章抗菌藥物概論下詳解演示文稿

章抗菌藥物概論下詳解演示文稿當(dāng)前1頁，總共42頁。（優(yōu)選）章抗菌藥物概論下當(dāng)前2頁，總共42頁。

一、抗菌藥發(fā)展簡史

Thebriefhistoryofantibacterialdrug

development古代:霉豆腐、霉玉米治療化膿性感染（瘡、癰）Inancienttime,peopletreatedthepyogenicinfectionwithmildewtofuandcorn1929：弗來明(AlexanderFleming)發(fā)現(xiàn)青霉素。1929:AlexanderFlemingdiscoveredpenecillin

當(dāng)前3頁，總共42頁。1935：(磺胺衍生物)百浪多息（prontosil）治療抗鏈球菌感染，開始了現(xiàn)代抗微生物的藥物治療時代。1935:prontosilwasusedforstreptococcalinfectionanditmeansthemoderneraofantimicrobialdrugbegan.1940：弗勞雷(FloreyandChain)分離提純青霉素成功，開創(chuàng)了抗生素化學(xué)治療的新紀(jì)元。1940:FloreyandChainsuccessfullyisolatedandpurifiedpenicillin,startingthenewchemotherapeuticalerawithantibiotics.當(dāng)前4頁，總共42頁。1944：鏈霉素(氨基糖苷類)Streptomycin(aminoglycosides)1952：紅霉素(大環(huán)內(nèi)酯類)erythromycin(macrolides)1962~1979：萘啶酸、諾氟沙星(喹諾酮類)-NalidixicAcid,norfloxacin(quinolones)目前:

針對細(xì)菌耐藥性開發(fā)新品種。主攻β-內(nèi)酰胺類抗生素和喹諾酮類抗菌藥。Currently,newantibioticdevelopmentsarefocusingonβ-lactamandquinolonegroupstoreducethedrugresistance.當(dāng)前5頁，總共42頁。當(dāng)前6頁，總共42頁。機體、抗菌藥物及病原微生物的相互作用關(guān)系

當(dāng)前7頁，總共42頁。

抗微生物藥抗菌藥(antibacterialdrugs)抗病毒藥antiviraldrugs抗生素（舊稱“抗菌素”已摒棄)(antibiotics)半合成抗生素(semisynthetic-人工合成抗菌藥（磺胺、喹諾酮、甲氧芐啶）(syntheticantibacterialdrugs:Sulfonamides,Quinolones,Trimethoprim)Antimicrobialagents

二、基本概念抗菌藥物（antibacterialdrugs）：是指對病原菌具有抑制或殺滅作用的藥物，屬于

化療藥物。Agentsthatdestroyorinhibitthegrowthofbacteriainconcentrationsthataresafeforthehostandcanbeusedaschemotherapeuticagentstopreventortreatbacterialinfection當(dāng)前8頁，總共42頁。

2、抗菌譜（antibacterialspectrum）：藥物的抗菌范圍(Therangeofbacteriaaffectedbyanantibiotic)

窄譜(narrowspectrumantibiotic):指僅對單一菌種或單一菌屬有抗菌作用(Anantibioticeffectiveagainstalimitednumberofmicroorganisms

)廣譜(broadspectrumantibiotic):對多數(shù)細(xì)菌有作用，而且對衣原體、支原體、立克次體、螺旋體及原蟲等也有抑制作用(Anantibioticagainstawiderangeofmicroorganisms)。

當(dāng)前9頁，總共42頁。

3、抗菌活性（antibacterialactivity）：指抗菌藥抑制或殺滅細(xì)菌的能力(Thecapabilityofadrugtoinhibitordestroybacteria)。

抑菌藥(Bacteriostaticdrug)：僅能抑制細(xì)菌的生長繁殖而無殺滅作用的藥物(Drugsarecapableofinhibitingthegrowthorreproductionofbacteriabutarenotabletokillthem).

殺菌藥(Bacteriocidaldrug)：既能抑制細(xì)菌的生長繁殖,又能殺滅細(xì)菌的藥物(Drugsarenotonlycapableofinhibitingthegrowthorreproductionofbacteriabutarealsoabletokillthem).

當(dāng)前10頁，總共42頁。抑菌藥和殺菌藥的體外作用當(dāng)前11頁，總共42頁?？咕钚栽u價指標(biāo)：最低抑菌濃度（MIC）：能夠抑制培養(yǎng)基中細(xì)菌生長的最低藥物濃度。Inmicrobiology,isthelowestconcentrationofanantimicrobialdrugthatwillinhibitthevisiblegrowthofamicroorganismafterovernightincubation.

