克霉唑的合成路線評價與選擇

主講人:XXX化學(xué)制藥技術(shù)藥物合成工藝路線的評價與選擇技術(shù)目錄藥物合成路線評價與選擇實(shí)例1、克霉唑的合成路線評價與選擇實(shí)例2、評價與選擇實(shí)例中的相關(guān)概念克霉唑的合成路線評價與選擇實(shí)例

為合成抗真菌藥，由關(guān)鍵中間體鄰氯苯基二苯基氯甲烷和咪唑通過氮原子的烴化反應(yīng)制得。該中間體的合成收率和質(zhì)量關(guān)系到整個生產(chǎn)，它的合成路線有多條，應(yīng)當(dāng)綜合反應(yīng)收率、條件等進(jìn)行選擇。

一、克霉唑簡介優(yōu)點(diǎn)：克霉唑的質(zhì)量較好線路1二、合成工藝選擇缺點(diǎn)2：易燃、易爆，工藝設(shè)備上須有相應(yīng)的安全措施缺點(diǎn)1：需要嚴(yán)格的無水操作，原輔材料和溶劑質(zhì)量要求嚴(yán)格線路2缺點(diǎn)：要引進(jìn)三個氯原子，反應(yīng)溫度較高，反應(yīng)時間長；有未反應(yīng)的劇毒氣體氯氣逸出，不易吸收完全，帶來環(huán)境污染和設(shè)備腐蝕等問題優(yōu)點(diǎn)：合成路線較短，原輔材料來源方便，收率也較高線路3缺點(diǎn)：路線長，經(jīng)過氯化、兩步F－C反應(yīng)優(yōu)點(diǎn)：原輔材料易得，反應(yīng)條件溫和，各步產(chǎn)率較高，成本也較低；另外沒有上述氯化反應(yīng)的缺點(diǎn)，更適合于工業(yè)化生產(chǎn)結(jié)論：通過以上分析看出：路線3氯化和F－C反應(yīng)非常經(jīng)典，工藝條件成熟，原輔材料易得，反應(yīng)條件溫和，各步產(chǎn)率較高，成本也較低，而且沒有上述反應(yīng)的缺點(diǎn)，更適合于工業(yè)化生產(chǎn)，故選擇路線3。評價與選擇實(shí)例中的相關(guān)概念（一）概念格氏試劑指金屬鎂與鹵代烴在無水乙醚或THF中反應(yīng)生成有機(jī)鎂試劑烷基鹵化鎂（RMgX），反應(yīng)式如下：由法國化學(xué)家格林納德(Grignard)發(fā)現(xiàn)。格氏反應(yīng)指格氏試劑可與醛、酮等化合物發(fā)生加成反應(yīng)，經(jīng)水解后生成醇的反應(yīng)，反應(yīng)式如下：一、格氏試劑與格氏反應(yīng)（二）操作注意事項(xiàng)1.溶劑為乙醚或THF,易燃、易爆,需要做好防火防爆工作。2.格氏試劑C-Mg鍵極性很大，非?；顫?，能被含有活潑氫的物質(zhì)分解：故反應(yīng)要在沒有活潑氫的溶劑中進(jìn)行，嚴(yán)格無水操作3.格氏試劑遇氧生成過氧化物，故還要嚴(yán)格無氧操作（三）應(yīng)用及貢獻(xiàn)1.醇類化合物的制備；2.酮、羧酸等其他化合物的制備；格氏試劑為有機(jī)合成中最常用的試劑之一。3.定量分析水、醇等含有活潑氫的物質(zhì)?？梢酝ㄟ^CH3MgI與樣品作用產(chǎn)生的CH4的體積來計(jì)算樣品的純度。4.格氏試劑的發(fā)明極大地促進(jìn)了有機(jī)合成的發(fā)展，格林尼亞因此而獲得1912年諾貝爾化學(xué)獎。（一）概念收率也稱產(chǎn)率，指某一主要產(chǎn)物實(shí)際得量與投入原料計(jì)算的理論產(chǎn)量之比值，用百分率表示。在表述時通常需要指出是按哪種原料計(jì)算的收率。若用符號Y表示產(chǎn)物的收率，則收率計(jì)算公式為：Y＝（產(chǎn)物實(shí)際得量／按某一主要原料計(jì)算的理論產(chǎn)量）×100%，或Y＝（產(chǎn)物收得量折算成原料量／原料投入量）×100%通常按前一公式計(jì)算二、收率的概念與計(jì)算（二）計(jì)算實(shí)例由水楊酸制備阿司匹林的收率計(jì)算已知反應(yīng)中原料水楊酸和試劑醋酐的投料量分別為10.0g和14.0mL，所得產(chǎn)物為11.0g。計(jì)算方法：（1）寫出化學(xué)反應(yīng)式：（二）計(jì)算實(shí)例（續(xù)）（2）確定計(jì)算基準(zhǔn)分別計(jì)算水楊酸10.0g和醋酐14.0mL對應(yīng)的摩爾數(shù)結(jié)果水楊酸為0.072mol，醋酐為0.15mol根據(jù)反應(yīng)式判斷醋酐過量，故應(yīng)以水楊酸為基準(zhǔn)計(jì)算算出按水楊酸計(jì)的理論產(chǎn)量：0.072×180.