卡泊芬凈說明書

種別：抗微生物藥物之青柳念文創(chuàng)作卡泊芬凈藥品中文稱呼：卡泊芬凈藥品英文稱呼：Caspofungin本品主要成份：醋酸卡泊芬凈.化學(xué)稱呼：1-[(4R,5S)-5-[(2-氨乙酸)氨基]-N2-(10,12-二甲基-1-羰基十四烷基)-4-羥基-L-鳥氨酸]-5-[(3R)-3-羥基-L-鳥氨酸]肺白菌素B0二乙酸鹽.化學(xué)布局式：C52H88N10O15?2C2H4O2

分子式：分子量性狀】本品注射劑為白色或類白色餅狀固體.【藥理毒理】1．藥理作用：醋酸卡泊芬凈是一種由GlareaLozoyensis發(fā)酵產(chǎn)品合成而來的半合成脂肽Echinocandin）化合物.卡泊芬凈能克制1,3-β-D-葡聚糖合成酶.該酶作用于細(xì)胞膜，可催化轉(zhuǎn)運(yùn)尿苷二磷酸中的葡聚糖基生成1,3-β-D-葡聚糖.為真菌生長(zhǎng)所一定，克制該酶可使細(xì)胞壁布局異樣，以致細(xì)胞損壞，細(xì)胞內(nèi)容物滲漏.哺乳類動(dòng)物的細(xì)胞中不存在1,3-β-D-葡聚糖.體外藥理學(xué)研究顯示，卡泊芬凈對(duì)很多種致病性曲霉菌屬和念珠菌屬真菌擁有抗菌活性.今朝還沒有成立針對(duì)1,3-β-D-葡聚糖合成克制劑檢測(cè)的尺度藥物敏感性試驗(yàn)方法.并且藥物敏感性試驗(yàn)的成就也紛歧定與臨床成就有必然接洽.卡泊芬凈是新一類的抗真菌藥，擁有廣譜抗真菌活性，對(duì)耐氟康唑的念珠菌、曲霉菌、孢子菌等真菌均有較好的活性.特別對(duì)氟康唑、伊曲康唑耐藥的上述病原菌也具抗真菌活性.應(yīng)用本品治療上述敏感菌所致的侵襲性曲霉病和念珠菌感染均獲較滿意療效.在有限的安全性評(píng)論病例中，其不良反響發(fā)生率分明低于兩性霉素B.2．臨床試驗(yàn)：（1）侵襲性曲霉菌?。涸谝豁?xiàng)開放、無比較組的研究中，對(duì)患有肺部或肺部之外侵襲性曲霉菌?。↖A）的病人（春秋18~80歲）停止了使用本品的安全性、耐受性和療效的研究.這些病人是對(duì)其余抗真菌治療無效（采納其余療法病情連續(xù)發(fā)展或沒有改良），或許是不克不及耐受（腎臟毒性、與藥物輸注有關(guān)的反響或其余急性反響）的病人.患肺部曲霉菌病的病人其診療是確立的，或許是很能夠的.而肺部之外曲霉菌病的病人其診療都是確立的.病人在承受單劑量70mg的負(fù)荷劑量后，每日給藥50mg.均勻連續(xù)的治療時(shí)間為31.1天（范圍：1~162天）.81%的病人為對(duì)既往抗真菌治療無效的病人，并且他們中的大部分病人患有血液系統(tǒng)惡性腫瘤，或者承受了同種異基因骨髓移植.由一個(gè)獨(dú)立的專家小組對(duì)病人的資料停止了剖析.在承受了起碼一劑本品治療的病人中，有41%的病人（22/54）治療有效.即全部體征和癥狀以及相關(guān)的放射學(xué)表示完整消逝（完整有效）或許出現(xiàn)臨床意義的改良（部分有效）.病情穩(wěn)固、又未表示出現(xiàn)惡化被以為是治療無效.在承受了7天以上本品治療的病人中，有49%的病人（22/45）治療有效.關(guān)于既往治療無效或不克不及耐受的病人，本品治療的有效率分別為34%（15/44）和70%（7/10）.其余，還對(duì)206名患侵襲性曲霉菌病的病人（與上述研究較好地般配）的醫(yī)療記錄停止了回首，以便剖析尺度治療（非研究性）的療效.與本品在開放、無比較組設(shè)計(jì)的研究中的有效率41%（22/54）對(duì)比，既往尺度治療的有效率為17%（35/206）.多變量剖析的成就顯示，本品的比值比大于3，并且95%可托限大于1，提示使用本品治療將是有利的；（2）發(fā)熱、中性粒細(xì)胞減少病人中的經(jīng)歷性治療：共1111名連續(xù)發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少病人入組的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)使用的治療藥為本品（用藥方式為首劑70mg負(fù)荷劑量，隨后每日

