病人深部真菌感染的預(yù)防及治療

關(guān)于病人深部真菌感染的預(yù)防及治療第1頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五危重病患者的深部真菌感染致病微生物革蘭陽性球菌平均每年增加26.3%真菌1979年5,231例2000年16,042例增加207%MartinGS,ManninoDM,StephanieEatonS,etal.TheEpidemiologyofSepsisintheUnitedStatesfrom1979through2000.NEnglJMed2003;348:1546-54.第2頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五50001000015000200002500019801985199019952000*********************Fungiascausesofsepsis,1979-2000DatafromUShospitaldischargestatisticsN=750,000,000

No.ofcasesYearSource:Martinetal,NewEnglJMed2003;348:1546-54第3頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五念珠菌病原構(gòu)成-時(shí)間變遷Pfalleretal.JClinMicrobiol2007;6:1735–1745ARTEMISDISKSurveillanceProgram占總念珠菌的%第4頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五第5頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五

中國5家醫(yī)院98-03年臨床分離的2387株酵母菌

％第6頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五ARTEMIS中國念珠菌病原構(gòu)成-時(shí)間變遷朱德妹等中國抗感染化療雜志2007占總菌株的%第7頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五念珠菌病原菌構(gòu)成-中國地區(qū)時(shí)間菌株數(shù)菌株構(gòu)成的%白色光滑近平滑熱帶克柔其他西南醫(yī)院*04-057北京醫(yī)院*03-06554027.312.714.55.5

溫醫(yī)附院*97-005848.301-0412933.3廣東**98-01151202-04161066.811.14.0ARTEMIS**01-0576836216.51.614.41.8彭佳等中華醫(yī)院感染學(xué)雜志2006;11,1289-90黃海霞等中華醫(yī)院感染學(xué)雜志2006;7:825-827胡云建等中華醫(yī)院感染學(xué)雜志2007;6:729-731張軍民等中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志2007;1:27-30朱德妹等中國抗感染化療雜志2007;1:14-8*血培養(yǎng)標(biāo)本**多種來源標(biāo)本第8頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五念珠菌菌血癥的科室分布Barcelona研究02-03年n=345例門診病人11%ICU患者33%住院非ICU患者56%AlmiranteB.J.Clin.Microbiol.200589%CVC粗死亡率44%年發(fā)生率4.3例/100,000人第9頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五提要真菌的分類真菌感染的流行病學(xué)深部真菌感染的特點(diǎn)深部真菌感染的診斷早期經(jīng)驗(yàn)性治療的意義抗真菌治療的策略小結(jié)第10頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五真菌感染的特點(diǎn)“二高、二低、一快”院內(nèi)感染率高、死亡率高臨床診斷率低、實(shí)驗(yàn)室診斷率低病情惡化快第11頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五Edmondetal.Clin.Infect.Dis.(1999).29:239-244NosocomialbloodstreaminfectionsinhospitalsintheUSA

重要致病菌流行病學(xué)監(jiān)測和控制（SCOPE）計(jì)劃1995-1998

排名病原數(shù)量分離率死亡率1凝固酶陰性葡萄球菌390831.9%21%2金黃色葡萄球菌192815.7%25%3腸球菌屬135411.1%32%4念珠菌屬9347.6%40%5大腸埃希菌7005.7%24%6克雷伯菌屬6625.4%27%7腸桿菌屬5574.5%28%8銅綠假單胞菌5424.4%33%9鋸桿菌屬1771.4%26%10鏈球菌屬1731.4%23%高發(fā)病率和高死亡率第12頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五

菌血癥死亡率（1990-2003）

趙心懋徐英春PUMCHData2005PUMCH4年的醫(yī)院內(nèi)血液感染的監(jiān)測第13頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五臨床和實(shí)驗(yàn)室診斷率低85%無法獲得及時(shí)和正確的診斷、治療50%血培養(yǎng)呈陰性CarlsonR.OncologyTimesJan,1992;16,17,45HolmbergK.RavenPress1989:36-46第14頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五病情惡化快診斷后48小時(shí)內(nèi)死亡率40%兩天以上患者死亡率78%Nolla-SalasJ,Sitges-SerraA,Leon-GilC,etal.IntensiveCareMed1997;23:23-30第15頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五曲霉菌的生長速度非?？?，