最低殺菌濃度（MBC）：能夠殺滅培養(yǎng)基中細(xì)菌的最低藥物濃度（菌數(shù)減少99.9%）。Inmicrobiology,isthelowestconcentrationofanantimicrobialdrugthatiscapableofkillingthemicroorganismafterovernightincubation.

當(dāng)前12頁，總共42頁。4.

抗生素后效應(yīng)（postantibioticeffect，PAE）：抗生素在撤藥后其濃度低于最低抑菌濃度時，細(xì)菌仍受到持久抑制的效應(yīng)。(cellwallrecovery;bindingsitesoccupy;newenzymesynthesis)Theperiodafterantibioticserumlevelshavedroppedbelowtheminimuminhibitoryconcentrationwhennobacterialgrowthoccurs.5.化療指數(shù)（chemotherapeuticindex，CI）：動物半數(shù)致死量（LD50）和治療感染動物的半數(shù)有效量(ED50)的比值，即:

CI=LD50/ED50（LD5/ED95）。Theratioofthemedianlethaldoseofachemotherapeuticagenttothemedianeffectivedose.當(dāng)前13頁，總共42頁。

意義：是評價化療藥安全性與有效性的指標(biāo)；化療指數(shù)越大，表明療效越高，毒性越低，用藥越安全；但化療指數(shù)越大并非絕對安全（如PNC）

Significances:theindextoevaluatethesafetyandeffectofachemotherapeuticagent;thebiggerthisnumberthebetter,includingbettertherapeuticeffect,lowertoxicityandsaferapplication;thebiggerCIdoesnotmeanthechemotherapeuticagentis100%safe.

當(dāng)前14頁，總共42頁。細(xì)菌結(jié)構(gòu)與抗菌藥作用示意圖三、抗菌藥物作用機制當(dāng)前15頁，總共42頁。G+與G-菌的細(xì)胞壁、細(xì)胞膜、外膜與內(nèi)膜的結(jié)構(gòu)示意圖Schematic

structurelayoutofcellwall,cellmembrane,outerandinnermembraneofG+andG-bacteria

當(dāng)前16頁，總共42頁。1.抑制細(xì)胞壁粘肽的合成(inhibitingthesynthesisofpeptidoglycanincellwall)胞漿內(nèi)胞漿膜細(xì)胞膜外N-乙酰胞壁酸前體N-乙酰胞壁酸消旋酶合成酶N-乙酰胞壁酸五肽N-乙酰葡萄糖胺甘氨酸二糖復(fù)合物直鏈?zhǔn)霓D(zhuǎn)肽酶粘肽磷霉素環(huán)絲氨酸↗↘

萬古霉素桿菌肽

-內(nèi)酰胺類（一）當(dāng)前17頁，總共42頁。當(dāng)前18頁，總共42頁。

2.增加胞漿膜的通透性(increasingthepermeabilityofplasmamembrane)多肽類——增加細(xì)菌胞漿膜的通透性如多粘菌素(protein)多烯類——增加真菌胞漿膜的通透性如制霉菌素(麥角固醇）

3.抑制核酸的合成(inhibitingthesynthesisofnucleicacid)

①抑制葉酸的合成(inhibitingthesynthesisoffolicacid)谷氨酸二氫葉酸合成酶

二氫葉酸還原酶

二氫蝶啶二氫葉酸四氫葉酸對氨基苯甲酸(PABA)

磺胺甲惡唑（-）甲氧芐啶（-）當(dāng)前19頁，總共42頁。②抑制DNA、RNA的合成(inhibitingthesynthesisofDNAorRNA)如：喹諾酮類——（-）DNA回旋酶利福平——（-）依賴DNA的RNA多聚酶4.抑制蛋白的合成(inhibitingthesynthesisofprotein)氨基苷類蛋白質(zhì)合成全過程抑制藥四環(huán)素類30S

亞基抑制藥氯霉素林可霉素類50S亞基抑制藥大環(huán)內(nèi)酯類當(dāng)前20頁，總共42頁。氨基苷抗菌素與30s亞基結(jié)合阻止氨酰tRNA在A位正確定位，阻礙甲硫氨酸t(yī)RNA的結(jié)合，阻止70s形成Initiation當(dāng)前21頁，總共42頁。氨基苷類阻止終止符號與A位結(jié)合當(dāng)前22頁，總共42頁。氨基苷類阻止70S解體當(dāng)前23頁，總共42頁。甲氧卞胺嘧啶?-內(nèi)酰胺類頭孢菌素，青霉素,萬古霉素、桿菌肽影響葉酸代謝磺胺藥喹諾酮利福平多粘菌類多烯類比咯類四環(huán)素類氨基甘類大環(huán)內(nèi)酯類、氯霉素克林霉素當(dāng)前24頁，總共42頁。

四、細(xì)菌對抗菌藥物的耐藥性（一）耐藥性（drugresistance）的概念

耐藥性:是指病原體對反復(fù)應(yīng)用的化學(xué)治療藥物敏感性降低或消失的現(xiàn)象。-獲得耐藥性Adecreasedordisappearedsensitivityoflivingorganismstotheinjuriousactionsofcertaindrugsandchemicalsduetorepeatingtreatment.

