綜述雙相障礙的遺傳學(xué)研究進(jìn)展

雙相障礙的分子遺傳學(xué)研究(摘要)天津市公安局安康醫(yī)院于晶妮雙相障礙是一種具有病程循環(huán)和高復(fù)發(fā)率特點(diǎn)的嚴(yán)重精神障礙，雙相障礙的發(fā)病率約0·5%~1%，嚴(yán)重影響著人類精神健康。其病因?qū)W復(fù)雜，至今仍不十分清。探究雙相障礙的發(fā)病機(jī)制長(zhǎng)久以來(lái)成為關(guān)注的熱點(diǎn)。雙相障礙的臨床癥狀具有多樣性，自然病程變化不定，常易漏診和誤診，治療難度也極大。雙相障礙的發(fā)病機(jī)制中，遺傳學(xué)因素具有重要作用。近年來(lái)隨著分子遺傳學(xué)的深入研究，人們?cè)诖朔矫嫒〉昧诵碌倪M(jìn)展。雙相障礙的發(fā)病涉及復(fù)雜的致病因素，如遺傳、環(huán)境、社會(huì)和精神壓力等。流行病學(xué)通過(guò)對(duì)家系和孿生子的研究已經(jīng)證明了雙相障礙是具有遺傳性的疾病，但是其分子機(jī)制一直備受爭(zhēng)議。雖然遺傳連鎖研究(geneticlinkagestudies)已經(jīng)驗(yàn)證了雙相障礙的部分相關(guān)基因突變，尤其是在18和22條染色體的突變，但是，并沒有發(fā)現(xiàn)與雙相障礙相關(guān)的單一基因位點(diǎn)。BP的遺傳機(jī)理非常復(fù)雜，很可能是多基因的微效作用累積所致①不同家族的遺傳基礎(chǔ)均不相同，而且不同基因的突變或變異也會(huì)出現(xiàn)相同的臨床表型;②環(huán)境因素對(duì)BP的發(fā)生發(fā)展作用機(jī)制也需進(jìn)一步探討。連鎖分析的結(jié)果不盡人意，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的一些研究只局限于少的區(qū)域，而且大多研究沒有得到重復(fù)。關(guān)聯(lián)研究的較多結(jié)果表明，G72/G30和BDNF基因可能與BP存在關(guān)聯(lián)。雙相障礙的分子遺傳學(xué)研究天津市公安局安康醫(yī)院于晶妮雙相障礙是一種具有病程循環(huán)和高復(fù)發(fā)率特點(diǎn)的嚴(yán)重精神障礙，雙相障礙的發(fā)病率約0·5%~1%，嚴(yán)重影響著人類精神健康A(chǔ)marJS,KlarA.Geneticmechanismimplicateschromosome11inschizophreniaandbipolardiseases.Genetics,2004,167(4):1833-1840.。其病因?qū)W復(fù)雜，至今仍不十分清。探究雙相障礙的發(fā)病機(jī)制長(zhǎng)久以來(lái)成為關(guān)注的熱點(diǎn)。雙相障礙的臨床癥狀具有多樣性，自然病程變化不定，常易漏診和誤診，治療難度也極大。雙相障礙的發(fā)病機(jī)制中，遺傳學(xué)因素具有重要作用。近年來(lái)隨著分子遺傳學(xué)的深入研究，人們?cè)诖朔矫嫒〉昧诵碌倪M(jìn)展。雙相障礙的發(fā)病涉及復(fù)雜的致病因素，如遺傳、環(huán)境、社會(huì)和精神壓力等。流行病學(xué)通過(guò)對(duì)家系和孿生子的研究已經(jīng)證明了雙相障礙是具有遺傳性的疾病，但是其分子機(jī)制一直備受爭(zhēng)議。雖然遺傳連鎖研究PapiolS,MolinaV,DescoM,eta.lGraymatterdeficitsinbipolardis-AmarJS,KlarA.Geneticmechanismimplicateschromosome11inschizophreniaandbipolardiseases.Genetics,2004,167(4):1833-1840.PapiolS,MolinaV,DescoM,eta.lGraymatterdeficitsinbipolardis-orderareassociatedwithgeneticvariabilityatinterleukin-1betagene(2q13).GenesBrainBehav,2008,7(7):796-801.1染色體的連鎖分析據(jù)相關(guān)研究，與雙相障礙相關(guān)聯(lián)的染色體包括5號(hào)、11號(hào)和X染色體，有研究將與雙相障礙相關(guān)的等位基因定位于18p11.2。有文獻(xiàn)提到，該病的患病與易位相關(guān)，但這一相關(guān)具有不確定性，該病的發(fā)生與11號(hào)染色體相關(guān)聯(lián)，但與斷裂點(diǎn)本身沒有確切關(guān)系。