更迫切需要早期、及時(shí)的獲得診斷1-2mm/小時(shí)第16頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五因此提倡

早期經(jīng)驗(yàn)性治療第17頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五提要真菌的分類真菌感染的流行病學(xué)深部真菌感染的特點(diǎn)深部真菌感染的診斷早期經(jīng)驗(yàn)性治療的意義抗真菌治療的策略小結(jié)第18頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五

宿主臨床真菌學(xué)組織學(xué)確診：++++

臨床：+++-疑診：++--深部真菌感染的診斷第19頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五確診1項(xiàng)宿主因素1項(xiàng)主要或2項(xiàng)次要臨床特征1項(xiàng)微生物學(xué)組織病理學(xué)依據(jù)第20頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五擬診一項(xiàng)宿主危險(xiǎn)因素一項(xiàng)主要或兩項(xiàng)次要臨床表現(xiàn)一項(xiàng)微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)第21頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五疑診一項(xiàng)以上宿主危險(xiǎn)因素符合一項(xiàng)微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)或具有一項(xiàng)主要或兩項(xiàng)次要的臨床表現(xiàn)第22頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五宿主危險(xiǎn)因素中性粒細(xì)胞減少癥:中性粒<500/mm3

超過10天合理應(yīng)用廣譜抗生素后仍持續(xù)發(fā)熱超過96小時(shí)體溫>38℃或<36℃，在此之前有下列情況存在:

此前60天內(nèi),長時(shí)間中性粒細(xì)胞減少(>10天)

最近或當(dāng)前(60天內(nèi))正在使用免疫抑制劑

有過深部真菌感染病史

癥狀或體征表明有對移植物的排異反應(yīng)

長期使用糖皮質(zhì)激素(>3周)第23頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五侵襲性念珠菌感染的危險(xiǎn)因素使用3種抗生素廣譜抗生素使用4d入住ICU4d機(jī)械通氣>48小時(shí)

APACHEII評分>10腹部手術(shù)中心靜脈插管全胃腸外營養(yǎng)（TPN）組織損傷或壞死Edwards.In:PrinciplesandPracticeofInfectiousDiseases.1990.第24頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五侵襲性念珠菌感染的危險(xiǎn)因素粒細(xì)胞減少免疫抑制化療放療癌癥（尤其血液惡性腫瘤）皮質(zhì)類固醇使用糖尿病念珠菌定植2處念珠菌尿(>105/ml)Edwards.In:PrinciplesandPracticeofInfectiousDiseases.1990.第25頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五住院病人念珠菌菌血癥的危險(xiǎn)因素危險(xiǎn)因素可能的機(jī)制抗感染藥物*真菌定植、經(jīng)血管途徑化療*免疫抑制、粘膜損害定植*經(jīng)粘膜移位胃酸分泌減少*定植及移位插入導(dǎo)管*直接血管途徑侵入、污染TPN*直接血管途徑侵入、污染、高血糖粒缺<500/mm3*免疫抑制外科手術(shù)（胃腸道）*感染來源、血管途徑腎功能衰竭/血透*免疫抑制、感染來源其它……*獨(dú)立危險(xiǎn)因素第26頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五念珠菌積分（Candidascore）Leonetal.CritCareMed2006;34:730–737侵襲性念珠菌病的預(yù)測因子O.R.C.I.95%SCORE多部位念珠菌定植3.041.45–6.391ICU入住前手術(shù)史2.711.45–5.061TPN2.481.16–5.311嚴(yán)重的膿毒血癥7.684.14–14.222積分>2.5的患者能夠在早期應(yīng)用抗真菌藥物中獲益第27頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五

美國西弗吉尼亞大學(xué)醫(yī)院

深部真菌感染危險(xiǎn)因素評分臨床危險(xiǎn)因素

分值

廣譜抗生素應(yīng)用≧4天

5

胃腸道手術(shù)

