2022脊髓性肌萎縮癥(SMA)罕見(jiàn)病精準(zhǔn)醫(yī)療(全文)

2022脊髓性肌萎縮癥（SMA）罕見(jiàn)病精準(zhǔn)醫(yī)療（全文）近日，一段關(guān)于罕見(jiàn)病脊髓性肌萎縮癥（SMA）精準(zhǔn)靶向治療藥物進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保目錄的談判視頻在網(wǎng)上刷屏。我國(guó)現(xiàn)有脊髓性肌萎縮癥患者約3-5萬(wàn)名，是一個(gè)較小的患者群體。面對(duì)藥企，國(guó)家醫(yī)保局代表張勁妮溫柔而堅(jiān)定的說(shuō)“每一個(gè)小群體都不該被放棄”，并經(jīng)過(guò)1個(gè)半小時(shí)、8輪詢價(jià)的艱苦談判，最終讓靶向藥物降價(jià)40%進(jìn)入醫(yī)保目錄。這段視頻讓無(wú)數(shù)人含淚點(diǎn)贊，也引發(fā)了對(duì)罕見(jiàn)病精準(zhǔn)治療的關(guān)注和熱議。罕見(jiàn)病是指患病率小于萬(wàn)分之一、患病人數(shù)小于14萬(wàn)的一大類疾病[1]。罕見(jiàn)病超過(guò)80%為遺傳性疾病，具有發(fā)病早、治療難、預(yù)后差、危害大等臨床特點(diǎn)。罕見(jiàn)病主要累及兒童，是出生缺陷的重要原因?；颊哳A(yù)后極差，超過(guò)30%在發(fā)病后5年內(nèi)死亡。罕見(jiàn)病種類龐大，目前已發(fā)現(xiàn)7000多種，影響全球約3.5億人口。既往罕見(jiàn)病診治困難，主要是因?yàn)檫z傳背景和發(fā)病機(jī)制不清楚。近幾年，人類基因組圖譜的確定以及高通量測(cè)序技術(shù)的進(jìn)步不斷為醫(yī)學(xué)研究賦能，以個(gè)人基因組為基礎(chǔ)的精準(zhǔn)醫(yī)療策略在罕見(jiàn)病領(lǐng)域逐步顯示出巨大的能量。該策略主要分四步走：（1）準(zhǔn)確發(fā)現(xiàn)致病基因；（2）明確基因型與臨床表型關(guān)系，將基因組信息與環(huán)境因素結(jié)合，對(duì)疾病不同狀態(tài)和過(guò)程進(jìn)行精準(zhǔn)分類；（3）研究基因突變導(dǎo)致疾病機(jī)制，研發(fā)對(duì)因治療方式；（4）通過(guò)臨床試驗(yàn)確定藥物的療效，制定疾病診治指南和規(guī)范，實(shí)現(xiàn)臨床應(yīng)用及轉(zhuǎn)化。在精準(zhǔn)醫(yī)療理念指導(dǎo)下，全球罕見(jiàn)病研究迅速發(fā)展，每年新發(fā)現(xiàn)數(shù)百種罕見(jiàn)病致病基因，數(shù)十種罕見(jiàn)病新藥上市，SMA等多個(gè)罕見(jiàn)病從無(wú)藥可用、患者預(yù)后極差到目前患者生存期顯著延長(zhǎng)、部分患者可被治愈。我國(guó)有14億人口，罕見(jiàn)病患者數(shù)量龐大。“十三五”期間，國(guó)家出臺(tái)一系列政策，罕見(jiàn)病在基礎(chǔ)研究、藥物研發(fā)和和臨床轉(zhuǎn)化等各方面取得豐碩成果。“十四五”期間，我們?nèi)绾芜M(jìn)一步開(kāi)展罕見(jiàn)病的精準(zhǔn)醫(yī)療研究，發(fā)現(xiàn)更多治療靶點(diǎn)、研發(fā)新型治療策略，是我們面臨的重大課題。筆者主要從科研角度，結(jié)合自身在罕見(jiàn)心血管病方面的研究經(jīng)歷，提出下面三點(diǎn)倡議：一、加大基礎(chǔ)研究，發(fā)現(xiàn)更多原創(chuàng)性罕見(jiàn)病致病基因超過(guò)80%的罕見(jiàn)病都是單基因遺傳病。