1次

50mg）或兩性霉素

B脂質(zhì)體[

用藥方式為

3mg/（kg?d）].

適合當(dāng)選的病人承受了惡性腫瘤的化療或造血干細(xì)胞移植，都是抗生素治療無效的中性粒細(xì)胞減少者（連續(xù)96小時(shí)小于500個(gè)細(xì)胞/mm3）和發(fā)燒者（>38.0°C）.病人承受治療直至中性粒細(xì)胞恢復(fù)正常，治療期最長(zhǎng)28天.但是，已確診為真菌感染的病人可以延伸治療期.假如病人對(duì)藥物耐受性優(yōu)秀，但在治療5天后發(fā)熱仍連續(xù)和臨床癥狀加重，能夠?qū)⒂盟巹┝刻嵘?0mg/d（對(duì)本品而言）和5mg/（kg?d）（對(duì)兩性霉素B脂質(zhì)體而言）.整體有效要切合以下5個(gè)尺度：①成功治療任何基線的真菌感染；②用藥時(shí)期或治療竣事7日內(nèi)無復(fù)發(fā)的真菌感染；③治療竣過后存活7日；④沒有因?yàn)榕c藥物相關(guān)的毒性或缺少療效以致的停藥；⑤在中性粒細(xì)胞減少時(shí)期發(fā)熱癥狀減退.整體來看，本品（33.9%）和兩性霉素B脂質(zhì)體（33.7%）同樣有效[0.2％的差異（95.2%CI-5.6，6）].本品在成功治療任何基線的真菌感染方面比兩性霉素脂質(zhì)體治療有效率有分明的增高（本品組51.9%[14/27]，兩性霉素B脂質(zhì)體組25.9%[7/27]；沒有因?yàn)榕c藥物相關(guān)的毒性或缺少療效以致的停藥的病人的百分?jǐn)?shù)（本品組89.7%[499/556]，兩性霉素B脂質(zhì)體組85.5%[461/539]；本品和兩性霉素B脂質(zhì)體對(duì)曲霉菌惹起的真菌感染的治療有效率分別為41.7%（5/12）和8.3%（1/12），對(duì)念珠菌惹起的真菌感染的治療有效率分別為66.7%（8/12）和41.7%（5/12）；（3）侵襲性念珠菌?。涸谝豁?xiàng)比較本品和兩性霉素B治療侵襲性念珠菌病的研究中，共當(dāng)選了239名病人.最稀有的診療是經(jīng)血流的感染（念珠菌菌血癥）（占83%）和念珠菌腹膜炎（占10%）.本品的用藥方式為首劑70mg負(fù)荷劑量，隨后每日一次50mg.而兩性霉素B的用藥方式為非中性粒細(xì)胞減少癥的病人0.6~0.7mg/（kg?d），中性粒細(xì)胞減少癥的病人0.7~1mg/kg?d）.同時(shí)達(dá)到癥狀消逝和念珠菌感染的微生物檢測(cè)陰性，可判定為治療有效.共有224名病人納入了主要療效剖析.其成就顯示本品和兩性霉素B治療侵襲性念珠菌病的療效相當(dāng).此中使用本品的有效率為73%[80/109]，兩性霉素B的有效率為62%[71/115].為支持此項(xiàng)主要療效剖析研究，對(duì)185名靜注用藥起碼5天的病人停止了預(yù)約義的療效剖析，成就本品的療效（有效率81%[71/88]）在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上要優(yōu)于兩性霉素B的療效（65%[63/97]）.對(duì)患念珠菌菌血癥的病人，主要療效剖析研究顯示本品的有效率為72%（66/92

