外科骨科風(fēng)濕病的免疫及生物治療進展

外科骨科風(fēng)濕病的免疫及生物治療進展第1頁/共15頁1.2免疫調(diào)節(jié)細胞因子—IL-4和/IL10有調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡和抗炎作用；IL-13/IL-11也被認為有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用；IFN-具有抗增生和免疫調(diào)節(jié)作用但療效令人失望。但TNF-在膠原誘導(dǎo)鼠關(guān)節(jié)炎（collageninducedarthritis，CIA）和RA中取得一定療效。1.3抑制趨化因子（chemokine）RANTES是T細胞和單核細胞的趨化因子。針對它的多克隆抗體能緩解佐劑誘導(dǎo)的鼠關(guān)節(jié)炎（adjuvant-inducedarthritis，AIA）

3/9/20232第2頁/共15頁1.4抑制細胞因子合成VX740/HMR3840是通過抑制ICE（IL-1轉(zhuǎn)換酶）來阻止IL-1和IL-18成為活性分子。抑制NF-B轉(zhuǎn)錄因子通道可減輕炎癥。二：針對炎性介質(zhì)的治療2.1阻斷黏附分子（adhesionmolecules）用ICAM-1-mAb（鼠細胞間黏附分子-1）抗體…..2.2抑制基質(zhì)金屬蛋白酶MMPs3/9/20233第3頁/共15頁三：針對細胞的治療3.1抑制T淋巴細胞功能—抗細胞表面分子的-mAb：如CD4，CD5等。抑制細胞激活的共刺激分子如應(yīng)用CTLA-4：Ig（cytotoxicTlymphocyteantigen4）和抗CD40的受體（抗-gp39-mAb）能預(yù)防CIA3.2針對MHC/TCR的治療T細胞受體肽免疫接種自體T細胞接種MHC的拮抗劑誘導(dǎo)滑膜細胞凋亡現(xiàn)在抗-Fas嵌合mAb已應(yīng)用于RA試驗3/9/20234第4頁/共15頁抗原特異性耐受：口服耐受（即口服抗原誘導(dǎo)減弱的特異性免疫反應(yīng)）膠原或降解產(chǎn)物被懷疑是引起RA的自身抗原。有人報道口服II型膠原對RA有效。五：免疫抑制劑1.抑制細胞信號傳導(dǎo)的FK506，CsA……；2.抑制核苷合成LRFLUNMIDE；3.影響淋巴細胞分化的15-deoxyspergualin；4.NO合成酶抑制劑，如2-甲基精氨酸。六：干細胞移植HSCT七：抑制血管生成八：其他：全身淋巴照射；淋巴引流；大劑量Ig…….3/9/20235第5頁/共15頁LEFLUNOMIDE（來氟米特）一種小分子化合物，半衰期8.80.77小時，在體內(nèi)迅速轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚孕问紸771726。它通過抑制二氫乳清酸脫氫酶及酪氨酸激酶減少嘧啶的形成，導(dǎo)致DNA合成障礙，進而抑制淋巴細胞的增殖，而對白細胞和血小板影響較少。它主要作用于細胞分裂的早G1期，MTX則在晚G1期起效。治療范圍：RASLE等。副作用：乏力，消化道癥狀，皮膚癥狀和可逆性肝酶升高。3/9/20236第6頁/共15頁ENTANERCEPT（依坦奈塞）恩利（Enbrel）是一種可溶性TNFa受體融合蛋白。含943個氨基酸，分子質(zhì)量為1.510，半衰期為115小時?？山Y(jié)合血清中的可溶性TNFa及TNF，并阻斷其與細胞表面TNF受體的結(jié)合，抑制由TNF受體介導(dǎo)的異常免疫反應(yīng)及炎癥過程。適應(yīng)癥：RA（10-25mg，2次/周）3/9/20237第7頁/共15頁INFLIXIMAB（CA2）Remicade是一種人鼠融合TNFa單克隆抗體。其可變區(qū)（Fab’）為小鼠蛋白，而Fc則為人的蛋白序列，可特異性地結(jié)合可溶性及膜結(jié)合型TNFa，抑制其引起的免疫及炎癥反應(yīng)。適應(yīng)癥：RA（活動性1-10mg/kg，4周一次。對MTX無效的用3-10mg/kg，隔1-2月1次）。AS。副作用：上呼吸道感染及頭痛增加，也有腹瀉和頭暈的報道。3/9/20238第8頁/共15頁ARTODAR（安必?。〥IACEREIN（雙醋瑞因）是一種IL-1抑制劑。為小分子，屬蒽醌類大黃屬二乙酰衍生物，分子量為368.3，半衰期.2.7-6.6小時。安必丁通過抑制IL-1的活性及滑膜組織中的IL-1合成。抑制軟骨細胞中IL-1受體的表達。阻遏膠原酶，基質(zhì)溶解素等金屬蛋白酶和過氧化物的形成。刺激膠原及氨基多糖的合成。抑制白細胞的趨化作用和穩(wěn)定溶酶體。適應(yīng)癥：OA，RA。（ 其作用緩慢而持久，這與它的藥物儲存效應(yīng)Carryover有關(guān)。另外對磷脂酶A，COX及脂氧酶無影響。對胃黏膜有保護作用。故NSAIDS常見的副作用減少。3/9/20239第9頁/共15頁TACROLIMUS他克莫司FK506是真菌的代謝物，結(jié)構(gòu)與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素相似。半衰期8.7小時。免疫抑制作用比環(huán)孢霉素A強。作用于淋巴細胞，是淋巴細胞活化的抑制劑，具有強大的抑制細胞因子，炎性介質(zhì)及組胺釋放的作用。適應(yīng)癥：RA，Crohndisease，BS及器官移植等。（用于RA劑量為2-6mg/天。用6月以上）。3/9/202310第10頁/共15頁AS治療新藥PAMIDRONATE帕米膦酸鹽。是一種二膦酸鹽類藥物，有抑制骨再吸收作用，用于治療代謝性骨?。≒agetdisease，MultipleMyelome，轉(zhuǎn)移性骨病等）。它還可以抑制IL-1，TNFa，IL-6等細胞因子的產(chǎn)生并抑制關(guān)節(jié)炎動物模型的炎癥反應(yīng)。60mg/月THALIDOMIDE沙利度胺，反應(yīng)停有特異性免疫調(diào)節(jié)作用，抑制單核細胞產(chǎn)生TNFa，協(xié)同刺激T淋巴細胞和輔助T細胞應(yīng)答，還可抑制血管形成和黏附分子活性?？捎糜诟腥拘约膊?，惡性疾病，炎性和自身免疫性疾?。≧A，AS，Crohndisease等）。

