化學(xué)制藥工藝學(xué)

化學(xué)制藥工藝學(xué)第1頁/共60頁1234⊙概述⊙混合生育酚的提取工藝⊙轉(zhuǎn)型反應(yīng)工藝原理及其過程⊙精制工藝內(nèi)容5⊙副產(chǎn)物的綜合利用與溶劑的回收第2頁/共60頁第一節(jié)概述背景介紹VE(生育酚)α-生育酚β-生育酚通常所稱的生育酚包含自然界存在的生育酚和生育三烯酚。一共八種同系物。它們都是苯并二氫吡喃醇，即色滿醇的衍生物。第3頁/共60頁VE(生育酚)γ-生育酚δ-生育酚第4頁/共60頁VE(生育三烯酚)α-生育三烯酚β-生育三烯酚第5頁/共60頁VE(生育三烯酚)γ-生育三烯酚δ-生育三烯酚第6頁/共60頁一、結(jié)構(gòu)特征與生物活性1、天然提取的生育酚僅含d-構(gòu)型，有旋光性。2、人工合成的生育酚都是dl-α-生育酚，無旋光性，且生物活性不如天然提取物。3、d-α-生育酚是維生素E類物質(zhì)中生物活性最高的一種。4、它們結(jié)構(gòu)的差別在于苯環(huán)上甲基數(shù)目不同和脂肪鏈上不飽和雙鍵。5、自然界中以含飽和碳鏈的生育酚占大多數(shù)。第7頁/共60頁二、VE的生理作用與應(yīng)用1、VE的生理作用第8頁/共60頁化妝品藥品食品·心腦血管·腫瘤·內(nèi)分泌·婦女疾病·抗氧化劑·食品添加劑·美容護膚·預(yù)防衰老2、VE的應(yīng)用第9頁/共60頁三、生育酚的提取方法1、生育酚的分布與來源第10頁/共60頁2、提取工藝第11頁/共60頁1234⊙概述⊙混合生育酚的提取工藝⊙轉(zhuǎn)型反應(yīng)工藝原理及其過程⊙精制工藝內(nèi)容5⊙副產(chǎn)物的綜合利用與溶劑的回收第12頁/共60頁第二節(jié)混合生育酚的提取工藝1、溶劑萃取法（1）工藝原理第13頁/共60頁（2）工藝流程第14頁/共60頁（3）工藝評價①該方法的優(yōu)點是什么？②該方法的缺點是什么？第15頁/共60頁化學(xué)預(yù)處理法TITLEONETITLEONETITLEONETITLEONE酯化法皂化法絡(luò)合法酶法生育酚的提取工藝2、化學(xué)預(yù)處理法第16頁/共60頁（1）酯化法脫臭餾出物中脂肪酸與醇反應(yīng)轉(zhuǎn)變成酯，利用其酯的沸點與生育酚沸點的差異，采用真空蒸餾的方法進行分離，以達到除掉餾出物中脂肪酸的目的。第17頁/共60頁（2）皂化法在堿性條件下，脫臭餾出物中游離脂肪酸及甘油酯發(fā)生皂化反應(yīng)，使之轉(zhuǎn)化為脂肪酸鹽，從而除去大部分游離脂肪酸及甘油酯。第18頁/共60頁（3）絡(luò)合法除去大量的脂肪酸！第19頁/共60頁（4）酶法①工藝原理第20頁/共60頁②工藝評價第21頁/共60頁3、蒸餾法（1）真空蒸餾（屬于普通蒸餾，壓力低于660Pa）（2）分子蒸餾（0.13Pa下，低溫蒸餾）用于經(jīng)化學(xué)處理后的料液，比如脂肪酸酯、甘油酯等,提高生育酚的含量?？梢蕴幚斫?jīng)酯化或者不經(jīng)酯化后的脫臭餾出物。第22頁/共60頁4、吸附和離子交換法常用的吸附劑有：硅膠活性炭活性氧化鋁討論：它們的吸附原理？第23頁/共60頁討論：1）強堿性離子交換樹脂的吸附原理？2）為何要對餾出物進行甲酯化？第24頁/共60頁第25頁/共60頁第26頁/共60頁5、層析法第27頁/共60頁6、超臨界萃取法第28頁/共60頁實例分析：第29頁/共60頁1234⊙概述⊙混合生育酚的提取工藝⊙轉(zhuǎn)型反應(yīng)工藝原理及其過程⊙精制工藝內(nèi)容5⊙副產(chǎn)物的綜合利用與溶劑的回收第30頁/共60頁第三節(jié)非a-生育酚的轉(zhuǎn)型反應(yīng)工藝原理及其過程57將其他類型的生育酚5或者7為上引入甲基，轉(zhuǎn)換成a-生育酚第31頁/共60頁鹵甲基化1一、轉(zhuǎn)型方法及其選擇胺甲基化2羥甲基化3第32頁/共60頁方法1：鹵甲基化第一步：氯甲基化第二步：克萊門森還原一勺燴法第33頁/共60頁方法2：胺甲基化Mannich反應(yīng)第34頁/共60頁第35頁/共60頁方法3：羥甲基化羥甲基化生產(chǎn)成本比其他兩種方法要低，收率也比較高，可以達到90%以上是國內(nèi)外主要采用的生產(chǎn)路線。