致病基因是認(rèn)識(shí)罕見(jiàn)病發(fā)病機(jī)制的突破口，亦是實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療的源頭與基礎(chǔ)。在發(fā)現(xiàn)致病基因之前，罕見(jiàn)病的臨床診治往往是混沌的、黑暗的。而一旦發(fā)現(xiàn)致病基因，我們就找到打開(kāi)疾病黑箱子的“鑰匙”。致病基因既可直接用于臨床基因診斷，也為研發(fā)對(duì)因治療藥物提供依據(jù)，具有巨大的臨床價(jià)值。致病基因發(fā)現(xiàn)對(duì)于罕見(jiàn)病精準(zhǔn)診療的意義可以從肺毛細(xì)血管瘤樣病變/肺靜脈閉塞病(PVOD/PCH)近幾年的診療變化一見(jiàn)端倪。PVOD/PCH是一種罕見(jiàn)病，發(fā)病率2-5/百萬(wàn)/年。該病臨床表型不典型，各方面特征與特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓非常相似。如果將PVOD/PCH誤診為特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓并給予擴(kuò)血管藥物治療，將引發(fā)患者急性肺水腫、咯血，甚至臨床危象。肺活檢是PVOD/PCH診斷金標(biāo)準(zhǔn)，但有創(chuàng)、操作復(fù)雜，無(wú)法進(jìn)入臨床常規(guī)操作，PVOD/PCH的臨床診治在很長(zhǎng)時(shí)間陷入困境。2013年FVOD/PCH的遺傳學(xué)突破徹底改觀了臨床困境。硏究發(fā)現(xiàn)，EIF2AK4是PVOD/PCH主要致病基因［2］，該基因的純合突變或復(fù)合雜合突變可解釋100%家族性PVOD/PCH患者病因，并且在特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者幾乎不出現(xiàn)［3-4］。目前，國(guó)內(nèi)外肺高血壓診治指南均推薦對(duì)疑似PVOD/PCH患者進(jìn)行基因檢測(cè)，從分子層面實(shí)現(xiàn)疾病的無(wú)創(chuàng)、精準(zhǔn)診斷。類似PVOD/PCH這樣因致病基因發(fā)現(xiàn)改變臨床診療的例子還有很多。過(guò)去10年間，高通量測(cè)序技術(shù)的進(jìn)步顛覆了既往遺傳學(xué)硏究范式，顯著提升了發(fā)現(xiàn)罕見(jiàn)病遺傳突變的效率，全球7000多種罕見(jiàn)病中大約60%已經(jīng)初步明確致病基因。我國(guó)硏究人員在肺動(dòng)脈高壓［5-6］、脊柱側(cè)彎［7］、肥厚型心肌?。?］等在遺傳機(jī)制上不斷突破，發(fā)現(xiàn)多個(gè)全新的致病基因。在看到科技進(jìn)步的同時(shí)，我們也要看到問(wèn)題。首先，尚有超過(guò)2000種罕見(jiàn)病的遺傳病因至今未明；其次，在大部分已經(jīng)發(fā)現(xiàn)致病基因的罕見(jiàn)病中，致病基因僅能解釋不到50%患者病因，還有大量的患者病因不清楚。因此，我們呼吁進(jìn)一步加強(qiáng)罕見(jiàn)病遺傳基礎(chǔ)硏究，呼吁臨床醫(yī)生與基礎(chǔ)科學(xué)家緊密合作，建立臨床表型清晰、樣本量較大、生物樣本齊備的硏究隊(duì)列，利用高通量測(cè)序方法，全面硏究罕見(jiàn)病遺傳特征硏究，發(fā)現(xiàn)更多致病基因。二、加強(qiáng)國(guó)際合作，明確罕見(jiàn)病精準(zhǔn)分類在發(fā)現(xiàn)罕見(jiàn)病致病基因后，我們需要進(jìn)一步明確基因突變對(duì)患者臨床表型、治療反應(yīng)性以及預(yù)后等各方面的影響，這是將基因突變信息整合入臨床決策體系的前提，是實(shí)現(xiàn)罕見(jiàn)病“個(gè)體化”醫(yī)療的關(guān)鍵。