），兩性霉素

B的有效率為

63%（59/94

）；預(yù)先定義的療效剖析研究顯示本品有效率為

80%（57/71

），兩性霉素B的有效率為65%（51/79）.針對(duì)此兩項(xiàng)剖析研究，本品和兩性霉素B治療念珠菌菌血癥的療效相當(dāng)；（4）食道念珠菌?。捍笈呐R床研究對(duì)本品用于治療食道念珠菌病的療效停止了評(píng)論.在這些臨床研究中，全部病人都有食道念珠菌病的癥狀和微生物學(xué)檢查成就，多半病人3患有嚴(yán)重的艾茲?。–D4計(jì)數(shù)小于50/mm）.在一項(xiàng)大型、隨機(jī)雙盲的研究中，對(duì)患有食道念珠菌病的病人連續(xù)賜予本品每日50mg或靜注的氟康唑每日200mg，給藥時(shí)間為7~21天.兩藥的整體療效（包括癥狀除去和內(nèi)窺鏡下病變有所改良）相當(dāng)：本品的有效率為82%，氟康唑?yàn)?5%.其余兩項(xiàng)劑量范圍研究評(píng)論了本品的3種分歧的劑量（每日35mg，50mg，70mg）和兩性霉素B（0.5mg/（kg?d））.在第一項(xiàng)研究中，本品每日50mg的總有效率為74%34/46），兩性霉素B為63%（34/54）.在第2項(xiàng)研究中，本品每日50mg的總有效率為90%（18/20），兩性霉素B為61%（14/23）.賜予本品高于50mg的劑量對(duì)食道念珠菌沒有更好的療效；（5）口咽念珠菌：本品治療口咽念珠菌的療效成就是從上述臨床研究中當(dāng)選病人的治療狀況中總結(jié)得來.在全部病人中，有效性被定義為全部口咽部癥狀和可見口咽病變的完整除去.一組病人只患有口咽念珠菌病n=52），此外一組病人同時(shí)患有口咽念珠菌病和食道念珠菌?。╪=173）.在只患有口咽念珠菌病的病人中，連續(xù)治療7~10天，有14名病人用本品介紹劑量每日50mg治療，其治療有效率為93%（13/14），而兩性霉素B[0.5mg/（kg?d）]為67%（8/12）.同時(shí)患有口咽念珠菌病和食道念珠菌病的病人的治療成就，進(jìn)一步證明本品（每日50mg）治療口咽念珠菌的有效性.本品的療效與兩性霉素B和氟康唑相當(dāng).本品高于每日50mg的劑量對(duì)治療口咽念珠菌沒有更好的療效.3．毒理研究：在小鼠和大鼠中.由靜脈注射卡泊芬凈，其LD50大概介于25mg/kg至50mg/kg之間.還沒有在動(dòng)物中停止長(zhǎng)久研究以評(píng)估卡泊芬凈致癌的能夠性.在一系列的體外研究中，未發(fā)現(xiàn)卡泊芬凈有致突變或擁有遺傳毒性.其余，在小鼠體內(nèi)停止的骨髓染色體試驗(yàn)中，當(dāng)經(jīng)靜脈注射的卡泊芬凈劑量高達(dá)12.5mg/kg，也沒有發(fā)現(xiàn)有遺傳毒性.【藥代動(dòng)力學(xué)】單劑量卡泊芬凈經(jīng)一小時(shí)靜脈輸注后，其血漿濃度降落呈多相性.輸注后立即出現(xiàn)一個(gè)短時(shí)間的α相.接著出現(xiàn)一個(gè)半衰期為9~11小時(shí)的β相.其余還會(huì)出現(xiàn)一個(gè)半衰期為27小時(shí)的γ相.影響卡泊芬凈血漿清除的主要體制是藥物散布而不是排出或生物轉(zhuǎn)變.大概75%放射性表記表記標(biāo)記劑量的藥物獲取回收，此中有41%在尿中，34%在糞便中.卡泊芬凈在給藥后的最先30個(gè)小時(shí)內(nèi)，極罕有排出或生物轉(zhuǎn)變.卡泊芬凈與白蛋白的連系率很高（大概97%）.經(jīng)過水解和N–乙?；饔每ú捶覂舯贿t緩地代謝.有少許卡泊芬凈以原型藥形式從尿中排出（大概為給藥劑量的1.4%）.原型藥的腎臟除去率低.卡泊芬凈有兩條代謝門路：化學(xué)降解為L(zhǎng)747969（一種開環(huán)的縮氨酸復(fù)合物）；水解為氨基酸和其降解物，包括去氫單氨酪氨酸和N–乙?；C氫單氨酪氨酸.卡泊芬凈的散布容積為9.67升，血漿除去半衰期為9~11小時(shí)，主要在肝臟內(nèi)代謝為非活性產(chǎn)品，中度肝功能不全的患者需調(diào)整劑量.【適應(yīng)癥】用于食管念珠菌病，以及其余藥物（如兩性霉素Ｂ、兩性霉素Ｂ指質(zhì)體、伊曲康唑等）治療無效或不耐受的侵入性曲霉病.【用法用量】不可靜脈推注，僅供遲緩靜脈滴注，連續(xù)一小時(shí)以上.1．侵入性曲霉病患者：第一天應(yīng)賜予70mg的負(fù)荷劑量，隨后一日50mg，當(dāng)劑量增添到一日70mg時(shí)，耐受性優(yōu)秀，可是高出此劑量，其安全性和有效性尚未停止充分研究