關(guān)于精神疾病的臨床及分子學(xué)研究表明外遺傳因素也許在其起病過(guò)程中起到一定的作用。PetronisPetronisA.Thegenesformajorpsychosis:aberrantsequenceorregulation.Neuropsychopharm,2008,23(1):1-12.指出，在雙相障礙多家庭的連鎖分析中發(fā)現(xiàn)的18號(hào)染色體位點(diǎn)間差異提示患病的親代方存在等位基因的分離，這一發(fā)現(xiàn)意味著基因組印跡的外遺傳機(jī)制可能參與其中。通過(guò)尋找18號(hào)染色體的不同修飾基因而獲得的基因組印跡證據(jù)，為雙相障礙危險(xiǎn)因子的外遺傳克隆奠定了基礎(chǔ)。在研究染色體1q22連鎖區(qū)中一氧化碳合酶的C末端PDZ配基(carboxyl-terminalPDZligandofneuronalnitricoxidesynthase，CAPON)與疾病相關(guān)的編碼變異時(shí)，研究者發(fā)現(xiàn)末端包含2個(gè)基因外顯子的短型CAPONXuB,WrattenN,CharychEI,eta.lIncreasedexpressionindorsolateralprefrontalcortexofCAPONinschizophreniaandbipolardisorder.PLoSMed,2005,2(10):999-1007.。通過(guò)對(duì)105例患者(其中35例雙相障礙)的背外側(cè)前額皮質(zhì)(dorsolateralprefrontalcortex，DLPFC)的RNA進(jìn)行即時(shí)PCR分析，發(fā)現(xiàn)短型CAPON在精神分裂癥及雙相障礙患者中的表達(dá)明顯升高，提示短型CAPON在雙相障礙病因?qū)W中的作用，該效應(yīng)的存在需要后續(xù)研究加以證實(shí)。雙生子、家系研究及分子學(xué)研究支持這樣一個(gè)假說(shuō)，即精神分裂癥與雙相障礙間存在遺傳疊加。兩種疾病共有的大腦結(jié)構(gòu)特征可能源于共同的遺傳風(fēng)險(xiǎn)表型。白細(xì)胞介素-1(IL-1)簇染色體(2q13)的遺傳變異，之前被認(rèn)為與精神分裂癥和雙相障礙患病風(fēng)險(xiǎn)增加具有相關(guān)性，現(xiàn)也有證據(jù)表明其與精神分裂癥患者灰質(zhì)缺陷、腦室增大及前額葉的活性降低具有相關(guān)性。Papiol等研究IL-1簇染色體對(duì)雙相障礙患者大腦形態(tài)學(xué)的影響PetronisA.Thegenesformajorpsychosis:aberrantsequenceorregulation.Neuropsychopharm,2008,23(1):1-12.XuB,WrattenN,CharychEI,eta.lIncreasedexpressionindorsolateralprefrontalcortexofCAPONinschizophreniaandbipolardisorder.PLoSMed,2005,2(10):999-1007.2線粒體能量代謝功能障礙線粒體最重要的作用就是通過(guò)三羧酸循環(huán)和氧化磷酸化(oxidativephosphorylation，OXPHOS)產(chǎn)生三磷酸腺苷(ATP)，但同時(shí)也伴隨著活性氧(reactiveoxygenspecies，ROS)的產(chǎn)生，而線粒體基因(mitochondrialDNA，mtDNA)卻沒有天然的組蛋白保護(hù)機(jī)制，直接暴露在ROS中，所以，mtDNA比核DNA(nuclearDNA，nDNA)有著更高的突變率，并且這種突變隨著年齡的增加而增加LererB，MacciardiF，SegmanRH，eta.lVariabilityof5-HT2Creceptorcys23serpolymorphismamongEuropeanpopulationsandvulnerabilitytoaffectivedisorder.MolPsychiat，2007，6(5):579-585.。mtDNA的高突變率和線粒體功能相關(guān)的核基因突變可引起多種疾病，如肌病、腦心肌病、Leber遺傳性視神經(jīng)病等。雙相障礙雖不是傳統(tǒng)意義上典型的線粒體病，但目前發(fā)現(xiàn)的100多個(gè)與雙相障礙有關(guān)的基因中，一部分與線粒體功能有關(guān)BenesFM，LimB，MatzilevichD，eta.lRegulationoftheGABAcellphenotypeinhippocampusofschizophrenicsandbipolars.ProcNatlAcadSciUSA，2007，104(24):10164-10169.。