甾體激素藥物詳解演示文稿

甾體激素藥物詳解演示文稿當(dāng)前1頁(yè)，總共77頁(yè)。（優(yōu)選）甾體激素藥物當(dāng)前2頁(yè)，總共77頁(yè)。內(nèi)容第一節(jié)概述第二節(jié)雌激素及抗雌激素第三節(jié)雄激素、同化激素、抗雄激素第四節(jié)孕激素及抗孕激素第五節(jié)腎上腺皮質(zhì)激素3當(dāng)前3頁(yè)，總共77頁(yè)。第一節(jié)概述（Introduction）四并環(huán)母核結(jié)構(gòu)的化合物環(huán)戊烷并多氫菲母核甾體激素是在研究哺乳動(dòng)物內(nèi)分泌系統(tǒng)時(shí)發(fā)現(xiàn)的內(nèi)源性物質(zhì)，在維持生命、調(diào)節(jié)性功能、對(duì)機(jī)體發(fā)育、免疫調(diào)節(jié)、皮膚疾病治療及生育控制方面有明確的作用。主要有性激素和腎上腺皮質(zhì)激素。4當(dāng)前4頁(yè)，總共77頁(yè)。甾體激素與激素受體結(jié)合成復(fù)合物，再與DNA上特定的核苷酸序列相互作用、誘導(dǎo)mRNA的合成，mRNA再進(jìn)一步誘導(dǎo)特異蛋白的合成，導(dǎo)致激素效應(yīng)的產(chǎn)生。作用機(jī)制：5當(dāng)前5頁(yè)，總共77頁(yè)。一、甾類化合物結(jié)構(gòu)類型與命名1、按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類甾烷具有環(huán)戊烷多氫菲母核。6當(dāng)前6頁(yè)，總共77頁(yè)。性激素女性激素雄性激素甾體激素腎上腺皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素鹽皮質(zhì)激素雌激素孕激素2、按生理作用分類：7當(dāng)前7頁(yè)，總共77頁(yè)。反-反-反順-反-反順-反-順本節(jié)中介紹的甾體激素藥物都是反-反-反式構(gòu)型的化合物。含6個(gè)手性碳，構(gòu)型取決碳環(huán)稠合方式。甾體骨架剛性大，椅、船構(gòu)象單一。四個(gè)環(huán)A、B、C、D可按以下構(gòu)型分布：

甾環(huán)構(gòu)型與命名8當(dāng)前8頁(yè)，總共77頁(yè)。b位取代：表示取代基在平面之上；a位取代：表示取代基在平面之下。反-反-反9當(dāng)前9頁(yè)，總共77頁(yè)。二、甾體激素半合成原料及中間體上世紀(jì)30年代，從動(dòng)物腺體中分離出雌酚酮、雌二醇、睪丸酮、皮質(zhì)酮。1931年，15噸男子尿中分離出

15mg雄甾酮（Androsterone）結(jié)晶。目前臨床使用的甾體激素藥物多為半合成品。10當(dāng)前10頁(yè)，總共77頁(yè)。40年代，以薯芋皂苷元為原料，用工業(yè)化技術(shù)半合成醋酸妊娠雙烯醇酮、醋酸去氫表雄酮等中間體以及各類激素藥物。11當(dāng)前11頁(yè)，總共77頁(yè)。從薯蕷皂苷元到兩個(gè)基本中間體12當(dāng)前12頁(yè)，總共77頁(yè)。13當(dāng)前13頁(yè)，總共77頁(yè)。其他半合成原料14當(dāng)前14頁(yè)，總共77頁(yè)。三、甾體激素的體內(nèi)生物合成15當(dāng)前15頁(yè)，總共77頁(yè)。第二節(jié)雌激素及抗雌激素（EstrogensandAntiestrogens）雌激素促進(jìn)和維持女性生殖器官和副性征的發(fā)育，主要治療更年期綜合癥、卵巢功能不全、閉經(jīng)、晚期乳腺癌、放射病及骨質(zhì)疏松癥。本節(jié)主要內(nèi)容：一、甾體雌激素二、非甾體雌激素三、抗雌激素和選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑16當(dāng)前16頁(yè)，總共77頁(yè)。一、甾體雌激素(SteroidalEstrogens)雌酮、雌二醇由卵巢分泌，雌三醇是它們的代謝產(chǎn)物。（最早被發(fā)現(xiàn)的雌激素）雌二醇活性最強(qiáng)，雌酮及雌三醇的活性分別是它的1/3和1/10。雌酮雌二醇雌三醇17當(dāng)前17頁(yè)，總共77頁(yè)。雌二醇