.2

．食管念珠菌病患者：一日

50mg，因?yàn)镠IV

感染者易發(fā)生口咽念珠菌病，能夠考慮口服治療

.3

．肝臟功能不全的病人：對(duì)輕度肝臟功能不全（Child-Pugh評(píng)分5~6）的病人無需調(diào)整劑量.可是對(duì)中等程度肝臟功能不全（Child-Pugh評(píng)分7~9）的病人，介紹在賜予初次70mg負(fù)荷劑量以后，將本品的每日劑量調(diào)整為35mg.對(duì)嚴(yán)重肝臟功能不全（Child-Pugh評(píng)分大于9）的病人，今朝還沒有用藥的臨床經(jīng)歷.【不良反響】1．在臨床研究中已有1440人使用過單劑量或多劑注射用醋酸卡泊芬凈：564名發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少的病人（經(jīng)歷治療研究），125名侵襲性念珠菌病病人，285名患有食道念珠菌病和/或口咽念珠菌病的病人，72名侵襲性念珠菌病的病人和394名一期臨床的參加者.在經(jīng)歷治療研究中病人均承受過惡性腫瘤的化療或停止過造血干細(xì)胞的移植.在有理解診療的念珠菌感染的病人停止的研究中，大部分病人的病情特別嚴(yán)重（比如血液系統(tǒng)惡性腫瘤或其余腫瘤，近期大的手術(shù)、愛滋?。枰瑫r(shí)停止多種治療手段.在無比較的曲霉菌病研究中，病人的病情均嚴(yán)重，并且原有的疾病又復(fù)雜（比如骨髓或外周血干細(xì)胞移植，血液惡性腫瘤，實(shí)體瘤或器官移植），需要同時(shí)停止多種治療手段.2．在全部承受本品治療的病人（總數(shù)989人）中，已陳說與藥物相關(guān)的臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查異樣一般都是稍微的，并且極少以致停藥.稀有>1/100）：（1）一般狀況：發(fā)熱、頭痛、腹痛、寒戰(zhàn)；2）胃腸：惡心、腹瀉、吐逆；（3）肝臟：肝酶水平高升（天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶，堿性磷酸酶，直接膽紅素和總膽紅素）；（4）腎：血清肌酐增高；（5）血液：貧血（血紅蛋白和紅細(xì)胞壓積降低）；（6）心臟：心動(dòng)過速；（7）四周血管：靜脈炎/血栓性靜脈炎；（8）呼吸系統(tǒng)：呼吸堅(jiān)苦；（9）皮膚：皮疹、瘙癢癥、發(fā)汗.已陳說的能夠的組胺介導(dǎo)的癥狀包括皮疹、臉部腫脹、瘙癢、暖和感或支氣管痙攣.有使用本品發(fā)生過敏性反響的報(bào)道.3．上市后經(jīng)歷：已報(bào)道有以下上市后不良事件的發(fā)生：（1）肝膽：稀有的肝臟功能失調(diào)；（2）心血管：腫脹和外周浮腫；（3）實(shí)驗(yàn)室異樣：高鈣血癥.4．實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)：已陳說與藥物相關(guān)的其余實(shí)驗(yàn)室檢查異樣有：低白蛋白、低鉀、低鎂血癥、白細(xì)胞減少、嗜酸性粒細(xì)胞增多、血小板減少、中性白細(xì)胞減少、尿中紅細(xì)胞增加、部分凝血激酶時(shí)間延伸、血清總蛋白降低、尿蛋白增加、凝血酶原時(shí)間延伸、低鈉、尿中白細(xì)胞增加以及低鈣.