革蘭陰性桿菌感染抗生素應(yīng)用策略培訓課件

革蘭陰性桿菌感染抗生素應(yīng)用策略細菌感染動態(tài)和致病菌變遷

l革蘭陽性球菌感染有所增長葡萄球菌仍占優(yōu)勢耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）增多肺炎球菌呈現(xiàn)耐藥腸球菌呈現(xiàn)增長勢頭l革蘭陰性桿菌感染雖有所減少，卻仍然占據(jù)優(yōu)勢大腸桿菌仍占優(yōu)勢銅綠假單胞菌感染的防治依然棘手，菌血癥死亡率居首位腸桿菌有所增長，耐藥趨勢日顯加重2革蘭陰性桿菌感染抗生素應(yīng)用策略醫(yī)院感染問題

l耐藥致病菌感染增多，導(dǎo)致醫(yī)院感染日趨嚴重l多發(fā)生在重危傷病員集中和難治性感染增多的部門多見于教學醫(yī)院等大醫(yī)院集中發(fā)生在重癥監(jiān)護病房和燒傷中心l耐藥致病菌呈現(xiàn)擴散趨勢從重癥監(jiān)護病房和燒傷中心向各臨床科病房從住院區(qū)向門診區(qū)從醫(yī)院向社區(qū)新動向：從社區(qū)返回醫(yī)院3革蘭陰性桿菌感染抗生素應(yīng)用策略醫(yī)院感染流行

l耐藥致病菌高度增長因長期集中單一使用某種抗生素引起最早發(fā)生于六十年代，多從燒傷科引發(fā)最近發(fā)生于上世紀九十年代，從重癥監(jiān)護病房和燒傷中心引發(fā)對第三代頭孢菌素耐藥的致病菌增長所致l耐藥致病菌感染已經(jīng)或有可能形成流行之勢一旦發(fā)生流行，難以有效控制，死亡率會很高，后果十分嚴重4革蘭陰性桿菌感染抗生素應(yīng)用策略醫(yī)院感染的處理l原則及時發(fā)現(xiàn)，制止發(fā)展，全面控制，擺脫困境l方法采取行政措施停止使用耐藥的抗生素加強抗生素合理應(yīng)用的引導(dǎo)

組織策略性換藥治療重癥感染病人，疏散重癥感染患者，關(guān)閉重癥監(jiān)護病房，甚至醫(yī)院停止診療治療和處理帶菌者，組織有關(guān)病人出院，安排工作人員換崗嚴格消毒隔離制度

5革蘭陰性桿菌感染抗生素應(yīng)用策略預(yù)防醫(yī)院感染的辦法

l加強醫(yī)院感染監(jiān)控管理定期組織流行病學調(diào)查，公布致病菌藥敏檢測結(jié)果，指導(dǎo)臨床組織開展學術(shù)活動，宣傳抗感染學術(shù)動態(tài)加強合理使用抗生素的宣傳教育l加強抗生素臨床應(yīng)用的管理

控制抗生素使用權(quán)限

檢查醫(yī)療檔案，評估抗生素使用情況

考核抗感染防治水平

6革蘭陰性桿菌感染抗生素應(yīng)用策略抗生素的發(fā)展l半個多世紀的發(fā)展史，展現(xiàn)輝煌業(yè)績感染性疾病的防治發(fā)生巨大變化感染性疾病和并發(fā)癥的療效明顯提高對外科手術(shù)感染提供防治手段為發(fā)展高難度外科手術(shù)（人工組織植入、器官移植）提供保障為重癥和免疫機能低下的傷病員的救治提供保障l成為現(xiàn)代醫(yī)學重大發(fā)展和貢獻之一l當前發(fā)展勢頭最好和應(yīng)用最多的是β—內(nèi)酰胺類抗生素7革蘭陰性桿菌感染抗生素應(yīng)用策略β-內(nèi)酰胺類抗生素（一）l青霉素類青霉素G半合成青霉素耐青霉素酶：二甲氧苯青霉素、氯唑青霉素、乙氧萘青霉素、氯唑青霉素、雙氯青霉素廣譜：氨芐青霉素、羧芐青霉素、哌拉西林、替卡西林復(fù)合：阿莫西林+克拉維酸、替卡西林+克拉維酸、氨芐西林+舒巴坦、哌拉西林+他唑巴坦8革蘭陰性桿菌感染抗生素應(yīng)用策略β-內(nèi)酰胺類抗生素（二）l頭孢菌素類頭孢哌酮+舒巴坦、第一代頭孢氨芐、頭孢唑林、頭孢拉定第二代頭孢呋辛第三代頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢他定第四代頭孢吡肟復(fù)方：頭孢哌酮+舒巴坦

