制藥企業(yè)上市后安全性監(jiān)測(cè)

上市后安全性監(jiān)測(cè)

制藥企業(yè)對(duì)患者用藥安全責(zé)任

王汝靜,MD,FACC,FRCP

藥品安全部門總監(jiān)

羅氏藥品開發(fā)中國(guó)中心

年4月SafetyandRiskManagement制藥企業(yè)上市后安全性監(jiān)測(cè)第1頁(yè)主要內(nèi)容上市前安全性評(píng)價(jià)不足為何需要上市后安全性監(jiān)測(cè)?上市后安全性監(jiān)測(cè)什么是上市后安全性監(jiān)測(cè)？怎樣進(jìn)行?何時(shí)進(jìn)行?藥品警戒計(jì)劃和風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃怎樣處理上市后安全性監(jiān)測(cè)中發(fā)覺信息?

2制藥企業(yè)上市后安全性監(jiān)測(cè)第2頁(yè)制藥企業(yè)全程監(jiān)測(cè)從藥品研發(fā)到上市后整個(gè)生命周期I期人體用藥安全PKPDDDI

II期安全劑量范圍III期安全性有效性上市同意上市后安全性監(jiān)測(cè)臨床前細(xì)胞動(dòng)物毒理研究

安全性評(píng)價(jià)3制藥企業(yè)上市后安全性監(jiān)測(cè)第3頁(yè)上市前安全性評(píng)價(jià)不足雙盲、隨機(jī),撫慰劑對(duì)照研究能夠確定安全特征，但因?yàn)橐韵略蛑荒馨l(fā)覺有限信息：年紀(jì)局限：通常沒有兒童、老年人、妊娠和哺乳婦女受試患者極少有伴隨疾病及合并用藥受試者人數(shù)通常為5,000-10,000，不能發(fā)覺罕見(<1/1000)不良反應(yīng)通常隨訪到1年富有經(jīng)驗(yàn)研究者給予最理想醫(yī)學(xué)指導(dǎo)，患者知情及大學(xué)從屬醫(yī)院參加4制藥企業(yè)上市后安全性監(jiān)測(cè)第4頁(yè)藥品風(fēng)險(xiǎn)起源已知風(fēng)險(xiǎn)無(wú)法防止可防止藥品缺點(diǎn)仿冒制品可預(yù)防AEs損傷或死亡其它不確定原因潛在、未知風(fēng)險(xiǎn)缺失信息，如人種、年紀(jì)、性別、藥品與藥品之間、藥品與疾病之間相互作用等。用藥錯(cuò)誤JamesNickas,Pharm.DGenentech不一樣問題，應(yīng)給予對(duì)應(yīng)處理方法。5制藥企業(yè)上市后安全性監(jiān)測(cè)第5頁(yè)上市后安全性監(jiān)測(cè)制藥企業(yè)首要責(zé)任是與法規(guī)部門親密合作，對(duì)真實(shí)生活中應(yīng)用藥品進(jìn)行安全性監(jiān)測(cè)：未經(jīng)選擇用藥人群(年紀(jì),性別,疾病,藥品使用)廣泛市場(chǎng)用藥人群(數(shù)百萬(wàn)病人)長(zhǎng)久用藥治療(終生治療)藥品濫用和誤用，藥品過量，未按說明書用藥及藥品治療錯(cuò)誤6制藥企業(yè)上市后安全性監(jiān)測(cè)第6頁(yè)自發(fā)匯報(bào)不良事件(AE)不良事件：患者或臨床研究受試者應(yīng)用藥品治療后出現(xiàn)任何不良醫(yī)學(xué)情況，該事件與治療不一定有因果關(guān)系

－ICH定義醫(yī)務(wù)工作者和病人會(huì)在使用藥品后匯報(bào)不良事件；企業(yè)及法規(guī)部門要提供一個(gè)簡(jiǎn)便易行方式搜集自發(fā)匯報(bào)不良事件自發(fā)匯報(bào)不良事件數(shù)據(jù)反應(yīng)了一個(gè)國(guó)家對(duì)患者用藥安全監(jiān)測(cè)嚴(yán)格性7制藥企業(yè)上市后安全性監(jiān)測(cè)第7頁(yè)自發(fā)匯報(bào)不良事件醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)困難數(shù)據(jù)不完整和無(wú)法核實(shí)口頭/書面匯報(bào)消費(fèi)者/醫(yī)務(wù)工作者混同原因只有匯報(bào)比率對(duì)于發(fā)覺嚴(yán)重、罕見不良反應(yīng)含有特殊價(jià)值8制藥企業(yè)上市后安全性監(jiān)測(cè)第8頁(yè)美國(guó)

FDAAERS匯報(bào)（按年）9制藥企業(yè)上市后安全性監(jiān)測(cè)第9頁(yè)不良事件醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)(1)搜集全部確定不良事件匯報(bào)：可確認(rèn)病人，匯報(bào)人,懷疑藥品和不良事件嚴(yán)重不良事件判斷：死亡或危及生命，新住院/住院時(shí)間延長(zhǎng)，永久/顯著功效喪失，先天異常/出生缺點(diǎn)，和/或

