(dá)的細(xì)胞，其微管蛋白的動(dòng)力學(xué)活性最高，以至于在紫杉醇作用的情況下，微管蛋