醫(yī)學專題-從指南看肺真菌感染的診治

從指南(zhǐnán)看肺真菌感染的診治-1-山東大學(shāndōnɡdàxué)齊魯醫(yī)院董亮第一頁，共五十五頁。侵襲性真菌(zhēnjūn)感染已越來越常見發(fā)病率增加：易感人群增加骨髓和實體器官移植腫瘤化療(huàliáo)侵襲性技術(shù)如各種留置導管腸外應用廣譜抗生素、糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑支持技術(shù)使原來致死性疾病或早產(chǎn)兒存活HIV/AIDS流行檢測或診斷技術(shù)提高肺真菌感染：CT、支氣管鏡與肺活檢血清抗原，PCR…接觸真菌機會增加？中央空調(diào)系統(tǒng)、舊房改建裝修（普通人群真菌感染）-2-第二頁，共五十五頁。國外近年(jìnnián)陸續(xù)出臺相關(guān)指南2002年EORTC/MSG(EuropeanOrganizationforResearchandTreatmentofCancer/MycosesStudyGroup)侵襲性真菌病定義2006年FUNGINOS(FungalInfectionNetworkofSwitzerland)成人侵襲性真菌病治療建議2008年EORTC/MSG侵襲性真菌病修訂定義IDSA(InfectiousDiseasesSocietyofAmerica)

曲霉(qūméi)病診斷指南2009年IDSA念珠菌病診斷指南2011年ATS成人肺部真菌感染治療指南-3-第三頁，共五十五頁。第四頁，共五十五頁。第五頁，共五十五頁。近年(jìnnián)國內(nèi)的侵襲性真菌診治指南2006年侵襲性肺部真菌感染診斷標準(biāozhǔn)與治療原則（草案）2007年重癥患者侵襲性真菌感染診斷與治療指南2007年肺真菌病診斷和治療專家共識2009年兒童侵襲性肺部真菌感染診治指南-6-第六頁，共五十五頁。定義：侵襲(qīnxí)性肺部真菌感染侵襲性肺部真菌感染（invasivepulmonaryfungalinfections,IPFI）不包括真菌寄生和過敏所致的支氣管肺部真菌感染原發(fā)性：多見于社區(qū)獲得性感染，可以沒有真菌感染的危險因素，臨床過程緩和，兇險程度低，臨床處理(chǔlǐ)需確診后治療；繼發(fā)性：醫(yī)院獲得性，有明確的危險因素，臨床急劇兇險，需綜合分析和判斷，及時經(jīng)驗治療及臨床診斷治療。引起IPFI常見的真菌主要是:念珠菌屬,曲霉屬,隱球菌屬,接合菌（主要指毛霉）肺孢子菌等-7-侵襲性肺部真菌感染的診斷標準與治療(zhìliáo)原則(草案)2006第七頁，共五十五頁。定義(dìngyì)：肺真菌病肺真菌病(pulmonarymycosis或fungaldiseaseofthelung)由真菌引起的肺部疾病，主要指肺和支氣管的真菌性炎癥或相關(guān)病變，廣義地講可以包括胸膜甚至縱隔。由于存在隱匿性感染，故感染不同于發(fā)病，肺真菌病較肺部真菌感染定義更嚴格。侵襲性肺真菌病(invasionpulmonarymycosis)指真菌直接侵犯(非寄生、過敏(guòmǐn)或毒素中毒)肺或支氣管引起的急、慢性組織病理損害所導致的疾病。-8-肺真菌病診斷和治療專家共識.中華(Zhōnghuá)結(jié)核和呼吸雜志2007;30(11):821-34第八頁，共五十五頁。主要致病性下呼吸道真菌(zhēnjūn)分類-9-肺真菌病診斷和治療專家共識.中華結(jié)核(jiéhé)和呼吸雜志2007;30(11):821-34第九頁，共五十五頁。我國十年肺真菌病多中心(zhōngxīn)回顧性研究研究組織者：中華醫(yī)學會呼吸病學分會組織研究設計：多中心回顧性研究研究目的：旨在了解(liǎojiě)我國主要肺真菌病的種類、臨床微生物學及影像學特征等研究對象：1998年1月-2007年12月期間，我國10個城市16個中心所有滿足診斷標準的474名肺真菌病患者-10-中華結(jié)核和呼吸(hūxī)雜志2011;34(2):86-90.第十頁，共五十五頁。第十一頁，共五十五頁。中國(zhōnɡɡuó)肺真菌病前五位病原菌-12-中華結(jié)核(jiéhé)和呼吸雜志2011;34(2):86-90.第十二頁，共五十五頁。診斷(zhěnduàn)因素-13-宿主/危險(wēixiǎn)因素臨床特征微生物學(wēishēnɡwùxué)檢查組織病理學第十三頁，共五十五頁。宿主(危險(wēixiǎn))因素外周血中性粒細胞減少中性粒細胞計數(shù)＜0.5×109/L，且持續(xù)>10d；體溫＞38℃或＜36℃，并伴有以下情況之一：①之前60d內(nèi)出現(xiàn)過持續(xù)的中性粒細胞減少（≥10d）；②之前30d內(nèi)曾接受或正在接受免疫抑制劑治療；③有侵襲性真菌感染病史；④患有艾滋?。虎荽嬖谝浦参锟顾拗鞑〉陌Y狀和體征；⑥持續(xù)應用類固醇激素(jīsù)3周以上；⑦有慢性基礎疾??；⑧創(chuàng)傷、大手術(shù)、長期住ICU，長時間使用機械通氣，體內(nèi)留置導管，全胃腸外營養(yǎng)和長期使用廣譜抗生素治療等。-14-肺真菌病診斷和治療專家共識(ɡònɡshí).中華結(jié)核和呼吸雜志2007;30(11):821-34第十四頁，共五十五頁。肺真菌病診斷(zhěnduàn)診斷級別宿主因素a