Estradiol體內(nèi)代謝：硫酸酯和葡萄糖醛酸酯；不能口服，作用時(shí)間短；藥效特點(diǎn)：極強(qiáng)的活性，10-8～10-10mol/L對(duì)靶器官即能表現(xiàn)出活性雌甾-1,3,5（10）-三烯-3,17β-二醇18當(dāng)前18頁(yè)，總共77頁(yè)。

雌酮的合成（雌酮還原就可得雌二醇）：

19當(dāng)前19頁(yè)，總共77頁(yè)。雌二醇的結(jié)構(gòu)改造17位乙炔化之后得到炔雌醇進(jìn)一步將3-位酚羥基改造成為環(huán)戊醚，得炔雌醚。尼爾雌醇是乙炔雌三醇的環(huán)戊醚。目的是便于口服、能夠長(zhǎng)效、作用專一、副作用少。炔雌醇炔雌醚尼爾雌醇20當(dāng)前20頁(yè)，總共77頁(yè)。順式己烯雌酚反式己烯雌酚雌二醇二、非甾體雌激素(NonsteroidalEstrogens)斯庫(kù)勒（Schueler）假說(shuō)：在大體積剛性和惰性的母環(huán)上，兩端的兩個(gè)能形成氫鍵的基團(tuán)間的距離應(yīng)是1.45nm，符合此條件具有雌激素活性。有些二苯乙烯類化合物能滿足此要求，如：順式己烯雌酚沒(méi)有雌激素的活性（相應(yīng)的距離為0.72nm）21當(dāng)前21頁(yè)，總共77頁(yè)。反式己烯雌酚（Diethylstilbestrol）

藥效特點(diǎn)：活性比雌二醇強(qiáng)。口服有效，藥理除與雌二醇相同外，有時(shí)作為事后應(yīng)急避孕藥。（E）-4，4’-（1，2-二乙基-1，2-亞乙烯基）雙苯酚22當(dāng)前22頁(yè)，總共77頁(yè)。己烯雌酚的合成23當(dāng)前23頁(yè)，總共77頁(yè)。三、抗雌激素和選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑從二苯乙烯類化合物（如己烯雌酚）發(fā)展得到了三苯乙烯類化合物。其化學(xué)結(jié)構(gòu)差別不大，生理活性卻有較大的差別。三苯乙烯類僅有很弱的雌激素活性，卻有明顯的抗雌激素活性。氯米芬

己烯雌酚24當(dāng)前24頁(yè)，總共77頁(yè)。枸櫞酸氯米芬（ClomifeneCitrate）性質(zhì)：有順?lè)磧煞N幾何異構(gòu)體，其Z-異構(gòu)體具雌激素樣活性，而E-異構(gòu)體具有抗雌激素活性。藥用為兩種異構(gòu)體的混合物，反式異構(gòu)體約占30％~50％,為部分激動(dòng)劑。藥效特點(diǎn)：本品對(duì)卵巢的雌激素受體親和力較大，主要用于不孕癥的治療，本品誘發(fā)排卵成功率高達(dá)20％～80％。N，N-二乙基-2-［4-（1，2-二苯基-2-氯乙烯基）苯氧基］乙胺枸櫞酸鹽25當(dāng)前25頁(yè)，總共77頁(yè)。枸櫞酸氯米酚的合成26當(dāng)前26頁(yè)，總共77頁(yè)。選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERMs）雷洛昔芬是第一個(gè)選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑：對(duì)卵巢、乳腺雌激素受體均為拮抗作用對(duì)骨骼的雌激素卻產(chǎn)生激動(dòng)作用用于骨質(zhì)疏松的治療。雷洛昔芬（Raloxifene）