9革蘭陰性桿菌感染抗生素應(yīng)用策略β-內(nèi)酰胺類抗生素（三）l非典型β-內(nèi)酰胺類頭霉素類頭孢西丁碳青霉烯類亞胺培南、美洛培南、帕尼培南單酰胺菌素（單環(huán)類）氨曲南β-內(nèi)酰胺酶抑制劑克拉維酸、蘇巴坦、他唑巴坦10革蘭陰性桿菌感染抗生素應(yīng)用策略抗生素發(fā)展概貌

l形勢研制開發(fā)迅速，新品種不斷更新?lián)Q代l形式品種：從單一發(fā)展到多種，并組成諸多家族抗菌活性：從低到高抗菌譜：從窄到廣穩(wěn)定性：從低到高誘導(dǎo)性：從高到低從抗菌劑到酶抑制劑從單劑到復(fù)方合劑11革蘭陰性桿菌感染抗生素應(yīng)用策略抗生素發(fā)展中呈現(xiàn)的問題

l來源天然來源枯竭人工合成：成本高，周期長l難度經(jīng)藥代動力學、抗菌活性和毒副作用篩選、報批、審查、通過l耐藥天然耐藥機制與獲得耐藥機制發(fā)生較快（基因突變、質(zhì)粒傳播）濫用藥物、交叉感染、醫(yī)院感染l致病菌變遷12革蘭陰性桿菌感染抗生素應(yīng)用策略抗生素濫用問題l濫用抗生素成為世界通病l形成濫用抗生素的諸多因素臨床微生物學診斷不明、用抗生素治療目的不明、防治用抗生素缺乏指征、所用抗生素作用不明確、對藥代動力學了解不深、缺乏防范毒副作用方法、用藥劑量給藥途徑不當、用藥時機給藥間隔欠妥l消極和盲目預(yù)防居濫用抗生素之首l憑借狹隘經(jīng)驗主觀臆斷l(xiāng)其他因素13革蘭陰性桿菌感染抗生素應(yīng)用策略抗生素臨床應(yīng)用面臨嚴峻形式l濫用抗生素的問題屢禁不止l耐藥問題發(fā)展迅速，醫(yī)院感染難以控制l新抗生素研制開發(fā)滯后新抗生素進入臨床已經(jīng)落后于已用抗生素發(fā)生耐藥的速度l一般輪番使用抗生素，效果并不明顯l抗生素發(fā)展已經(jīng)進入后時期14革蘭陰性桿菌感染抗生素應(yīng)用策略致病菌對第三代頭孢菌素