第36頁/共60頁1234⊙概述⊙混合生育酚的提取工藝⊙轉(zhuǎn)型反應(yīng)工藝原理及其過程⊙精制工藝內(nèi)容5⊙副產(chǎn)物的綜合利用與溶劑的回收第37頁/共60頁第四節(jié)精制工藝一、液固制備色譜體系的理論基礎(chǔ)1、色譜裝置的大小分類1）分析規(guī)模制備色譜2）實驗室規(guī)模制備色譜3）大型工業(yè)色譜建立在實驗室分析儀器之上色譜柱在超負(fù)荷條件下工作第38頁/共60頁2、相平衡常數(shù)1）溶質(zhì)在固定相和流動相間不斷的分配并達到平衡，屬于動態(tài)平衡，反映各組分在固定相中的保留能力。2）溶質(zhì)與固定相親和力小，保留時間短，反之，就長。3、進樣量制備色譜與分析色譜相比，最突出的特點是進樣量大。第39頁/共60頁1）對峰形的影響第40頁/共60頁2）對分離度的影響①熱力學(xué)平衡容量因子和分離因子反應(yīng)了組分的保留性質(zhì)和色譜峰的相對位置，其取決于組分、流動相、固定相的性質(zhì)以及溫度條件第41頁/共60頁②動力學(xué)因素在熱力學(xué)上認(rèn)為可行的色譜分離，由于色譜峰在通過色譜柱時的擴展，組分有可能分不開。色譜峰的擴展反映了動力學(xué)因素，導(dǎo)致分離度下降。理論塔板數(shù)控制了色譜峰的擴展程度。4、分離度、分離速度和分離樣品量之間的關(guān)系1）分析型液相色譜分離度和分離速度是其主要要求，應(yīng)盡量降低進樣量。2）制備色譜進樣量大，同時損失了分離度和分離速度。第42頁/共60頁二、固定相和流動相的選擇1、固定相的選擇硅膠是最為常用的吸附劑，因其價格低廉而應(yīng)用最廣。第43頁/共60頁2、流動相的選擇(1)溶劑的溶劑強度參數(shù)（表示溶劑分子與固定相的親和能力）第44頁/共60頁(2)薄層層析色譜薄層色譜摸索的條件未必一定能適合制備色譜。第45頁/共60頁三、精制工藝參數(shù)及其優(yōu)化1、溫度（不一定能提高分離效果？）隨著溫度升高，流動相粘度下降，因此分析物傳質(zhì)速率提高，所以就能夠提供更好的色譜分離效果。但是除了柱效，溫度同樣影響保留因子(k)和選擇性(α)。溫度的變化因素能夠提高或降低分辨率(其實這也是色譜分析最關(guān)心的問題)。保留時間往往隨著溫度升高而降低，因為溫度作為一個熱力學(xué)參數(shù)，使得高溫度下分析物傾向于留在流動相中，會更快的從柱子上洗脫下來。然后，不同的化合物可能對溫度變化有不同響應(yīng)程度的保留時間改變。更加確切的說，它們的范德霍夫線的斜率不同(lnk與1/T，T以絕對溫度計量)；換句話說，α值會變化。另外溫度增加會使低k值的色譜峰出峰更快,甚至接近在無保留物質(zhì)t0附近出來,導(dǎo)致很難進行定量分析。第46頁/共60頁七種鎮(zhèn)痛藥在柱溫20-90°C的分離情況。從中可以發(fā)現(xiàn)許多特點。1）所有分析物隨著溫度升高，保留時間變短且峰變窄，意味溫度升高利于分離效果。2）鎮(zhèn)痛藥之一的水楊酸在峰5，6之間，隨著溫度變化位置改變較大。事實是在20-40度時，該物質(zhì)隨溫度變化，洗脫順序也發(fā)生了變化。在中間的30℃時，水楊酸和第6號峰的非那西丁一起出峰。所以，溫度大于40度會引起分離時間變短和洗脫順序發(fā)生變化。第47頁/共60頁第48頁/共60頁2、流速1)對分離度的影響洗脫液的流速也會影響層析分離效果,洗脫速度通常要保持恒定.一般來說洗脫速度慢比快的分辨率要好,但洗脫速度過慢會造成分離時間長,樣品擴散,譜峰變寬,分辨率降低等副作用,所以要根據(jù)實際情況選擇合適的洗脫速度.第49頁/共60頁2)對最大進樣量的影響Vm=0.31-0.039U第50頁/共60頁3)對操作周期的影響操作周期是床層高度、流速和進料量的函數(shù)。第51頁/共60頁4)對生產(chǎn)能力的影響空塔流速大于2cm/min時生產(chǎn)能力的提高趨緩，繼續(xù)提高流速，對生產(chǎn)能力的影響有限，還會對設(shè)備的承壓等提出更高要求。第52頁/共60頁1234⊙概述⊙混合生育酚的提取工藝⊙轉(zhuǎn)型反應(yīng)工藝原理及其過程

⊙精制工藝內(nèi)容5⊙副產(chǎn)物的綜合利用與溶劑的回收第53頁/共60頁第5節(jié)副產(chǎn)物的綜合利用與溶劑的回收一、副產(chǎn)