5

中心靜脈置管

5

駐留ICU≧4天

5

應(yīng)抗生素≧4天，體溫仍>38℃5

血液系統(tǒng)惡性腫瘤

5

實(shí)體腫瘤

3

糖尿病

3

第28頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五

美國西弗吉尼亞大學(xué)醫(yī)院

深部真菌感染危險(xiǎn)因素評分臨床危險(xiǎn)因素

分值

留置尿管

3

機(jī)械通氣>48h

3完全腸外營養(yǎng)(TPN)

3粒細(xì)胞減少(<1000/mm3)

3低血壓

3創(chuàng)傷

3反復(fù)收住ICU

3外周靜脈置管

1第29頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五

美國西弗吉尼亞大學(xué)醫(yī)院

深部真菌感染危險(xiǎn)因素評分實(shí)驗(yàn)室危險(xiǎn)因素

分值

血培養(yǎng)陽性（送檢48h內(nèi)）

5

血中發(fā)現(xiàn)病原菌

5

連續(xù)血培養(yǎng)>2次/4陽性

5

連續(xù)血培養(yǎng)1-2次/4陽性

3

WBC>10,000/mm3

3

血培養(yǎng)反復(fù)陽性(≧48h)

3

尿培養(yǎng)反復(fù)陽性

1

可能污染的血培養(yǎng)陽性

1

痰標(biāo)本示真菌定植

1第30頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五美國西弗吉尼亞大學(xué)醫(yī)院

深部真菌感染危險(xiǎn)因素評分ICU患者15分以上即應(yīng)密切監(jiān)測下考慮經(jīng)驗(yàn)性用藥>25分則肯定是屬于治療性用藥非ICU患者30分經(jīng)驗(yàn)性用藥>40分為治療性用藥第31頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五臨床特征－主要特征①侵襲性肺曲霉菌感染的X線胸片和CT影像學(xué)特征早期出現(xiàn)胸膜下密度增高的結(jié)節(jié)實(shí)變影數(shù)日后病灶周圍可出現(xiàn)暈輪征約10～15日后肺實(shí)變區(qū)液化、壞死,出現(xiàn)空腔陰影或新月征②肺孢子菌肺炎的胸部CT影像學(xué)特征雙肺出現(xiàn)毛玻璃樣肺間質(zhì)病變征象伴有低氧血癥第32頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五臨床特征－次要特征①肺部感染的特征和體征②影像學(xué)出現(xiàn)新的肺部浸潤影③持續(xù)發(fā)熱96小時(shí),積極抗菌治療無效第33頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五真菌感染的表現(xiàn)表現(xiàn)念珠菌曲霉菌發(fā)熱＋＋＋＋＋＋＋＋多發(fā)性關(guān)節(jié)炎＋＋－血脲素氮＋＋－皮膚損害＋＋－肝損害＋＋罕見竇道－＋＋呼吸系統(tǒng)－＋＋＋中樞系統(tǒng)稀少＋＋JohnR.Wingard，IDSA，2005第34頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五念珠菌性食道炎

鋇劑造影顯示

結(jié)節(jié)狀、充盈缺損

粘膜表面粗糙不平食道白念感染第35頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五食道白念感染第36頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五陰道白念感染第37頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五眼底白念感染第38頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五

常見念珠菌感染特征第39頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五急性侵襲性肺曲霉病影像學(xué)表現(xiàn)高分辨CT檢查對早期診斷重要第40頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五系統(tǒng)性曲霉菌感染