線粒體DNA點(diǎn)突變可以解釋某些家庭中存在的雙相障礙母系遺傳。而一項(xiàng)針對(duì)歐洲雙相障礙先證者進(jìn)行的研究則表明雙相障礙在所有主要的歐洲線粒體DNA譜系中都可能發(fā)生，沒有發(fā)現(xiàn)任何可以解釋該障礙存在母系遺傳優(yōu)勢(shì)的點(diǎn)突變。有研究顯示雙相障礙患者存在細(xì)胞能量代謝障礙。Konradi等KonradiC，EatonM，MacDonaldML，eta.lMolecularevidenceformitochondrialdysfunctioninbipolardisorder.ArchGenPsychiat，2009，61(3):300-308.在對(duì)健康對(duì)照組及雙相障礙和精神分裂癥患者的12，558個(gè)人類海馬核基因的表達(dá)研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，僅雙相障礙患者海馬中編碼線粒體蛋白的核信使RNA的表達(dá)顯著降低，且以調(diào)節(jié)氧化磷酸化和依賴三磷酸腺苷的蛋白酶體降解過(guò)程的基因表達(dá)廣泛顯著降低為特征，表明雙相障礙患者線粒體能量代謝廣泛失調(diào)及存在三磷酸腺苷依賴過(guò)程的下游區(qū)缺陷。線粒體功能發(fā)生改變，可表現(xiàn)為大腦高能磷酸，如磷酸肌酸(phosphocreatineLererB，MacciardiF，SegmanRH，eta.lVariabilityof5-HT2Creceptorcys23serpolymorphismamongEuropeanpopulationsandvulnerabilitytoaffectivedisorder.MolPsychiat，2007，6(5):579-585.BenesFM，LimB，MatzilevichD，eta.lRegulationoftheGABAcellphenotypeinhippocampusofschizophrenicsandbipolars.ProcNatlAcadSciUSA，2007，104(24):10164-10169.KonradiC，EatonM，MacDonaldML，eta.lMolecularevidenceformitochondrialdysfunctioninbipolardisorder.ArchGenPsychiat，2009，61(3):300-308.MacDonaldaML，NaydenovaA，ChuM，eta.lDecreaseincreatinekinasemessengerRNAexpressioninthehippocampusanddorsolateralprefrontalcortexinbipolardisorder.BipolarDisord，2006，8(3):255-264.3、五羥色胺（5-HT）情感障礙中生物學(xué)功能的紊亂與5-HT的廣泛影響有關(guān)。色氨酸羥化酶是5-HT合成的限速酶，5-HT的產(chǎn)生受控于色氨酸羥化酶2(tryptophanhydroxylase2，TPH2)，故其基因被認(rèn)為是雙相障礙和抑郁障礙的風(fēng)險(xiǎn)因素而得以廣泛研究。Cichon等CichonS，WingeI，MattheisenM，eta.lBrain-specifictryptophanhydroxylase2(TPH2):afunctionalPro206Sersubstitutionandvariationinthe50-regionareassociatedwithbipolaraffectivedisorder.HumMolGenet，2008，17(1):87-97.對(duì)TPH2基因常見及罕見的遺傳變異進(jìn)行系統(tǒng)的研究發(fā)現(xiàn)，定位于含該基因5’區(qū)的單倍型區(qū)的單核苷酸多態(tài)(singlenucleotidepolymorphisms，SNP)(包括rs11178997)以及一個(gè)稀有的可導(dǎo)致Pro206Ser替換的非同義SNP(rs17110563)均表現(xiàn)出與雙相障礙顯著的相關(guān)性，當(dāng)然需對(duì)此類疾病中的低頻/高外顯率變異體進(jìn)行后續(xù)的研究。5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體(SertonionTransporter，5-HTT)5-HTT基因啟動(dòng)子區(qū)域有短版(SV)和長(zhǎng)版(LV)2個(gè)不同結(jié)構(gòu)。