27當(dāng)前27頁(yè)，總共77頁(yè)。雄性激素具有雄性活性和蛋白同化活性。雄性激素促進(jìn)雄性及副性征發(fā)育。蛋白同化作用促進(jìn)體內(nèi)蛋白質(zhì)的合成代謝作用（同化作用），使肌肉發(fā)達(dá)，體重增加。第三節(jié)雄性激素、同化激素、抗雄性激素（Androgenic,AnabolicHormonesandAndrogenAntagonists）28當(dāng)前28頁(yè)，總共77頁(yè)。丙酸睪酮（TestosteronePropionate）17β-羥基雄甾-4-烯-3-酮丙酸酯(17β)-17-Hydroxyandrost-4-en-3-onepropionate作用特點(diǎn)：口服后在胃腸道內(nèi)幾乎不被吸收。制成丙酸酯后成油溶液肌肉注射，有長(zhǎng)效作用。進(jìn)入體內(nèi)后逐漸水解放出睪酮。－、雄性激素(Androgens)29當(dāng)前29頁(yè)，總共77頁(yè)。丙酸睪酮合成：30當(dāng)前30頁(yè)，總共77頁(yè)。生物轉(zhuǎn)化二氫睪酮是睪酮在體內(nèi)的活性形式△4雄烯二酮活性很小是睪酮在體內(nèi)的貯存形式不會(huì)形成硫酸酯或葡萄糖醛酸酯而被排出體外活性比：二氫睪酮：睪酮：△4雄烯二酮=150：100：10睪酮31當(dāng)前31頁(yè)，總共77頁(yè)。睪酮衍生物作為雄性激素替補(bǔ)治療藥物結(jié)構(gòu)修飾的目的為了使用方便和長(zhǎng)效戊酸酯和十一烯酸酯為長(zhǎng)效藥物可每周或每月使用一次32當(dāng)前32頁(yè)，總共77頁(yè)。睪酮的17α-甲基衍生物。

口服吸收快，生物利用度好，不易在肝臟內(nèi)被破壞。

常用的口服雄激素。甲睪酮（Methyltestosterone）：33當(dāng)前33頁(yè)，總共77頁(yè)。二、同化激素蛋白同化作用有很多適應(yīng)癥，對(duì)雄性激素結(jié)構(gòu)改造的主要目的是為獲得蛋白同化激素。主要類型有：睪丸酮類及甲睪酮類；氫睪酮及氫甲睪酮類；19-去甲睪酮類；雄甾雜環(huán)、擴(kuò)環(huán)類及其他。34當(dāng)前34頁(yè)，總共77頁(yè)。常見(jiàn)的雄性激素及蛋白同化激素注：M=蛋白同化活性，A=雄性活性，*為蛋白同化激素。M／A稱為分化指數(shù)。分化指數(shù)愈大表示同化活性愈明顯。35當(dāng)前35頁(yè)，總共77頁(yè)。常見(jiàn)的雄性激素及蛋白同化激素的結(jié)構(gòu)36當(dāng)前36頁(yè)，總共77頁(yè)。蛋白同化激素的主要副作用雄性活性是蛋白同化激素的主要副作用雄性活性的結(jié)構(gòu)專一性很強(qiáng)對(duì)睪酮的結(jié)構(gòu)稍加變動(dòng)，可使雄性活性降低及蛋白同化活性增加如19去甲基A環(huán)取代A環(huán)姘環(huán)等修飾未能得到無(wú)雄性活性的藥物

37當(dāng)前37頁(yè)，總共77頁(yè)。苯丙酸諾龍（NandrolonePhenylproplonate）17β-羥基雌甾-4-烯-3-酮苯丙酸酯(17?)-17-Hydroxyestr-4-en-3-onePhenylproplonate