有主要醫(yī)學(xué)意義/需要干預(yù)治療因果關(guān)系判斷:－合理時(shí)間次序－停用某藥品后癥狀減輕或消失,再次給藥時(shí)再次出現(xiàn)相同事件－與藥品藥理學(xué)作用一致，體外或動(dòng)物試驗(yàn)中發(fā)覺類似毒性,同類產(chǎn)品出現(xiàn)類似不良反應(yīng)－沒有混同原因或其它可解釋此事件病因10制藥企業(yè)上市后安全性監(jiān)測(cè)第10頁(yè)不良事件醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)(2)預(yù)期性：在藥品說明書中列出與藥品相關(guān)不良反應(yīng)法規(guī)要求上市后安全性監(jiān)測(cè)：

－單個(gè)快速匯報(bào)-15天內(nèi)匯報(bào)嚴(yán)重非預(yù)期藥品不良反應(yīng)(SUSAR)－定時(shí)藥品安全更新匯報(bào)(PSUR提供匯總審閱):自發(fā)匯報(bào)、臨床研究和文件匯報(bào)不良事件列表及分析，臨床研究安全調(diào)查匯報(bào)，文件回顧和任何與藥品安全相關(guān)發(fā)覺11制藥企業(yè)上市后安全性監(jiān)測(cè)第11頁(yè)安全信號(hào)檢測(cè)安全信號(hào)：潛在新安全信息評(píng)價(jià)個(gè)例SUSAR

(嚴(yán)重非預(yù)期不良反應(yīng))，以發(fā)覺嚴(yán)重、罕見不良反應(yīng)或比藥品說明書中列出事件更特定/頻發(fā)/嚴(yán)重不良反應(yīng)總體評(píng)價(jià)病例匯報(bào)：因果關(guān)系(開始服藥至事件出現(xiàn)時(shí)間，與藥品劑量關(guān)系，停藥后事件是否減輕或消失及再次用藥后事件是否再次出現(xiàn))，易感人群(患者特征)和嚴(yán)重性(結(jié)果)不良事件匯報(bào)比率(不良事件匯報(bào)總數(shù)/依據(jù)銷售量或處方量預(yù)計(jì)使用此藥品患者總數(shù))比自然生病或說明書中列出事件發(fā)生率更頻繁數(shù)據(jù)挖掘是從大量數(shù)據(jù)中挖掘出未知、有價(jià)值模式或規(guī)律等知識(shí)復(fù)雜過程12制藥企業(yè)上市后安全性監(jiān)測(cè)第12頁(yè)藥品安全監(jiān)測(cè)實(shí)例

西立伐他汀(Cerivastatin)撤市

有許多服用cerivastatin之后死亡自發(fā)匯報(bào)不良事件匯報(bào)FDA審閱了cerivastatin匯總匯報(bào)，確認(rèn)有34例致死性橫紋肌溶解癥與藥品相關(guān)。在參考處方數(shù)據(jù)和審閱了其它他汀類藥品相同匯報(bào)基礎(chǔ)上，可知服用cerivastatin后致死性橫紋肌溶解癥發(fā)生率為3個(gè)/百萬(wàn)病人，而其它已上市他汀類產(chǎn)品發(fā)生率為<1個(gè)/百萬(wàn)病人和FDA商討之后，拜耳于年在全球主動(dòng)將cerivastatin撤市。

Staffaetal.NJEM:346:539-4013制藥企業(yè)上市后安全性監(jiān)測(cè)第13頁(yè)安全信號(hào)深入評(píng)價(jià)上市后安全性監(jiān)測(cè)：是藥品警戒計(jì)劃第一要素(其它2個(gè)要素是藥品流行病學(xué)和安全性研究)藥品流行病學(xué)研究：應(yīng)用大量數(shù)據(jù)庫(kù)評(píng)價(jià)與使用此藥品相關(guān)不良事件發(fā)生率安全性研究：用以說明作用機(jī)制，確定隨機(jī)對(duì)照臨床研究設(shè)計(jì)臨床前研究14制藥企業(yè)上市后安全性監(jiān)測(cè)第14頁(yè)萬(wàn)絡(luò)(Vioxx)撤市萬(wàn)絡(luò)(羅非考昔)用于治療關(guān)節(jié)炎和急性疼痛于1999年在美國(guó)首次上市，在年全球80多個(gè)國(guó)家銷售額25億美金年VIGOR證實(shí)與萘普生相比，萬(wàn)絡(luò)胃腸道毒性較少，但心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加，并列入藥品說明書中年,來(lái)自隨機(jī)、撫慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)APPROVe(萬(wàn)絡(luò)25mgvs.撫慰劑)3年數(shù)據(jù)顯示醫(yī)學(xué)證實(shí)心血管事件（比如心臟病發(fā)作和中風(fēng)）相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)在服用萬(wàn)絡(luò)18月后開始增加;9月30日，Merck企業(yè)宣告自愿將萬(wàn)絡(luò)在全球撤出市場(chǎng)15制藥企業(yè)上市后安全性監(jiān)測(cè)第15頁(yè)RR=1.92,p=0.008)(1.19,3.11)APPROVe研究結(jié)果16制藥企業(yè)上市后安全性監(jiān)測(cè)第16頁(yè)怎樣處理新安全信息風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃方法(RMP)：第一部分是藥品警戒計(jì)劃,描述了怎樣處理新安全信息路標(biāo)風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃(RMP)：