研究表明，SV與BP存在關(guān)聯(lián)，但很多研究卻沒有發(fā)現(xiàn)類似的結(jié)果。也有研究表明，SV與BP的自殺企圖和自殺死亡有關(guān)。Mansour等KimB，KimCY，HongJP，eta.lBrain-derivedneurotrophicfactorVal/Metpolymorphismandbipolardisorder.Neuropsychobio，l2008，58(2):97-103.對(duì)135個(gè)BP的核心家系以及另外1000多例病例-對(duì)照樣本進(jìn)行連鎖分析和關(guān)聯(lián)研究，分析5-HTT基因以及啟動(dòng)子區(qū)域的多態(tài)性，也沒有發(fā)現(xiàn)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)果。另外，在轉(zhuǎn)基因大鼠模型中發(fā)現(xiàn)，5-HTT基因的第2內(nèi)含子的重復(fù)會(huì)影響其基因的表達(dá)，然而卻沒有得到穩(wěn)定重復(fù)的結(jié)果。有人LiuLX，F(xiàn)oroudT，XueiXL，eta.lEvidenceofassociationbetweenbrain-derivedneurotrophicfactorgeneandbipolardisorder.PsychiatrGenet，2008，18(6):267-274.對(duì)漢族人群進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)第2內(nèi)含子VNTR位點(diǎn)多態(tài)性在情感性精神障礙疾病的發(fā)病中可能沒有重要作用。Chen等ChenC，GlattSJ，TsuangMT.Thetryptophanhydroxylasegeneinfluencesriskforbipolardisorderbutnotmajordepressivedisorder:resultsofmeta-analyses.BipolarDisord，2008，10(7):816-821.對(duì)TPH在情感障礙風(fēng)險(xiǎn)影響方面的性質(zhì)和強(qiáng)度進(jìn)行最優(yōu)化分析，發(fā)現(xiàn)TPHA218C多態(tài)的純合子隱性基因型與雙相障礙有關(guān)，而對(duì)抑郁障礙則不然。對(duì)于此結(jié)果可能的解釋是等位基因A通過(guò)促發(fā)或加重躁狂來(lái)影響情緒CichonS，WingeI，MattheisenM，eta.lBrain-specifictryptophanhydroxylase2(TPH2):afunctionalPro206Sersubstitutionandvariationinthe50-regionareassociatedwithbipolaraffectivedisorder.HumMolGenet，2008，17(1):87-97.KimB，KimCY，HongJP，eta.lBrain-derivedneurotrophicfactorVal/Metpolymorphismandbipolardisorder.Neuropsychobio，l2008，58(2):97-103.LiuLX，F(xiàn)oroudT，XueiXL，eta.lEvidenceofassociationbetweenbrain-derivedneurotrophicfactorgeneandbipolardisorder.PsychiatrGenet，2008，18(6):267-274.ChenC，GlattSJ，TsuangMT.Thetryptophanhydroxylasegeneinfluencesriskforbipolardisorderbutnotmajordepressivedisorder:resultsofmeta-analyses.BipolarDisord，2008，10(7):816-821.4、γ-氨基丁酸(GABA)現(xiàn)有證據(jù)證明精神分裂癥和雙相障礙患者皮質(zhì)邊緣區(qū)存在γ-氨基丁酸(GABA)缺陷，且谷氨酸脫羧酶67(glutamicaciddecarboxylase，GAD67)表達(dá)的降低參與其中。