當(dāng)前25頁，總共42頁。耐藥性的分類：

固有耐藥性(intrinsicresistance)：是由細(xì)菌染色體基因決定而代代相傳的耐藥性，如腸道桿菌對青霉素的耐藥(Theresistanceisdeterminedbygeneandcouldbetransferredfromgenerationtogeneration)

獲得耐藥性(acquiredresistance)：大多由質(zhì)粒介導(dǎo)，但亦可由染色體介導(dǎo)的耐藥性，如金葡菌對青霉素的耐藥。質(zhì)粒(plasmid)：具有遺傳功能的不依賴染色體進行獨立復(fù)制的基因成分，位于染色體外的胞質(zhì)中。

轉(zhuǎn)位子(transposons):

是DNA的組分之一，能從一個DNA分子移位到另一個DNA分子。轉(zhuǎn)位子不能獨立復(fù)制

當(dāng)前26頁，總共42頁。Ampicillinplateswithbacterialcolonygrowth

當(dāng)前27頁，總共42頁。耐受性:耐受性（Tolerance）指藥物連續(xù)多次應(yīng)用于人體，其效應(yīng)逐漸減弱，必須不斷地增加用量才能達(dá)到原來的效應(yīng)。Thebody’sabilitytoincreasinglywithstandtheeffectsofthesubstancebeingrepeatedlyused,therebyrequiringlargerquantitiesofsaidsubstanceinordertobringaboutthedesiredresult.注意：與耐受性(tolerance?)相區(qū)別當(dāng)前28頁，總共42頁。耐受性是藥物治療中的一種常見現(xiàn)象，其發(fā)生的機理可因藥物性質(zhì)的不同而異。例如，苯巴比妥有藥酶誘導(dǎo)作用，長期應(yīng)用可致體內(nèi)藥酶活性提高，促使本身加速代謝，因此必須逐漸加大用量才能維持療效。再如，連續(xù)使用嗎啡，因體內(nèi)嗎啡樣物質(zhì)腦啡肽的產(chǎn)生受到抑制，因此需要應(yīng)用更大量的嗎啡，以補充腦啡肽產(chǎn)生的不足，用量就需不斷增加。當(dāng)前29頁，總共42頁。（二）細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生機制(Mechanismsunderlyingdrugresistance)1、產(chǎn)生滅活酶(Produceenzymesthatdestroythedrugs)①水解酶(hydrolyticenzyme)：如-內(nèi)酰胺酶(-lactamase)青霉素型：水解青霉素類

(penicillinases)頭孢菌素型：水解頭孢菌素類和青霉素類(cepha’losporinases)②鈍化酶(修飾酶,modifyingenzyme)：如乙酰化酶(acetylase)、磷酸化酶(phosphorylase)、核苷化酶(adenylase)等將相應(yīng)的化學(xué)基團結(jié)合到藥物分子上使藥物失活（氨基苷、大環(huán)內(nèi)酯、林可、氯霉素等）③酯酶(esterase)：水解紅霉素結(jié)構(gòu)中的內(nèi)酯環(huán)

當(dāng)前30頁，總共42頁。2、改變靶位結(jié)構(gòu)(Changethestructureoftargetingsite)（1）改變靶蛋白結(jié)構(gòu)

:與抗生素親和力降低(Changethestructureoftargetingprotein,theaffinityofantibioticdecreases

如：RFP耐藥菌RNA多聚酶的-亞基結(jié)構(gòu)改變造成的耐藥。（2）增加靶蛋白數(shù)量(increasetheamountofprotein):

如：金葡菌對甲氧西林的耐藥

（3）生成耐藥靶蛋白

(Producedrugresistanttargetingprotein)如：金葡菌產(chǎn)生青霉素結(jié)合蛋白PBP2a，

與β-內(nèi)酰胺類抗生素親和力極低導(dǎo)致耐藥

當(dāng)前31頁，總共42頁。3、降低細(xì)胞膜的通透性使藥物不易進入菌體(Decreasethepermeabilityofplasmamembranetopreventtheinvasionofbacteria)如：細(xì)菌對-內(nèi)酰胺類、四環(huán)素的耐藥4、改變代謝途徑(Changethemetabolicpathway)如：耐磺胺藥的細(xì)菌自身產(chǎn)生PABA或直接利用葉酸轉(zhuǎn)化為二氫葉酸