【禁忌】對(duì)本品中任何成份過敏的病人禁用.【注意事項(xiàng)】1．不建議將本品與環(huán)孢霉素同時(shí)使用.已在健康受試者和患者中評(píng)論過本品與環(huán)孢霉素適用的狀況.一些健康受試者在承受2次劑量為3mg/kg的環(huán)孢霉素且使用本品治療后，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）出現(xiàn)不到或等于3倍正常上限（ULN）水平的一過性高升.但停藥后又恢復(fù)正常.當(dāng)本品與環(huán)孢霉素同時(shí)使用時(shí)，本品的曲線下邊積（AUC）會(huì)增添大概35%；而血中環(huán)孢霉素的水平未改變.在一項(xiàng)40名患者使用本品和環(huán)孢霉素1~290天不等（均勻17.5天）的回首性研究中，沒有發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的肝臟不良事件.在停止同種異基因造血干細(xì)胞移植和實(shí)體器官移植的患者中，象預(yù)先預(yù)期的同樣，肝酶異經(jīng)常常發(fā)生；但是，沒有患者ALT的高升被以為與用藥相關(guān).5名患者AST的高升被以為能夠與使用本品或環(huán)孢霉素相關(guān)，但全部的高升低于正常上限的3.6倍.4名患者因?yàn)楦鳂釉扇瞧鸬膶?shí)驗(yàn)室肝酶異樣停藥，此中2名患者被以為能夠與使用本品或環(huán)孢霉素相關(guān)，也能夠有其余原因.在前瞻性的侵襲性曲霉菌病和同時(shí)使用的研究中，6名患者同時(shí)使用本品和環(huán)孢霉素2~56天不等，沒有發(fā)現(xiàn)患者肝酶高升的狀況.全部這些成就顯示能夠的好處高出能夠的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)能夠?qū)⒈酒焚n予承受環(huán)孢霉素治療的患者使用.2．注射用醋酸卡泊芬凈的溶解：（1）不得使用任何含有右旋糖（α-D-葡聚糖）的稀釋液，因?yàn)楸酒吩诤杏倚堑南♂屢褐胁环€(wěn)固.不得將本品與任何其余藥物混淆或同時(shí)輸注，因?yàn)檫€沒有相關(guān)本品與其余靜脈輸注物，增添物或藥物的可配伍性資料.應(yīng)該用肉眼察看輸注液中能否有顆粒物或變色；（2）第一步，溶解藥物中的藥物：溶解粉末狀藥物時(shí)，將儲(chǔ)藏于冰箱中的本品藥瓶置于室溫下，在無菌條件下加入10.5ml的無菌注射用水、或含有對(duì)羥基苯甲酸甲酯和對(duì)羥基苯甲酸丙酯的無菌注射用水、或含有0.9%苯甲醇的無菌注射用水.溶解后瓶中藥液的濃度將分別為7mg/ml（每瓶70mg裝）或5mg/ml（每瓶50mg裝）.白色至類白色的藥物粉末會(huì)完整溶解.輕輕地混淆，直到獲取透明的溶液.應(yīng)付溶解后的溶液停止肉眼察看能否有顆粒物或變色.保存于25°C或以下溫度的此溶液，在24小時(shí)以內(nèi)可使用；（3）第二步，配置供病人輸注的溶液：配置成供病人輸注用溶液的稀釋劑為：無菌注射用生理鹽水或乳酸化的林格氏溶液.供病人輸注用的尺度溶液應(yīng)在無菌條件下將適當(dāng)已溶解的藥物（見下表）加入

250ml

的靜脈輸注袋或瓶中制備

.