以菌絲侵入血管為特征，形成：

血栓壞死出血性梗死第41頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五圖1d0圖3d10圖2d3肺部CT表現(xiàn)的演變Caillotetal.JClinOncol2001;19:253-9第42頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五第43頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五IPA的影像表現(xiàn)—CTSCANCaillotD.JClinOncol2001D096% D0D368% D331% D722% D750% D1419% D1418%D00%D38%D728%D1463%HalosignNon-specificconsolidationAircrescentsign第44頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五微生物學(xué)檢查①合格痰液經(jīng)直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲,真菌培養(yǎng)2次陽性(包括曲霉屬、鐮刀霉屬、接合菌)②支氣管肺泡灌洗液經(jīng)直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲,真菌培養(yǎng)陽性③合格痰液或支氣管肺泡灌洗液直接鏡檢或培養(yǎng)新生隱球菌陽性④支氣管肺泡灌洗液或痰液中發(fā)現(xiàn)肺孢子菌包囊,滋養(yǎng)體或囊內(nèi)小體第45頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五微生物學(xué)檢查⑤血液標(biāo)本曲霉菌半乳甘露聚糖抗原ELISA法檢測連續(xù)2次陽性⑥血液標(biāo)本真菌細(xì)胞壁成分1,32β2D葡聚糖抗原檢查連續(xù)2次陽性⑦血液、胸腔積液標(biāo)本新生隱球菌抗原陽性第46頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五提要真菌的分類真菌感染的流行病學(xué)深部真菌感染的特點(diǎn)深部真菌感染的診斷早期經(jīng)驗(yàn)性治療的意義抗真菌治療的策略小結(jié)第47頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五第48頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五早期經(jīng)驗(yàn)性治療的意義（1）真菌在高危病人中發(fā)病率高（2）真菌感染診斷（確診）有困難（3）定殖在預(yù)測侵襲性感染方面很重要（4）延遲治療可明顯增加死亡率（5）經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用抗真菌藥物安全性相對較高第49頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五病人存活率%確診后治療早期經(jīng)驗(yàn)性治療念珠菌血癥經(jīng)驗(yàn)性早期治療臨床效果XIIISHAMCongress，March1994，Australia第50頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五美國念珠菌菌血癥的歸因

死亡率、LOS、費(fèi)用時(shí)間地點(diǎn)死亡率(%)LOS(天)費(fèi)用$83-86Iowa38.030.096Baltimore19.017.021,59097-01Iowa49.010.598-99Connecticut19.03.46,21498-00Baltimore24.012.929,09400US/兒童10.021.192.26600US/成人14.510.139,33100St.Louis35.744,051均來自病例對照及隊(duì)列研究第51頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五Candidemia相關(guān)的住院費(fèi)用的增加

分類費(fèi)用$%總計(jì)44,536100住院天數(shù)37,68184.6抗真菌治療4,71010.5診斷程序1,5133.4藥物不良事件6101.4Rentzetal.ClinInfectDis1998;27:781–788.第52頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五延誤治療的危害-時(shí)間延誤治療是念珠菌菌血癥住院病死率增加的危險(xiǎn)因素延誤治療定義為：系統(tǒng)性抗真菌藥物在第一次陽性血培養(yǎng)標(biāo)本獲得后12hr以上才給藥Morrell.AntimicrobAgentsChemother2005第53頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五延誤治療的危害-時(shí)間延誤治療是念珠菌菌血癥住院病死率增加的危險(xiǎn)因素Garey.CID2006：43死亡率%氟康唑給藥時(shí)間給藥時(shí)間：第一次陽性血培養(yǎng)標(biāo)本獲得后到用藥的時(shí)間間隔第54頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五不恰當(dāng)治療的危害-療程療程不充分對念珠菌菌血癥死亡率的影響充分治療：第一次陽性血培養(yǎng)標(biāo)本獲得后系統(tǒng)性抗真菌治療>=7天Morganetal.InfectControlHospEpidemiol.2005第55頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五抗真菌預(yù)防的作用薈萃分析：非粒缺的ICU及外科人群抗真菌預(yù)防作者研究數(shù)病人數(shù)病人群預(yù)防的作用IFI死亡率耐藥Playford121,606ICU,surgical↓50%*↓25%*無上升Vardakas7941SICU↓75%↓25%無上升Cruciani91,226SICU↓80%↓79%NAHo.7814高風(fēng)險(xiǎn)surgical↓79%無下降NAShorr4626SICU↓55%無下降無上升預(yù)防的藥物包括酮康唑、氟康唑、伊曲康唑，*所有真菌病原Playfordetal.JAntimicrobChemother2006;57:628–638.Vardakasetal.CritCareMed2006;34:1216–1224.Crucianietal.IntensiveCareMed2005;31:1479–1487.Hoetal.CritCare2005;9:R710–R717.Shorretal.CritCareMed2005;33:1928–1935.第56頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五預(yù)防的目標(biāo)人群氟康唑預(yù)防對不同危險(xiǎn)因素患者的影響-ICU及外科發(fā)生率（n/100人）未預(yù)防預(yù)防避免的IFI/100人避免一例IFI發(fā)生需預(yù)防的病人數(shù)發(fā)生IC的風(fēng)險(xiǎn)舉例低(<1%)沒有危險(xiǎn)因素*10.470.53188一般(2%)ICU人群*20.941.0694高(11%)合并危險(xiǎn)因素*：115.25.817