5、主動流出作用(actionofactiveefflux)喹諾酮類大環(huán)內(nèi)酯類等泵出菌體外外排蛋白系統(tǒng)（細(xì)菌細(xì)胞膜上）（運輸子，附加蛋白，外膜蛋白,PMF）當(dāng)前32頁，總共42頁。五、抗菌藥的合理應(yīng)用Reasonablemedicationofantibacterialagents

“史上最嚴(yán)”抗生素管理辦法即將出臺(北京晨報,2011年11月02日)衛(wèi)生部藥政司副司長姚建紅在公開場合表示，抗生素毀掉中國一代人，我國是全球抗生素濫用最嚴(yán)重的國家。中國人均年消費量在138克左右(是美國人的10倍)。中國人均每年掛8瓶水(國際水平：2.5～3.3瓶，“吊瓶大國”）。當(dāng)前33頁，總共42頁。

在中國住院患者中，抗生素的使用率達(dá)到70%（是歐美國家的兩倍）。外科患者用抗生素比例高達(dá)97%。真正需要使用抗生素的病人還不到20%三級醫(yī)院購進抗菌藥物品種不得超過50種。二級醫(yī)院不得超過35種，比之前壓縮了1/3。醫(yī)療機構(gòu)住院和門診患者抗菌藥物使用率不得超過60%和20%?！斑@幾乎是個不可能完成的任務(wù)”。北京婦產(chǎn)醫(yī)院此前的抗生素使用率幾乎達(dá)到100%。手術(shù)常規(guī)不可逆，但抗生素卻要下降40%，這讓醫(yī)院上上下下都很“糾結(jié)”。醫(yī)生在面對抗生素可用可不用的情況下，幾乎都會選擇用。現(xiàn)在則需要謹(jǐn)慎斟酌，確定有必要時才會用。當(dāng)前34頁，總共42頁。

用藥原則(Generalprincipalinmedication)：1、明確診斷(Identifythediagnosis)：臨床診斷、病原診斷

2、合理選藥(Optimizetheselectionofmedication)：根據(jù)抗菌譜、抗菌活性、藥動學(xué)和不良反應(yīng)3、調(diào)整劑量和療程(Adjustthedoseandcourseoftreatmentdependsonthesituation)：根據(jù)肝腎功能、生理狀態(tài)

當(dāng)前35頁，總共42頁。

4、防止濫用(Preventdrugabuse)：（1）杜絕不必要用藥(eliminatetheunnecessarymedication)：如病毒感染（2）控制預(yù)防用藥(limitthepreventivemedication)（3）合理聯(lián)合用藥(Optimizedrugcombination)當(dāng)前36頁，總共42頁。預(yù)防用藥的指征(Indicationsofpreventivemedication)1.預(yù)防風(fēng)濕熱復(fù)發(fā)(Preventtherelapseofrheumaticfever)：如芐星青霉素清除咽喉部及其他部位的溶血性鏈球菌2.傳染性疾病流行期(Inthespreadperiodofinfectiousdiseases)：如SD預(yù)防流腦3.預(yù)防新生兒眼炎(Preventophthalmianeonatorum)：

如紅霉素、四環(huán)素預(yù)防新生兒淋球菌、沙眼衣原體眼炎4.預(yù)防外科術(shù)后感染(Preventpostoperativeinfection)：

如新霉素用于腸道術(shù)前給藥5.其他(others)：如青霉素預(yù)防戰(zhàn)傷氣性壞疽當(dāng)前37頁，總共42頁。聯(lián)合用藥的目的ThepurposesofDrugCombination1.增強療效(enhancethecurativeeffects)2.減少不良反應(yīng)(reducesideeffects)3.延緩或減少耐藥性產(chǎn)生(postponeorreducetheoccurrenceofdrugresistance)4.擴大抗菌譜(expandantibacterialspectrum)當(dāng)前38頁，總共42頁。

1.病因未明的嚴(yán)重感染

(Theetiologicalfactorsforsevereinfectionareunknown)

如急性重癥感染2.單一藥物難以控制的嚴(yán)重感染

(Thesevereinfectionishardtobeundercontrolbyasinglemedication)

如細(xì)菌性心內(nèi)膜炎3.單一藥物難以控制的混合感染(Themixedinfectionishardtobeundercontrolbyasingleme