第二部分是風(fēng)險(xiǎn)最小化行動(dòng)計(jì)劃(RMA),概述了依據(jù)新安全信息臨床意義而采取風(fēng)險(xiǎn)最小化行動(dòng)計(jì)劃全部藥品都有副作用，所以上市后應(yīng)按照藥品說明書安全地使用。RMP是現(xiàn)在遞交新藥申請(qǐng)資料中必需文件17制藥企業(yè)上市后安全性監(jiān)測(cè)第17頁(yè)風(fēng)險(xiǎn)最小化行動(dòng)計(jì)劃(RMA)常規(guī)RMA：經(jīng)過藥品說明書、包裝和患者須知等提醒安全用藥其它RMA：對(duì)處方醫(yī)生和患者進(jìn)行教育學(xué)習(xí)對(duì)藥品尤其包裝和限量必須有處方醫(yī)師證書及患者同意書指導(dǎo)性用藥僅限于醫(yī)院、教授處方，并必須有化驗(yàn)結(jié)果應(yīng)連續(xù)監(jiān)查RMA，如有必要能夠修訂RMA處方/AE資料，調(diào)查，

藥品流行病學(xué)研究18制藥企業(yè)上市后安全性監(jiān)測(cè)第18頁(yè)怎樣準(zhǔn)備一份RMP?全球指南

被國(guó)際上廣泛接收ICHE2E美國(guó)指南

FDA公布了3份指導(dǎo)性文件：上市前藥品風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定、尤其RMA行動(dòng)計(jì)劃、同意上市后藥品安全監(jiān)測(cè)和藥品流行病學(xué)歐洲指南

歐盟要求藥品申報(bào)必須提供RMP，并已公布了EU-RMP模板。19制藥企業(yè)上市后安全性監(jiān)測(cè)第19頁(yè)制藥企業(yè)與政府法規(guī)部門通力合作制藥企業(yè)應(yīng)充分掌握產(chǎn)品知識(shí)(企業(yè)擁有一個(gè)由科學(xué)家和醫(yī)師組成全功效性團(tuán)體)。因?yàn)檎ㄒ?guī)部門能夠?qū)徳u(píng)每個(gè)企業(yè)全部安全數(shù)據(jù)（包含未公開和機(jī)密信息），所以法規(guī)部門能夠?qū)MP提供一個(gè)關(guān)鍵性審查。為了保護(hù)患者生命安全，政府法規(guī)部門和制藥企業(yè)應(yīng)親密合作。20制藥企業(yè)上市后安全性監(jiān)測(cè)第20頁(yè)RMP需要一個(gè)團(tuán)體協(xié)同工作21制藥企業(yè)上市后安全性監(jiān)測(cè)第21頁(yè)RMP實(shí)例：Thalidomide沙利度胺(1)SystemforThalidomideEducationandPrescribingSafety(S.T.E.P.S):是針對(duì)Thalidomide一系列安全性辦法。在Thalidomide全部藥品標(biāo)簽上注明患者教育和安全處方要求，即“全部處方醫(yī)生、藥師和已登記患者，在處方服用Thalomid時(shí)必須嚴(yán)格遵照在S.T.E.P.S.中列出全部項(xiàng)目”。企業(yè)從FDA、醫(yī)療機(jī)構(gòu)和患者處得到信息反饋后，制訂了一個(gè)限制性處方計(jì)劃來(lái)預(yù)防孕期服用，因?yàn)橐阎衅诜肨halidomide會(huì)造成出生缺點(diǎn)（海豹肢癥）。22制藥企業(yè)上市后安全性監(jiān)測(cè)第22頁(yè)S.T.E.P.S.(2)處方醫(yī)師和注冊(cè)藥劑師都收到教育資料全部患者都能從宣傳教育材料和處方醫(yī)師處得到安全信息咨詢，并在服藥前簽下知情同意書，同時(shí)不能將藥品分與他人服用全部女性患者在處方前必須做妊娠測(cè)試，今后定時(shí)復(fù)查(男女都應(yīng)避孕)進(jìn)行患者調(diào)查，發(fā)覺有任何胎兒致畸可能，應(yīng)通知FDA藥品包裝上警示清楚鮮明處