38當(dāng)前38頁(yè)，總共77頁(yè)。苯丙酸諾龍合成：

39當(dāng)前39頁(yè)，總共77頁(yè)。三、抗雄激素藥物(AndrogenAntagonists)按作用機(jī)制抗雄激素藥物可分為：

①抑制雄激素生物合成的5α-還原酶抑制劑非那雄胺度他雄胺睪酮在體內(nèi)的活性形式40當(dāng)前40頁(yè)，總共77頁(yè)。②雄性激素受體拮抗劑：

能與二氫睪酮競(jìng)爭(zhēng)受體，阻斷或減弱雄激素在其敏感組織的效應(yīng)。臨床用于治療痤瘡，前列腺增生和前列腺癌。代表藥物有氟他胺（Flutamide）。

氟他胺

41當(dāng)前41頁(yè)，總共77頁(yè)。孕激素為維持妊娠所需要的二十一碳類固醇激素，對(duì)子宮內(nèi)膜的分泌轉(zhuǎn)化、蛻膜化過(guò)程、維持月經(jīng)周期及保持妊娠等起重要的作用。孕激素可用于替補(bǔ)療法，成為主要的女用甾體口服避孕藥。孕激素與雌激素共同維持女性生殖周期及女性生理特征。孕激素類藥物分為孕酮類和19-去甲睪酮兩類?？乖屑に兀饕卓乖屑に嘏c受體的作用。第四節(jié)孕激素及抗孕激素（ProgestogensandAntiprogestogens）42當(dāng)前42頁(yè)，總共77頁(yè)。孕激素孕酮類孕激素炔孕酮黃體酮甲羥孕酮甲地孕酮氯地孕酮19-去甲睪酮類孕激素炔諾酮左炔諾孕酮雙醋炔諾酮醋炔諾酮異炔諾酮醋炔諾酮肟常見(jiàn)孕激素的結(jié)構(gòu)43當(dāng)前43頁(yè)，總共77頁(yè)。黃體酮炔孕酮醋酸甲羥孕酮醋酸甲地孕酮醋酸氯地孕酮炔諾酮雙醋炔諾酮醋炔諾酮醋炔醚異炔諾酮醋炔諾酮肟庚酸炔諾酮左炔諾孕酮44當(dāng)前44頁(yè)，總共77頁(yè)。天然的孕激素—黃體酮（Progesterone）孕甾-4-烯-3，20-酮（Pregn-4-ene-3，20-diol）一、孕酮類孕激素

45當(dāng)前45頁(yè)，總共77頁(yè)。以黃體酮為先導(dǎo)化合物研究口服孕激素：17-羥基黃體酮在研究皮質(zhì)激素生物合成過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)17-羥基黃體酮，但無(wú)口服活性經(jīng)乙?；罂诜钚栽黾悠淇诜钚杂腥仓Z酮的1/100從此開(kāi)辟出一類黃體酮類口服孕激素黃體酮46當(dāng)前46頁(yè)，總共77頁(yè)。黃體酮的代謝途徑進(jìn)入體內(nèi)后通過(guò)還原酶的作用進(jìn)行代謝而失效

47當(dāng)前47頁(yè)，總共77頁(yè)。黃體酮的結(jié)構(gòu)改造孕酮類化合物失活的主要途徑是6位羥基化、16位和17位氧化或3，20二酮被還原成二醇結(jié)構(gòu)修飾在C6及C16位上進(jìn)行用烷基、鹵素、雙鍵等進(jìn)行取代48當(dāng)前48頁(yè)，總共77頁(yè)。衍生物-強(qiáng)效口服孕激素17-乙酰氧基黃體酮：6-甲基衍生物，即醋酸甲羥孕酮△6-6-甲基衍生物，即醋酸甲地孕酮及△6-6-氯衍生物，即醋酸氯地孕酮醋酸甲羥孕酮醋酸甲地孕酮醋酸氯地孕酮49當(dāng)前49頁(yè)，總共77頁(yè)。17-乙酰氧基黃體酮的6位取代基對(duì)活性的影響