如果將尋找致病基因比作給罕見(jiàn)病患者群體拍“集體照”，那么發(fā)現(xiàn)基因突變對(duì)疾病進(jìn)展的影響就是給個(gè)體畫“肖像照”。后者的研究難度更大。首先，罕見(jiàn)病患者原本人數(shù)就少，如果再按照基因突變分為不同亞組，每組患者會(huì)進(jìn)一步減少，數(shù)據(jù)處理上將面臨計(jì)算量大、樣本量小、有效事件頻率低的問(wèn)題。其次，罕見(jiàn)病病理機(jī)制復(fù)雜，其發(fā)生、發(fā)展除了受遺傳影響，亦受環(huán)境、表觀遺傳、生活方式等多層面因素影響。如何在眾多的背景噪音中去偽存真、發(fā)現(xiàn)真正影響因素，如何構(gòu)建有效的預(yù)測(cè)預(yù)警模型，是一項(xiàng)巨大的挑戰(zhàn)。全球多中心合作或是解決上述問(wèn)題的良方。2015年，筆者參與了一項(xiàng)全球多中心肺動(dòng)脈高壓遺傳薈萃分析，切身體會(huì)到合作在罕見(jiàn)病研究中的巨大作用。特發(fā)性/家族性肺動(dòng)脈高壓是一種惡性的罕見(jiàn)心血管病。BMPR2是特發(fā)性/家族性肺動(dòng)脈高壓最主要致病基因，但其突變對(duì)患者預(yù)后的影響在不同國(guó)家研究中差異很大，一直存在爭(zhēng)議。為解決這一問(wèn)題，2015年中國(guó)、法國(guó)、美國(guó)、英國(guó)、德國(guó)、日本等8個(gè)中心展開(kāi)合作，每個(gè)國(guó)家提供數(shù)十例到數(shù)百例患者，將各國(guó)的研究隊(duì)列匯聚起來(lái)，共入選1550例患者，形成了當(dāng)時(shí)全球較大樣本量、多中心、多種族背景的肺動(dòng)脈高壓臨床隊(duì)列［9］?；诖岁?duì)列，硏究團(tuán)隊(duì)通力合作，將BMPR2突變與患者表型及預(yù)后進(jìn)行薈萃分析，發(fā)現(xiàn)在全球范圍內(nèi)BMPR2突變攜帶者較非攜帶者發(fā)病年齡提前7年，臨床表型更差，死亡風(fēng)險(xiǎn)更高，徹底明確了BMPR2對(duì)肺動(dòng)脈高壓發(fā)病、表型、預(yù)后的危害作用。2018年，《中國(guó)肺動(dòng)脈高壓診治指南》引用我們的研究結(jié)果，推薦對(duì)攜帶突變患者進(jìn)行更加積極的治療，并建議長(zhǎng)期隨訪［10］。我國(guó)政府一直高度重視精準(zhǔn)醫(yī)療方面的國(guó)際合作。2021年底，科技部“政府間國(guó)際科技創(chuàng)新合作”重點(diǎn)專項(xiàng)“中國(guó)-歐盟精準(zhǔn)醫(yī)療合作”(IC2PerMed)正式啟動(dòng)。中歐雙方將在生物銀行、罕見(jiàn)病、核醫(yī)學(xué)分子影像技術(shù)等多個(gè)領(lǐng)域展開(kāi)廣泛合作，聯(lián)合制定精準(zhǔn)醫(yī)療國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，推動(dòng)中國(guó)精準(zhǔn)醫(yī)療相關(guān)產(chǎn)業(yè)的國(guó)際化和高質(zhì)量發(fā)展。我們呼吁加強(qiáng)罕見(jiàn)病全球合作，在保障遺傳信息安全、滿足各國(guó)倫理審查要求的前提下，集全球智慧，進(jìn)行罕見(jiàn)病薈萃分析和科技合作，加速罕見(jiàn)病患者群體在病理、病因?qū)W上的重新分類，明確基因突變對(duì)臨床表型、預(yù)后的作用，促進(jìn)基于罕見(jiàn)病遺傳特征的精準(zhǔn)治療方案的研發(fā)。三、加快罕見(jiàn)病精準(zhǔn)原研藥物研發(fā)，切實(shí)改善患者預(yù)后研發(fā)針對(duì)致病基因的靶向治療藥物，是罕見(jiàn)病精準(zhǔn)醫(yī)療的最后一環(huán)，也是最難的一環(huán)。