如醫(yī)療上需要每日劑量為

50mg或

35mg，可將輸注液的容積減少到100ml.溶液污濁或出現(xiàn)了積淀，則不得使用.如輸注液儲(chǔ)藏于25°C或以下溫度的環(huán)境中，一定在24小時(shí)內(nèi)使用；如儲(chǔ)藏于2~8°C的冰箱中，一定在48小時(shí)內(nèi)使用.輸注液須在大概一小時(shí)內(nèi)經(jīng)靜脈遲緩地輸注.3．病人靜脈輸注液的制備：【孕婦及哺乳期婦女用藥】1．今朝還沒有相關(guān)妊娠婦女使用卡泊芬凈的臨床資料.在大鼠中，當(dāng)給母鼠5mg/kg?d）的申毒劑量時(shí)，卡泊芬凈以致了胎鼠體重降落，并使頭顱和軀干不完整骨化的發(fā)生率上漲.其余，在此劑量下，大鼠中頸肋的發(fā)生率高升.動(dòng)物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，卡泊芬凈能穿過胎盤屏障.除非必定需要，本品不得在妊娠時(shí)期使用.2．尚不清楚本藥物能否能由人類乳汁排出.所以承受本品治療的婦女不應(yīng)哺乳.【少兒用藥】還沒有在少兒病人中對(duì)醋酸卡泊芬凈停止過研究.不介紹18歲以下的病人使用.【老年患者用藥】老年病人（65歲或以上）無需調(diào)整藥物刑量.與健豐年邁男性對(duì)比，健康老年男性和女性（65歲或65歲以上）的血漿卡泊芬凈濃度略有高升（AUC大概高升28%）.在感染真菌的病人中，春秋不是影響卡泊芬凈藥代動(dòng)力學(xué)的主要決策要素.【藥物互相作用】1．體外試驗(yàn)顯示，醋酸卡泊芬凈關(guān)于細(xì)胞色素P450（CYP）系統(tǒng)中任何一種酶都不克制.在臨床研究中，卡泊芬凈不會(huì)引誘改變其余藥物經(jīng)

CYP3A4代謝.卡泊芬凈不是P-糖蛋白的底物.對(duì)細(xì)胞色素P450而言，卡泊芬凈是一種不良的底物.2．在2項(xiàng)臨床研究中發(fā)現(xiàn)，環(huán)孢素（4mg/kg一次給藥，或3mg/kg兩次給藥）能使卡泊芬凈的AUC增添大概35%.AUC增添能夠是因?yàn)楦闻K減少了對(duì)卡泊芬凈的攝入所致.本品不會(huì)使環(huán)孢素的血漿濃度高升.當(dāng)與環(huán)孢素同時(shí)使用時(shí)，會(huì)出現(xiàn)肝酶ALT和AST水平的一過性高升.在一項(xiàng)40名患者使用本品和環(huán)孢素1~290天不等（均勻17.5天）的回首性研究中，沒有發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的肝臟不良事件（見“注意事項(xiàng)”）.3．在健康受試者中停止的臨床研究中顯示，本品的藥代動(dòng)力學(xué)不受伊曲康唑、兩性霉素B、麥考酚酸鹽、奈非那韋或他克莫司的影響.本品對(duì)伊曲康唑、兩性霉素B、利福平或有活性的麥考酚酸鹽代謝產(chǎn)品的藥代動(dòng)力學(xué)也無影響.4．本品能使他克莫司（FK-506）的12小時(shí)血濃度（C12h）降落26%.關(guān)于同時(shí)