650當(dāng)前50頁(yè)，總共77頁(yè)。醋酸甲地孕酮（Megestrolacetate）6-甲基-17α-羥基孕甾-4，6-二烯-3，20-二酮-17-醋酸酯17-Hydroxy-6-methylpregna-4,6-diene-3,20-dioneacetate

51當(dāng)前51頁(yè)，總共77頁(yè)。醋酸甲地孕酮的合成52當(dāng)前52頁(yè)，總共77頁(yè)。炔諾酮（Norethisterone）17-羥基-19-去甲-17-孕甾-4烯-20-炔-3酮（17a）-17-Hydroxy-19-norpregn-4-en-20-yn-3-one）二、19-去甲睪酮類孕激素53當(dāng)前53頁(yè)，總共77頁(yè)。炔諾酮結(jié)構(gòu)特點(diǎn)屬于19-去甲睪酮類孕激素19去甲基雄甾烷或19去甲基孕甾烷（將17-乙炔基作為母核一部分）雌甾烷（19位本來(lái)就沒(méi)有甲基）A環(huán)保持△4-3-酮特征

炔諾酮54當(dāng)前54頁(yè)，總共77頁(yè)。炔孕酮（Ethisterone）的發(fā)現(xiàn)

睪酮的17位引入乙炔基后，雄激素活性減弱而顯示出孕激素活性，且口服有效?？诜钚员赛S體酮強(qiáng)15倍。仍保留1/10睪酮的雄性活性，婦女使用中帶來(lái)副作用。炔諾酮（Norethisterone）的發(fā)現(xiàn)

炔孕酮除去19位甲基后，得炔諾酮，口服孕激素活性比黃體酮增強(qiáng)了5倍。雄性活性只及睪酮的1/20。治療劑量已很少顯示男性化副作用。炔諾酮的發(fā)現(xiàn)炔諾酮55當(dāng)前55頁(yè)，總共77頁(yè)。臨床應(yīng)用：口服有效的孕激素，抑制排卵．臨床上用于功能性子宮出血、痛經(jīng)、子宮內(nèi)膜異位等孕激素適應(yīng)證。但不用于先兆流產(chǎn)。炔諾酮（Norethisterone）

56當(dāng)前56頁(yè)，總共77頁(yè)。炔諾酮的衍生物：醋炔諾酮和庚酸炔諾酮雙醋炔諾醇醋炔醚

57當(dāng)前57頁(yè)，總共77頁(yè)。左炔諾孕酮（Levonorgestrel）D-（-）-17α-乙炔基-17β-羥基-18-甲基雌甾-4-烯-3酮（(17α)-(13β-Ethyl-17-hydroxy-18,19-dinorpregn-4-en-20-yn-3-one)

亦即：D-18-甲基炔諾酮（C13β構(gòu)型），比旋度-30.8（C=l，氯仿）。mp．232～236℃。L-型無(wú)效。

58當(dāng)前58頁(yè)，總共77頁(yè)。左炔諾孕酮的發(fā)現(xiàn)C-18甲基取代化合物不是通過(guò)構(gòu)效關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)的，是由于甾體全合成中，合成C-13乙基取代化合物較容易。進(jìn)行藥理試驗(yàn)時(shí)發(fā)現(xiàn)，更有臨床應(yīng)用價(jià)值第一個(gè)用全合成法制備的用于生產(chǎn)的甾體藥物。59當(dāng)前59頁(yè)，總共77頁(yè)。左炔諾孕酮臨床用途和作用特點(diǎn)臨床用途：避孕藥。單用或復(fù)方配伍。作用特點(diǎn)：C-18甲基的引入，使孕激素活性增強(qiáng)，其它激素活性下降。血漿清除率明顯比炔諾酮慢。

60當(dāng)前60頁(yè)，總共77頁(yè)。三、抗孕激素（Antiprogestogen）主要拮抗孕激素與受體的作用。選擇性好，副作用較小。用于抗早孕和乳腺癌的治療。61當(dāng)前61頁(yè)，總共77頁(yè)。米非司酮（Mifepristone）1982年一法國(guó)公司推出米非司酮作為抗早孕藥物。促進(jìn)了孕激素受體拮抗劑和糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑的發(fā)展。啟發(fā)了甾體11位引入大基團(tuán)的更多結(jié)構(gòu)改造。

