一種新型的合成鹽酸萘替芬的方法

第第頁一種新型的合成鹽酸萘替芬的方法【摘要】以N-甲基-1-萘甲胺和3-氯-1-苯丙烯為起始原料，在N，N-二甲基甲酰胺、碳酸鈉存在下發(fā)生親核取代反應(yīng)，生成萘替芬，再與鹽酸反應(yīng)生成鹽酸萘替芬，最后通過甲醇、乙酸乙酯、異丙醇精制得純度較高的鹽酸萘替芬。該方法合成路線短，反應(yīng)條件溫和，操作簡便，鹽酸萘替芬收率達(dá)70%以上，純度達(dá)99.9%。

【關(guān)鍵詞】萘替芬；鹽酸萘替芬；親核取代；合成

鹽酸萘替芬屬烯丙胺類廣譜抗真菌藥，化學(xué)名為3-苯基-2-丙烯-N-甲基-1-萘甲胺鹽酸鹽，由瑞士Sandoz公司開發(fā)，1985年上市。劑型為乳膏和凝膠。為內(nèi)烯胺類局部抗真菌藥。該藥屬于皮膚科用藥，適用于敏感真菌所致的皮膚真菌病如體股癬、手足癬、頭癬、甲癬、花斑癬、淺表念珠菌病。其作用機制為抑制真菌角鯊烯環(huán)氧化酶，干擾真菌細(xì)胞壁的麥角固醇的生物合成，影響真菌的脂質(zhì)代謝，使真菌細(xì)胞損傷或死亡而起到殺菌和抑菌作用。

目前共有五種鹽酸萘替芬的制備方法見諸文獻(xiàn)及專利報道，如下：

制備方法1：

方法1兩次使用昂貴原料NaBH4，成本較高，同時釋放大量氫氣，增加反應(yīng)風(fēng)險，不適用于工業(yè)化生產(chǎn)；方法2中也使用了原料NaBH4，同樣不具備工業(yè)價值；方法3中使用了大量昂貴原料氫化二異丁基鋁，且原料不易得到，因此也不適于工業(yè)化生產(chǎn)；方法4雖然降低了反應(yīng)成本，也適用于工業(yè)化生產(chǎn)，但制得的產(chǎn)品質(zhì)量較差，提純困難；方法5雖過程簡便，但原料在醚類溶劑中反應(yīng)較慢，造成反應(yīng)時間延長，增加成本。

為了解決上述問題，我們提供一種操作過程簡便、反應(yīng)條件溫和、易提純、產(chǎn)品純度及收率高、原料成本低的鹽酸萘替芬制備方法。

合成路線：

1.實驗部分

1.1.儀器與試劑

250ml三口反應(yīng)瓶；1000ml三口反應(yīng)瓶；100ml恒壓滴液漏斗；1000ml分液漏斗；1000ml抽濾瓶；布氏漏斗；溫度計；DF-101S集熱式恒溫加熱磁力攪拌器：鞏義市予華儀器有限責(zé)任公司；SHZ-D（Ⅲ）型循環(huán)水式真空泵：鞏義市予華儀器有限責(zé)任公司；DFZ-6050型真空干燥箱：鞏義市予華儀器有限責(zé)任公司；2X-4型旋片真空泵（油）：江蘇蘇一真空設(shè)備有限公司；天津大學(xué)YRT-3熔點儀；島津FTIR-8400紅外分光光度儀；Agilent1260LC高效液相色譜儀。

N-甲基-1-萘甲胺：武漢遠(yuǎn)成共創(chuàng)科技有限公司；3-氯-1-苯丙烯：武漢遠(yuǎn)成共創(chuàng)科技有限公司；碳酸鈉、N，N-二甲基甲酰胺、異丙醚、濃鹽酸、甲醇、乙酸乙酯、異丙醇等均為市售化學(xué)純試劑。高效液相色譜分析用正己烷、N，N-二甲基甲酰胺、乙醇、甲酸均為無水色譜純試劑。

1.2.萘替芬合成

在反應(yīng)瓶中加入N，N-二甲基甲酰胺50g，無水碳酸鈉37g，啟動攪拌，加入N-甲基-1-萘甲胺50g，升溫至50℃～60℃。稱取3-氯-1-苯丙烯47g，通過恒壓滴液漏斗滴加入上述反應(yīng)液中，滴加時間控制在2小時～3小時，滴加完畢，保溫反應(yīng)2小時。反應(yīng)畢，冷卻至室溫，反應(yīng)液轉(zhuǎn)移至分液漏斗，加入異丙醚350g，純化水200g，上下振搖并分液，水層棄去，有機液過濾至干燥潔凈的反應(yīng)瓶中。

1.3.鹽酸萘替芬合成

啟動攪拌，反應(yīng)液降溫至0℃～10℃，稱取濃鹽酸60g，緩慢勻速滴加至反應(yīng)液中，滴加時間控制在1小時～1.5小時，滴畢繼續(xù)攪拌30分鐘，加入甲醇75g，升溫至55℃～65℃，攪拌至溶清，再冷卻至-5℃～0℃，保溫析晶1小時～1.5小時，過濾得固體。

1.4.提純

干燥潔凈的反應(yīng)瓶中加入甲醇50g，啟動攪拌，加入上述固體，升溫至55℃～65℃，攪拌至溶清，稱取乙酸乙酯100g加入反應(yīng)瓶中，降溫至-5℃～0℃，保溫析晶1小時～1.5小時，過濾得固體。干燥潔凈反應(yīng)瓶中加入550g異丙醇，啟動攪拌，加入上述固體，升溫至75℃～85℃，至物料完全溶清，趁熱過濾，濾液轉(zhuǎn)入干燥潔凈的反應(yīng)瓶中，減壓蒸餾回收異丙醇300g，停止蒸餾，降溫至-5℃～0℃，保溫析晶1小時～1.5小時，過濾得白色固體，將該白色固體置50℃～70℃，真空度-0.08MPa～-0.1MPa條件下干燥4小時～5小時，得鹽酸萘替芬精品68.4g，收率72.3%。

2.結(jié)果

該產(chǎn)品性狀為白色結(jié)晶性粉末，無臭，熔點177.5℃～178.5℃，紅外圖譜顯示與鹽酸萘替芬對照品圖譜一致，高效液相色譜有關(guān)物質(zhì)顯示產(chǎn)品單個雜質(zhì)及總雜質(zhì)均未檢出，純度100.0%（采用USP37方法檢驗）。

3.結(jié)論

使用非質(zhì)子極性溶劑N，N-二甲基甲酰胺作為萘替芬合成的反應(yīng)溶劑，碳酸鈉作為堿性條件，甲醇、乙酸乙酯、異丙醇作為提純?nèi)軇哂泻铣陕肪€短，操作過程簡便、反應(yīng)條件溫和、易提純、產(chǎn)品純度及收率高、原料廉價易得等優(yōu)點。

參考文獻(xiàn)：