臨床證據(jù)微生物學證據(jù)組織病理學證據(jù)有臨床診斷意義有確診意義確診＋＋－＋b＋臨床診斷＋＋＋－－擬診＋＋－－－-15-注：a原發(fā)感染者可無宿主因素(yīnsù)，b為必要條件肺真菌病診斷和治療專家(zhuānjiā)共識.中華結(jié)核和呼吸雜志2007;30(11):821-34第十五頁，共五十五頁。WisonLS,etal.ValueinHealth.2005;5:26-34抗真菌感染(gǎnrǎn)防治策略-16-第十六頁，共五十五頁。肺真菌病診斷和治療專家(zhuānjiā)共識.中華結(jié)核和呼吸雜志2007;30(11):821-342007中國肺真菌病診斷和治療專家(zhuānjiā)共識-17-侵襲性肺曲霉(qūméi)病抗真菌藥物的選擇及用法第十七頁，共五十五頁。2007中國(zhōnɡɡuó)

肺真菌病診斷和治療專家共識-18-念珠菌對抗真菌(zhēnjūn)藥物的體外敏感率肺真菌病診斷和治療專家共識.中華結(jié)核(jiéhé)和呼吸雜志2007;30(11):821-34第十八頁，共五十五頁。2009中國兒童

侵襲(qīnxí)性肺部真菌感染診治指南肺念珠菌病：對于克柔和光滑念珠菌感染，如無藥物敏感試驗的條件，原則上首選卡泊芬凈、伏立康唑、兩性霉素B、伊曲康唑。侵襲性肺曲霉?。嚎蛇x擇伏立康唑、伊曲康唑、卡泊芬凈、兩性霉素B，病情重者可聯(lián)合(liánhé)兩種抗真菌藥物治療卡泊芬凈適用于患者不能耐受其他藥物或其他藥物無效時的治療。肺孢子菌肺炎：TMP-SMZ是首選藥物，療程2-3周?？ú捶覂魧Ψ捂咦泳窝子幸欢ǒ熜?，可用于TMP-SMZ耐藥或重癥患者。-19-中華(Zhōnghuá)醫(yī)學信息導報2009;24(12):21-2.第十九頁，共五十五頁。2011ATS肺部真菌(zhēnjūn)感染治療指南-20-AmJRespirCritCareMed2011;183:96-128第二十頁，共五十五頁。2011ATS肺部真菌(zhēnjūn)感染治療指南-21-AmJRespirCritCareMed2011;183:96-128第二十一頁，共五十五頁。抗深部真菌(zhēnjūn)藥的分類作用機理分類代表性類別代表性品種殺菌性抗真菌藥作用于細胞膜麥角固醇結(jié)合劑多烯類兩性霉素B制霉菌素角鯊烯氧化酶抑制劑丙烯胺類特比奈酚(蘭美抒）布替奈酚作用于細胞壁β-1，3葡聚糖合成酶抑制劑棘白菌素類卡泊芬凈（科賽斯）米卡芬凈（米開民）抑菌性抗真菌藥作用于細胞膜固醇14-α去甲基酶抑制劑唑類咪唑類咪康唑（第一代）酮康唑（第二代）三唑類氟康唑（第一代）伊曲康唑（第一代）伏立康唑（第二代）泊沙康唑作用于細胞核抑制RNA、DNA合成嘧啶類5-氟胞嘧啶第二十二頁，共五十五頁。類別代表品種臨床應用優(yōu)缺點上市時間咪唑類咪康唑（第一代）治療球孢子菌病、類球孢子菌病、組織胞漿菌病等有效抗真菌譜廣，難溶于水,且不良反應多、嚴重。1981年美國上市酮康唑（第二代）對念珠菌、球孢子菌、類球孢子菌、組織胞漿菌均有良好作用，抗真菌譜廣，但存在藥物相互作用，吸收問題，無靜脈注射制劑等不良因素而被氟康唑和伊曲康唑取代。1981年美國上市氟康唑（第一代）臨床應用最廣泛，用于各種真菌感染、隱球菌病、慢性粘膜皮膚念珠菌病等口服生物利用度高，藥物相互作用少，有很好的療效。1990年美國上市，目前在國內(nèi)占據(jù)抗真菌藥物市場的50％左右。伊曲康唑（第一代）應用于深部真菌所引起的系統(tǒng)感染，如真菌性角膜炎、口腔念珠菌病、指、趾、真菌病。