Benes等針對(duì)與GAD67調(diào)節(jié)相關(guān)的基因開展研究，結(jié)果表明人類海馬GAD67表達(dá)調(diào)節(jié)中可能存在著一個(gè)包含25個(gè)基因的特殊網(wǎng)狀系統(tǒng)，包括涉及紅藻氨基酸受體、TGF-β及Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)的25個(gè)基因，以及涉及細(xì)胞生長(zhǎng)和分化的轉(zhuǎn)錄因子。這一網(wǎng)狀系統(tǒng)基因表達(dá)的變化對(duì)于不同的海馬層面、分區(qū)及精神診斷各有不同。在雙相障礙組，PAX5、Runx2、LEF1、TLE1及CCND2均有顯著下調(diào)，而雙相障礙患者CA1的起層，僅TGF-β及Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)基因出現(xiàn)上調(diào)，在其他層/區(qū)，GAD67網(wǎng)狀系統(tǒng)基因表達(dá)未見變化。該結(jié)果表明在雙相障礙中，參與細(xì)胞分化的轉(zhuǎn)錄因子的抑制可能造成GABA的機(jī)能障礙，提示在各疾病當(dāng)中可能存在有獨(dú)特的分子內(nèi)表型。有證據(jù)表明三突觸通路特定位點(diǎn)的GABA能中間神經(jīng)元在不同層面、分區(qū)和疾病中表現(xiàn)出特異的表達(dá)形式。Benes等BenesFM，LimB，MatzilevichD，eta.lCircuitry-basedgeneexpressionprofilesinGABAcellsofthetrisynapticpathwayinschizophrenicsversusbipolars.ProcNatlAcadSciUSA，2008，105(52):20935-20940.之后研究精神分裂癥和雙相障礙海馬GABA細(xì)胞分子調(diào)節(jié)，運(yùn)用激光顯微解剖和基因表達(dá)描繪相結(jié)合的方法將三突觸通路按照定位和連接性質(zhì)分為GABA神經(jīng)元各亞型。他們廣泛檢測(cè)數(shù)個(gè)基因叢的細(xì)胞功能，包括轉(zhuǎn)導(dǎo)、信號(hào)、代謝、翻譯、轉(zhuǎn)錄及細(xì)胞周期調(diào)節(jié)等功能，并分析不同GABA細(xì)胞優(yōu)勢(shì)層面、分區(qū)的基因叢。他們發(fā)現(xiàn)精神分裂癥和雙相障礙患者在GABA細(xì)胞優(yōu)勢(shì)層面的GAD67表達(dá)顯著降低，特別是在CA3/2分區(qū)處。同時(shí)在其他功能基因叢中也存在實(shí)質(zhì)性的基因表達(dá)差異，這提示CA3/2分區(qū)起層GAD67表達(dá)的降低是以上述兩種疾病特有的復(fù)雜的分子變化為基礎(chǔ)的。結(jié)果提示精神分裂癥和雙相障礙的細(xì)胞內(nèi)表型可能取決于多因素BenesFM，LimB，MatzilevichD，eta.lCircuitry-basedgeneexpressionprofilesinGABAcellsofthetrisynapticpathwayinschizophrenicsversusbipolars.ProcNatlAcadSciUSA，2008，105(52):20935-20940.5、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(Brain-derivedneu-rotropicfactor，BDNF)BDNF基因是一個(gè)功能性候選基因，位于11p13。它是神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子家族中的一個(gè)重要成員，參與神經(jīng)元的生長(zhǎng)、分化和突觸連接與神經(jīng)元的修復(fù)。這些過(guò)程均與情感障礙的突觸可塑性假說(shuō)有關(guān)。BDNF基因的研究主要涉及Val66Met多態(tài)性和BDNF-LCPR(BDNF-linkedcomplexpolymorphicregion)多態(tài)性。Sklar等檢測(cè)了136個(gè)核心家系的76個(gè)候選基因，發(fā)現(xiàn)BDNF基因與BP存在關(guān)聯(lián)。Sen等[10]發(fā)現(xiàn)Val66Met多態(tài)性與神經(jīng)過(guò)敏(與抑郁癥有關(guān)的一種人格特質(zhì))存在關(guān)聯(lián)。然而，這些結(jié)果在亞洲人群中卻沒有得到重復(fù)。在對(duì)高加索BP患者進(jìn)行病例-對(duì)照研究中，總體沒有發(fā)現(xiàn)等位基因或基因型的關(guān)聯(lián)，但卻發(fā)現(xiàn)Val66Met多態(tài)性與快速循環(huán)型的患者存在關(guān)聯(lián)。