62當(dāng)前62頁(yè)，總共77頁(yè)。米非司酮（Mifepristone）

11β-（4-二甲氨基苯基）-17β-羥基-17-（α-丙炔基）-雌甾-4，9-二烯-3-酮(11?,17?)-11-[4-(Dimethylamino)phenyl]-17-hydroxy-17-(1-propynyl)estra-4,9-dien-3-one

63當(dāng)前63頁(yè)，總共77頁(yè)。第五節(jié)腎上腺皮質(zhì)激素

（AdrenocorticoidHormones）哺乳動(dòng)物的腎上腺皮質(zhì)合成和分泌的一類甾體化合物激素。主要包括糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素，以及少量的性激素。主要功能是調(diào)節(jié)動(dòng)物體內(nèi)的糖代謝和水鹽代謝。鹽皮質(zhì)激素因臨床用途少未開(kāi)發(fā)成藥物，但有鹽皮質(zhì)激素受體阻斷劑(P263利尿藥)。本節(jié)主要介紹糖皮質(zhì)激素，主要與糖、脂肪、蛋白質(zhì)代謝和生長(zhǎng)發(fā)育等密切相關(guān)，但它仍具有一些影響水鹽代謝的作用，可以使鈉離子從體內(nèi)排除困難（鈉潴留）而發(fā)生水腫，可看作糖皮質(zhì)素的副作用。64當(dāng)前64頁(yè)，總共77頁(yè)。孕甾烷基本母核和含有△4-3,20-二酮、21-羥基功能基，11-位含有羥基或氧17位含有羥基時(shí)為可的松類化合物17位無(wú)羥基時(shí)為皮質(zhì)酮類化合物

天然腎上腺皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：65當(dāng)前65頁(yè)，總共77頁(yè)。主要天然腎上腺皮質(zhì)激素可的松氫化可的松皮質(zhì)酮去氫皮質(zhì)酮17α-羥基-11-脫氧皮質(zhì)酮醛固酮66當(dāng)前66頁(yè)，總共77頁(yè)。1、△1衍生物2、6α-氟及9α-氟衍生物

3、16-甲基衍生物

4、21位酯化衍生物

一、腎上腺皮質(zhì)激素的構(gòu)效關(guān)系

67當(dāng)前67頁(yè)，總共77頁(yè)。1.

△1衍生物以醋酸氫化可的松為先導(dǎo)化合物在C1-2位脫氫（在A環(huán)引入雙鍵后）得到醋酸氫化潑尼松抗炎活性增大4倍，不增加鈉潴留作用。A環(huán)幾何形狀改變，增加了與受體的親和力和改變了藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)

68當(dāng)前68頁(yè)，總共77頁(yè)。2、6α-氟及9α-氟衍生物

活性比未氟代的母體分別增大10和20倍，未增加鈉滯留作用。引入6α-氟原子后，可能阻止6位的氧化代謝失活。醋酸6α-氟代氫化可的松醋酸6α-氟代潑尼松①6α-氟衍生物69當(dāng)前69頁(yè)，總共77頁(yè)。曲安西龍曲安奈德氟輕松單純9α-氟代的皮質(zhì)激素，抗炎活性和鈉潴留作用同時(shí)增加，無(wú)實(shí)用價(jià)值。C16引入羥基并與C17α-羥基一道制成丙酮的縮酮，C6引入鹵素，可抵消9α-氟代增加鈉潴留作用。②9α-氟衍生物70當(dāng)前70頁(yè)，總共77頁(yè)。3、16-甲基衍生物

在△1、9α-氟基礎(chǔ)上，引入16-甲基，得到醋酸地塞米松是應(yīng)用最廣的強(qiáng)效皮質(zhì)激素。16-甲基可使抗炎活性增加，鈉潴留作用減少。醋酸地塞米松71當(dāng)前