比酮康唑療效更好、毒性更少，且脂溶性高，口服易吸收。與某些藥物聯(lián)用會導致嚴重的心血管事件，禁用于嚴重腎功能不全患者。1992年美國FDA批準上市。唑類三唑類伏立康唑，泊沙康唑（第二代）是侵襲性曲霉菌病、耐氟康唑的嚴重侵襲性念珠菌感染以及不能耐受其他藥或其他藥物治療無效的放線菌病和鐮孢菌感染的選用藥物?？咕V最廣，抗菌活性最強。雖然使用安全，但其不良反應和藥物相互作用較氟康唑多。進口伏立康唑2002年8月在美國上市，國產(chǎn)迪爾達寧2005年底在中國上市。第二十三頁，共五十五頁。伏立康唑伏立康唑化學(huàxué)結(jié)構(gòu)突破氟康唑丙基骨架上加入一個甲基；氟代嘧啶(mìdìnɡ)環(huán)取代三唑環(huán)。提高(tígāo)在體內(nèi)的抗菌活性，擴大抗菌譜增強對真菌p450去甲基酶的親和力第二十四頁，共五十五頁。作用(zuòyòng)機制第二十五頁，共五十五頁。藥代動力學口服吸收(xīshōu)迅速(1-2小時達Cmax)，口服生物利用度高(~96%)穩(wěn)態(tài)分布容積(4.6L.kg)-1，血漿蛋白結(jié)合率58%，并且與服用單劑量和多劑量的血藥濃度無關(guān)。非線性藥代動力學特性，半衰期與劑量有關(guān)。經(jīng)肝臟CYP2C19、CYP2C9和CYP3A4同工酶代謝第二十六頁，共五十五頁。替加環(huán)素-

多耐藥細菌(xìjūn)感染的選擇第二十七頁，共五十五頁。WangH,ChenM,etal.IJAA,2010,35:227-2342003-2008中國(zhōnɡɡuó)大陸MDR的發(fā)生率第二十八頁，共五十五頁。不動桿菌(gǎnjūn)對碳青霉烯耐藥率（CHINET）耐藥率%year(CHINET數(shù)據(jù)(shùjù)；不動桿菌）第二十九頁，共五十五頁。MDR-AB感染增加(zēngjiā)醫(yī)生的臨床錯誤增加低初始治療抗生素選擇的困難，降低初始治療的恰當(qiàdàng)率，從而延遲患者獲得恰當(qiàdàng)有效抗生素治療的時機?？赡苄枰目咕囟拘苑磻?，殺菌效果更低。CritCareMed2010;38:S345–S351第三十頁，共五十五頁。杭州eco,kpn:KPC-2