Green等通過(guò)超過(guò)5000例大樣本的病例-對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，Val66Met多態(tài)性與快速循環(huán)型的BP存在關(guān)聯(lián)，而非BP的所有類型。這表明BDNF基因的變異可能會(huì)與BP特殊的臨床類型存在關(guān)聯(lián)。6、單胺氧化酶A(MonoamineoxidaseA，MAOA)MAOA基因位于Xpl1·23，編碼位于線粒體外膜的單胺代謝酶。最初對(duì)該基因感興趣是因?yàn)槠湮挥诳赡芘cBP連鎖的染色體區(qū)。早期研究發(fā)現(xiàn)，該基因與BP呈陽(yáng)性相關(guān)，并且認(rèn)為血小板MAO活性降低是BP的生化指標(biāo)。但后來(lái)的研究不支持這些結(jié)果，并且血小板僅含有MAOB。還有人發(fā)現(xiàn)在白種人BP患者中第2內(nèi)含子的一個(gè)微衛(wèi)星等位基因的變異是普通人群的1·55倍，同一區(qū)域的另一變異在日本人群中為普通人群2·65倍[6]。2·2·5兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶(Catechol-O-methyltransferase，COMT)COMT基因是一個(gè)功能性候選基因，也是一個(gè)定位性候選基因，因?yàn)樗挥?2q11連鎖區(qū)域Dmitrzak-WeglarzM，RybakowskiJK，SuwalskaA，eta.lAssociationstudiesoftheBDNFandNTRK2genepolymorphismswithprophylacticlithiumresponseinbipolarpatients.Pharmacogenom，2008，9(11):1595-1603.。關(guān)于這一基因研究較多的是Val108/158Met多態(tài)性Dmitrzak-WeglarzM，RybakowskiJK，SuwalskaA，eta.lAssociationstudiesoftheBDNFandNTRK2genepolymorphismswithprophylacticlithiumresponseinbipolarpatients.Pharmacogenom，2008，9(11):1595-1603.MickE，WozniakJ，WilensTE，eta.lFamily-basedassociationstudyoftheBDNF，COMTandserotonintransportergenesandDSM-IVbipolar-Idisorderinchildren.BMCPsychiat，2009，9:2.7、N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartatereceptor，NMDAR)NMDAR為興奮性氨基酸谷氨酸的親離子型受體之一，廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，由3類亞單位組成:NMDAR1、NM-DAR2(NMDAR2A~2D)及NMDAR3(3A，3B)。Mundo等HanawaM,SuzukiS,DobashiY,etal.EGFRproteinover-expressionandgeneamplificationinsquamouscellcarcinomasoftheesophagus[J].Cancer,2006,118(5):1173-1180.對(duì)NMDAR1受體基因的三個(gè)多態(tài)性位點(diǎn)1001G/C、1970A/G和6608A/G與BPD進(jìn)行了傳遞不平衡檢驗(yàn)和單體型分析，以288個(gè)核心家系作為研究對(duì)象，結(jié)果顯示:兩個(gè)位點(diǎn)1001G/C和6608A/G均存在傳遞不平衡，雜合子父母將G過(guò)度傳遞給患者;單體型分析顯示，兩種單體型1001G-1970A-6608A和1001G-1970A-6608G與BP存在明顯的關(guān)聯(lián)。有學(xué)者M(jìn)ichaelC,Dobelbower,SuzanneM,etal.Epidermalgrowthfactorreceptortyrosinekinaseinhibitor,erlotinib,andconcurrent5-fluorouracil,cisplatinandradiotherapyforpatientswithesophagealcancer:aphaseIstudy[J]