耐藥機制

l產(chǎn)生能夠水解抗生素的β內(nèi)酰胺酶占耐藥機制的80%l改變細菌外膜的通透性，阻止抗生素通過占耐藥機制的12%l改變抗生素結(jié)合的PBPs靶位點，無法發(fā)揮殺菌作用占耐藥機制的8%15革蘭陰性桿菌感染抗生素應(yīng)用策略臨床主要關(guān)注β-內(nèi)酰胺酶

l

超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）l

高產(chǎn)頭孢菌素酶（AmpC酶）l

碳青霉烯類酶（金屬酶及2f組β-內(nèi)酰胺酶）16革蘭陰性桿菌感染抗生素應(yīng)用策略β-內(nèi)酰胺酶的分子結(jié)構(gòu)分類

l絲氨酸酶A類酶（質(zhì)粒介導(dǎo)）

C類酶（染色體介導(dǎo)）

D類酶（與C類酶相同，但質(zhì)粒介導(dǎo)）l金屬酶B類酶（染色體介導(dǎo)）

17革蘭陰性桿菌感染抗生素應(yīng)用策略超廣譜β內(nèi)酰胺酶（ESBLs）

l由質(zhì)粒介導(dǎo)的2be類β-內(nèi)酰胺酶l能水解青霉素類、頭孢菌素類（第一、二、三代）、單酰胺菌素類l能被β-內(nèi)酰胺酶抑制劑所抑制l主要產(chǎn)生菌為肺炎克雷伯桿菌和艾希大腸桿菌l產(chǎn)ESBLs細菌是醫(yī)院感染主要致病菌

18革蘭陰性桿菌感染抗生素應(yīng)用策略ESBLs的控制

l減少和控制使用第三代頭孢菌素l增加使用含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)合抗生素l增加使用碳青霉烯類抗生素l增加使用第四代頭孢菌素19革蘭陰性桿菌感染抗生素應(yīng)用策略頭孢菌素酶（AmpC酶）

l由染色體介導(dǎo)l大部分腸桿菌科細菌產(chǎn)生弗勞地枸櫞酸桿菌、摩根變形桿菌、普魯菲登菌屬l通常表達水平低l為誘導(dǎo)酶在有β-內(nèi)酰胺抗生素誘導(dǎo)劑存在，會增多產(chǎn)酶

20革蘭陰性桿菌感染抗生素應(yīng)用策略碳青霉烯類酶lA類酶（2f類酶）不被EDTA和舒巴坦抑制IMI-1、NmcA能被克拉維酸抑制Sem-1不能被克拉維酸抑制能水解氨曲南l金屬酶能水解所有的β-內(nèi)酰胺類抗生素水解氨曲南的能力較弱能被EDTA、巰基丙酸抑制

21革蘭陰性桿菌感染抗生素應(yīng)用策略WHO呼吁和學術(shù)界倡導(dǎo)

l加強新抗生素的研制和開發(fā)力度l繼續(xù)發(fā)揮老抗生素的防治作用l提倡合理使用抗生素有診斷依據(jù)的科學用藥按照流行病學調(diào)查結(jié)果經(jīng)驗用藥單一用藥，不排除必要時的聯(lián)合用藥使用窄譜和抗菌活性強的藥物廣開學術(shù)交流，合理引導(dǎo)控制高檔抗生素的應(yīng)用l加強消毒隔離制度22革蘭陰性桿菌感染抗生素應(yīng)用策略抗生素用藥指征

l定位屬于治療性用藥旨在消滅和控制病原菌，具有主動治療意義和作用的預(yù)防性用藥l目的針對感染性疾病和感染性并發(fā)癥包括具有明確致病菌入侵和引發(fā)感染的病情或治療時機l指征臨床和微生物學診斷結(jié)果為依據(jù)致病菌定植、全身和局部免疫機能減低、構(gòu)成感染入侵的前提

有可能促使感染擴散和致病菌入侵的手術(shù)或操作23革蘭陰性桿菌感染抗生素應(yīng)用策略盲目預(yù)防

l主觀臆斷屬于盲目推測，主觀設(shè)置前提，貌似積極預(yù)防，實為消極盲動l缺乏指征缺乏以臨床和檢測為依據(jù)的診斷，屬于主觀推測口號積極，行動過左、追求放心、實屬濫用、有害無效l片面誤導(dǎo)片面觀點，主觀結(jié)論，錯誤引導(dǎo)，形成流弊，禍害非淺l釀成后果病家增加肉體痛苦，經(jīng)濟負擔，毒副作用，二重感染醫(yī)院增加工作負擔，治療難度，醫(yī)院感染，管理問題社會增添物資消耗，醫(yī)保負擔