糖尿病、開始血液透析、

TPN、廣譜抗生素非常高(20%)同上@

209.410.69Playfordetal.JAntimicrobChemother2006;57:628–638*Rexetal.ClinInfectDis2001;32:1191–1200@Paphitouetal.MedMycol2005;43:235–243.有研究者推薦：ICU人群充分院感管理的前提下，IC發(fā)生率>10%的人群,使用藥物預(yù)防第57頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五外科危重病患者的預(yù)防性抗真菌藥物試驗(yàn)設(shè)計(jì):隨機(jī),前瞻,雙盲,安慰劑對照研究背景:瑞士兩家大學(xué)附屬醫(yī)院研究對象:49名反復(fù)消化道穿孔或吻合口瘺的外科患者干預(yù)措施:氟康唑預(yù)防組:400mgivqd,直至基礎(chǔ)外科情況好轉(zhuǎn)安慰劑EggimannP,FrancioliP,BilleJ,etal:Fluconazoleprophylaxispreventsintra-abdominalcandidiasisinhigh-risksurgicalpatients.CritCareMed1999;27:1066-1072第58頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五外科危重病患者的預(yù)防性抗真菌藥物氟康唑(n=23)安慰劑(n=20)RR(95%CI)P值念珠菌腹膜炎1(4%)7(35%)0.12(0.02–0.93)0.02導(dǎo)管相關(guān)感染1(4%)念珠菌病2(9%)7(35%)0.25(0.06–1.06)0.06住院日21.5330.15入選時(shí)無真菌定植的患者檢出念珠菌2/13(15%)8/15(62%)0.25(0.07–0.96)0.04EggimannP,FrancioliP,BilleJ,etal:Fluconazoleprophylaxispreventsintra-abdominalcandidiasisinhigh-risksurgicalpatients.CritCareMed1999;27:1066-1072第59頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五外科危重病患者的預(yù)防性

抗真菌藥物氟康唑預(yù)防能夠減少高危手術(shù)患者腹腔念珠菌定植及感染EggimannP,FrancioliP,BilleJ,etal:Fluconazoleprophylaxispreventsintra-abdominalcandidiasisinhigh-risksurgicalpatients.CritCareMed1999;27:1066-1072第60頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五提要真菌的分類真菌感染的流行病學(xué)深部真菌感染的特點(diǎn)深部真菌感染的診斷早期經(jīng)驗(yàn)性治療的意義抗真菌治療的策略小結(jié)第61頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五抗真菌治療的策略預(yù)防

初級(jí)(Primary)

次級(jí)(Secondary)癥狀前的抗真菌(Preemptive)經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療(Empirical)目標(biāo)性治療第62頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五預(yù)防治療沒有感染先期治療有感染依據(jù)無臨床表現(xiàn)經(jīng)驗(yàn)治療有感染依據(jù)有臨床表現(xiàn)侵襲性真菌感染治療有感染依據(jù)有臨床表現(xiàn)有病原學(xué)證據(jù)目標(biāo)治療第63頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五1.抗真菌抗生素（多烯類）

兩性霉素B及其脂質(zhì)體和制霉菌素2.唑類抗真菌藥（Azoleantifungals）（1）咪唑類抗真菌藥（Imidazoleantifungals）

咪康唑和酮康唑（2）三唑類（Triazoleantifungals）又叫吡咯類

氟康唑、伊曲康唑和沃利康唑抗真菌藥物第64頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五3.棘白菌素類（Echinocandins）又稱多肽類

卡泊芬凈和米卡芬凈4.嘧啶類：5-氟胞嘧啶抗真菌藥物第65頁，共73頁，2023年，2月20日，星期五抗真菌活性的比較兩性霉素B氟康唑伊