困難來(lái)自于四個(gè)方面。首先，藥物研發(fā)投入大、周期長(zhǎng)、風(fēng)險(xiǎn)高、成功率低，是所有藥物研發(fā)固有挑戰(zhàn)；第二，罕見(jiàn)病患者人群較小，針對(duì)疾病所開(kāi)發(fā)的藥物銷售額難以抵償研發(fā)以及上市成本，藥企研發(fā)的熱情不高；第三，罕見(jiàn)病的病因是基因突變，傳統(tǒng)化藥難以觸及、無(wú)法矯治；第四，罕見(jiàn)病突變的異質(zhì)性很強(qiáng)，針對(duì)不同突變研發(fā)不同新藥，成本極大。因此，罕見(jiàn)病藥物研發(fā)遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于基礎(chǔ)研究：每年有數(shù)百種罕見(jiàn)病致病突變被發(fā)現(xiàn)，但只有數(shù)十種藥物被批準(zhǔn)上市。在已經(jīng)明確致病突變的罕見(jiàn)病患者中，絕大多數(shù)（超過(guò)90%）都面臨著知道突變?cè)谀睦?、但無(wú)批準(zhǔn)的靶向治療的困境。我們國(guó)家高度重視罕見(jiàn)病患者福祉，出臺(tái)了一系列政策鼓勵(lì)、扶持罕見(jiàn)病精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的藥物研發(fā)及臨床轉(zhuǎn)化。2015年，國(guó)家衛(wèi)健委組建罕見(jiàn)病診療與保障專家委員會(huì)［11-12］；2016年，科技部將罕見(jiàn)病納入“十三五”“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”重大科技專項(xiàng)，組建國(guó)家隊(duì)布局罕見(jiàn)病臨床隊(duì)列研究［13］；2017年，國(guó)務(wù)院發(fā)布《“十三五”衛(wèi)生與健康規(guī)劃》，要求加強(qiáng)罕見(jiàn)病產(chǎn)業(yè)發(fā)展和醫(yī)藥產(chǎn)品開(kāi)發(fā)［14］；2018年國(guó)家衛(wèi)健委等五部委聯(lián)合公布《第一批罕見(jiàn)病目錄》，收錄121種罕見(jiàn)病，指明了罕見(jiàn)病研究主要方向［15］；2019年，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《中華人民共和國(guó)藥品管理法》，鼓勵(lì)罕見(jiàn)病的新藥研制［16］。面對(duì)國(guó)家的殷切希望，我們需要在罕見(jiàn)病藥物研發(fā)上采取更多行動(dòng)。我們不能讓罕見(jiàn)病的精準(zhǔn)醫(yī)療止步于致病基因發(fā)現(xiàn)，應(yīng)該在致病基因基礎(chǔ)上更進(jìn)一步，構(gòu)建能夠真實(shí)模擬人類疾病的動(dòng)物模型或者類器官，研究發(fā)病機(jī)制，明確新藥靶點(diǎn)，利用小分子、單克隆抗體藥，蛋白藥、寡核苷酸基因及細(xì)胞治療等方式針對(duì)致病基因及相關(guān)通路進(jìn)行矯治，實(shí)現(xiàn)“發(fā)現(xiàn)致病基因”--“闡明致病機(jī)制”--“發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵靶點(diǎn)”--“研發(fā)新型治療方式”--“應(yīng)用到臨床患者”的全產(chǎn)業(yè)鏈研發(fā)，完成精準(zhǔn)醫(yī)療的閉環(huán)。我們建議加強(qiáng)科研界、企業(yè)界、醫(yī)療界、政府主管部門之間的交流，打破基礎(chǔ)與臨床、科研與企業(yè)之間