24革蘭陰性桿菌感染抗生素應(yīng)用策略重點部門和問題

l手術(shù)科室過高提升保險系數(shù)，圍手術(shù)期常規(guī)使用抗生素l盲目預(yù)防圍術(shù)期用藥混亂，術(shù)前用得過早，術(shù)后持久不停該追加的劑量未能保證劑量過大，聯(lián)合過寬，毒性藥物聯(lián)合用藥檔次提升過快臨床難點，以特定動物實驗為依據(jù)，形成臨床誤導(dǎo)l危害程度構(gòu)成抗生素濫用的首位原因，不良后果嚴重呼吁和推動改進力度不大，問題持續(xù)存在，提請注意25革蘭陰性桿菌感染抗生素應(yīng)用策略謀求解決致病菌耐藥問題的辦法

l研制開發(fā)新藥投入總效益的20%，人工合成周期十年，品種篩選千里挑一l繼續(xù)發(fā)揮老抗生素的作用繼續(xù)使用仍然敏感的老抗生素l恢復(fù)耐藥抗生素的敏感度停藥三周初見成效，持續(xù)半年恢復(fù)，保持一年大部恢復(fù)

26革蘭陰性桿菌感染抗生素應(yīng)用策略提倡合理使用抗生素

l按照循證醫(yī)學要求實行科學用藥，結(jié)合臨床經(jīng)驗，考慮個體需要l爭取科學用藥重視標本采集，檢測有關(guān)指標，掌握耐藥情況，了解藥敏結(jié)果l規(guī)范經(jīng)驗用藥必須以流行病學調(diào)查為基礎(chǔ)，有當?shù)亓餍胁W調(diào)查為參考以本單位檢測結(jié)果作為依據(jù)，l臨床思維和實際從傷病員臨床實際情況出發(fā)，科學用藥和經(jīng)驗用藥相結(jié)合臨床實際先從經(jīng)驗用藥開始，繼而根據(jù)流行病學調(diào)整用藥28革蘭陰性桿菌感染抗生素應(yīng)用策略提倡合理使用抗生素

l計劃用藥劃分一線和二線藥物，計劃使用不排除在一定條件下，將二線藥物一次到位l具體步驟首先按經(jīng)驗用藥選用抗菌力強的廣譜抗生素主張單一用藥和必要時的聯(lián)合用藥繼而按微生物學檢測結(jié)果，換用針對性強的窄譜抗生素29革蘭陰性桿菌感染抗生素應(yīng)用策略提倡合理應(yīng)用抗生素

l注意事項不得持久單一選用抗生素一般不得將二線藥物一次到位藥物敏感度低于70%者不得用于經(jīng)驗用藥注意毒副作用，用藥劑量，給藥途徑，用藥間隔不得將耳腎毒性抗生素聯(lián)合應(yīng)用以選用高穩(wěn)定性、低誘導(dǎo)性、和低毒性抗生素為宜首先用于全身給藥，其次控制局部用藥禁止抗生素作外用30革蘭陰性桿菌感染抗生素應(yīng)用策略β-內(nèi)酰胺酶的耐藥問題

l分類β-內(nèi)酰胺酶：現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)300余種超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBL）BushI型ESBL，即AmpC酶或頭孢菌素酶超ESBLsESBL和AmpCl對策研制開發(fā)新的β-內(nèi)酰胺類抗生素發(fā)展β-內(nèi)酰胺酶抑制劑使用β-內(nèi)酰胺類抗生素和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方合劑使用對ESBLs和AmpC高度穩(wěn)定的抗生素31革蘭陰性桿菌感染抗生素應(yīng)用策略產(chǎn)生不同β-內(nèi)酰胺酶致病菌的治療用藥

l產(chǎn)ESBLs碳青霉烯類、復(fù)合制劑、頭霉素類第四代頭孢菌素lAmpC第四代頭孢菌素、碳青霉烯類l產(chǎn)碳青霉烯類酶金屬酶：避開β-內(nèi)酰胺類抗生素A類酶（2f酶）：選用相應(yīng)的抑制劑或復(fù)合抗生素