AMITRIPTYLINE阿米替林是三環(huán)類抗抑郁藥物。有5-羥色胺和抗膽堿酯酶活性作用。小劑量并輔助NSAIDs可治療纖維肌痛，AS等，減輕疲勞感。3/9/202311第11頁/共15頁其他即將上市或正在研究中TCR。RAPAMYCIN。CD28單抗。CII膠原多肽。HLA-DR4/1多肽?；蛑委熀鸵呙绲鹊?。3/9/202312第12頁/共15頁

基因治療

基因治療就是將外源基因（目的基因），通過一定載體導(dǎo)入靶（受體）細胞糾正基因缺陷或靶細胞的蛋白分泌水平。也可通過轉(zhuǎn)基因的蛋白產(chǎn)物封閉靶細胞的某種受體，使靶細胞獲得新的生物學(xué)行為和功能達到治療目的。基因治療根據(jù)其導(dǎo)入方式分為直接和間接體內(nèi)二種。1.直接即將目的基因DNA修飾或包裹后注入，目的基因被組織吸收后于宿主細胞內(nèi)完成DNA的復(fù)制和表達。2.間接即通過載體攜帶目的基因，并將其導(dǎo)入培養(yǎng)狀態(tài)的體細胞再植入體內(nèi)，表達相應(yīng)蛋白。根據(jù)其導(dǎo)入途徑分為局部（導(dǎo)入病變部位-如關(guān)節(jié)腔）或全身（導(dǎo)入靶細胞，如肝或骨髓細胞，使表達產(chǎn)物進入血液循環(huán)。）基因治療。3/9/202313第13頁/共15頁目的基因的獲得：目的基因指通過轉(zhuǎn)染使細胞獲得新的生物學(xué)行為。一般可通過以下方式：1.從生物體基因組中通過機械剪切和內(nèi)切酶酶解后分離出。2.通過mRNA合成cDNA。3.人工合成DNA片段。4.