32革蘭陰性桿菌感染抗生素應(yīng)用策略抗生素臨床應(yīng)用的策略

l升階提療法在經(jīng)驗用藥中，主張逐步提升臨床應(yīng)用抗生素品位和檔次l降階梯療法在經(jīng)驗用藥中，主張首先將高品位和擋次的抗生素一次用到位繼而，根據(jù)微生物學檢測結(jié)果選用敏感抗生素l策略性換藥停用耐藥的第三代頭孢菌素，改用高抗菌活性、高穩(wěn)定性、低誘導(dǎo)性的廣譜抗生素

33革蘭陰性桿菌感染抗生素應(yīng)用策略升階梯療法

l形成隨抗生素發(fā)展過程自然形成l提升經(jīng)歷由老藥到新藥，從窄譜到廣譜，由抵抗菌活性到高抗菌活性，從低穩(wěn)定性到高穩(wěn)定性，由低價格到高價格l成因習慣邏輯思維，掌握知識落后，承受能力不足，醫(yī)療保險控制，用藥時留一手，舍不得使用高檔抗生素l影響抗感染治療戰(zhàn)略思考，抗生素使用戰(zhàn)術(shù)，失去最佳用藥時機，后果無法彌補，喪失救治機會34革蘭陰性桿菌感染抗生素應(yīng)用策略降階梯療法

l成因糾正升階提療法的不良后果l前提重癥監(jiān)護病房危重病員，慢性消耗性疾病，長期使用廣譜抗生素，惡性腫瘤接受放療和化療，器官移植接受免疫治療，長期使用激素，免疫機能低下人群l用藥碳青霉烯類抗生素亞胺培南（泰能）、美洛培南（美平）、帕尼培南l影響（克倍寧）廣譜抗菌一次到位，不留一手，把握關(guān)鍵時刻，贏得救治時機

35革蘭陰性桿菌感染抗生素應(yīng)用策略策略性換藥

l成因第三代頭孢菌素嚴重耐藥l形勢醫(yī)院感染陷入困境l目的選擇替代第三代頭孢菌素的廣譜抗生素控制耐藥致病菌引起的感染擺脫面對醫(yī)院感染所處困境

36革蘭陰性桿菌感染抗生素應(yīng)用策略策略性換藥

l選藥要求要求具有寬廣抗菌譜的優(yōu)勢，應(yīng)有較強的抗菌活性強，對ESBLs和AmpC高穩(wěn)定性，對產(chǎn)酶具有較低誘導(dǎo)性l選藥對象碳青霉烯類抗生素亞胺培南（泰能）美洛培南（美平）帕尼培南（克倍寧）第四代頭孢菌素頭孢吡肟（馬斯平）37革蘭陰性桿菌感染抗生素應(yīng)用策略策略性換藥

l選藥對象條件比較

碳青霉烯類抗生素具有抗菌譜廣的突出優(yōu)勢，還擁有比較強的抗菌活性，對ESBLs都有較好穩(wěn)定性，對AmpC的穩(wěn)定性也較好，問題是容易引起二重感染，易誘導(dǎo)銅綠假單胞菌耐藥

第四代頭孢菌素抗菌譜和抗菌活性均較好，基本近似第三代頭孢菌素，對ESBLs大部穩(wěn)定性較好，對AmpC具有較好穩(wěn)定性l權(quán)衡優(yōu)缺點在抗菌譜和酶的穩(wěn)定性方面碳青霉烯類抗生素優(yōu)于第四代頭孢菌素在菌群失調(diào)和誘導(dǎo)耐藥