上海ecl:IMP-4

武漢ecl:IMP-4

深圳ecl,cfr:IMP-4IMP-4和KPC-2碳青霉烯酶在多個(duōɡè)城市的腸桿菌科菌中發(fā)現(xiàn)第三十一頁，共五十五頁。華山醫(yī)院CRE菌株檢出率的變化(biànhuà)檢出率（%）年份(niánfèn)耐碳青霉烯的腸桿菌科需要(xūyào)引起臨床重視！第三十二頁，共五十五頁。2010年超級細菌的出現(xiàn)(chūxiàn)，臨床幾乎“無藥可用”第三十三頁，共五十五頁。替加環(huán)素如何幫助應對當前耐藥挑戰(zhàn)，成為經(jīng)驗性治療嚴重耐藥感染的新選擇？第三十四頁，共五十五頁。第一個甘氨酰環(huán)素類抗生素1.泰閣?(注射用替加環(huán)素)產(chǎn)品(chǎnpǐn)說明書甘氨酰環(huán)素是四環(huán)素類抗生素的半合成衍生物，該類藥物在D環(huán)的第9位置(wèizhi)上連接了一個甘氨酰氨基此種修飾既可維持四環(huán)素類的抗菌作用，又能對抗四環(huán)素類藥物的耐藥性機制(替加環(huán)素)第三十五頁，共五十五頁。第三十六頁，共五十五頁?；瘜W(huàxué)結(jié)構(gòu)式(替加環(huán)素)獨特的結(jié)構(gòu)(jiégòu)：增強了體外抗菌活性和抗菌譜(G+/G-/非典型病原體/厭氧菌)避免了四環(huán)素類的耐藥機制在9位上增加(zēngjiā)甘氨酰氨基1、產(chǎn)品說明書。2、ZhanelGGetal.ExpertRev.AntiInfect.Ther.2006;4(1):9-25.第三十七頁，共五十五頁。1、產(chǎn)品(chǎnpǐn)說明書。泰閣(替加環(huán)素)抗菌作用(zuòyòng)替加環(huán)素通過與核糖體30S亞單位(dānwèi)結(jié)合、阻止氨酰化tRNA分子進入核糖體A位而抑制細菌蛋白質(zhì)合成替加環(huán)素第三十八頁，共五十五頁。突破性的抗菌作用(zuòyòng)機制，有效對抗耐藥1、產(chǎn)品(chǎnpǐn)說明書.2、ChopraIetal.MicrobiolMolBiolRev.2001;65:232-260.核糖體保護(bǎohù)機制外排泵機制替加環(huán)素有效對抗兩大耐藥機制-核糖體保護和外排泵機制外排泵無法識別替加環(huán)素，不會將其泵出細胞膜上的轉(zhuǎn)運蛋白不會與替加環(huán)素結(jié)合結(jié)合位點獨特具有很高的結(jié)合力外排泵替加環(huán)素替加環(huán)素第三十九頁，共五十五頁。替加環(huán)素不受常見(chánɡjiàn)耐藥機制的影響抗生素作用靶位改變?nèi)缜嗝顾亟Y(jié)合蛋白的修飾(xiūshì)與β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥相關(guān)(包括碳青霉烯類等)抗生素酶的降解與β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥相關(guān)DNA解旋酶突變與喹諾酮類的耐藥相關(guān)5、PetersonLRetal.IntJAntimicrobAgents.2008;32Suppl4:S215-222.第四十頁，共五十五頁。泰閣(替加環(huán)素)藥代動力學特性(tèxìng)—吸收1、產(chǎn)品(chǎnpǐn)說明書。6、MeagherAKetal.DiagnMicrobiolInfectDis.2005;52(3):165-171.替加環(huán)素的藥代動力學特點(tèdiǎn)aCmax=0.87μg/mLCmin=0.13μg/mLAUC0-24h=4.7μg?h/mLt?=42.4h目前僅有靜脈劑型靜脈滴注后約1小時達到血藥峰濃度時間(小時)替加環(huán)素預測血清濃度(μg/ml)a:首劑給與替加環(huán)素100mg，隨后每12h給與50mg，輸注30分鐘。第四十一頁，共五十五頁。替加環(huán)素)藥代動力學特性(tèxìng)—分布替加環(huán)素廣泛的分布于身體(shēntǐ)各組織替加環(huán)素的穩(wěn)定狀態(tài)分布容積約為500-700升(7至9L/kg)，且其分布范圍要超過血漿的分布容積根據(jù)臨床研究觀察(0.1至1.0μg/mL)，替加環(huán)素的體外血漿蛋白結(jié)合率約為71%至89%1、產(chǎn)品(chǎnpǐn)說明書。5、PetersonLRetal.IntJAntimicrobAgents.2008;32Suppl4:S215-222.手術(shù)患者接受單劑100mg靜脈滴注；多劑替加環(huán)素用藥數(shù)據(jù)并未評估健康人體接受首劑100mg靜脈滴注，隨后每12小時接受50mg替加環(huán)素靜脈滴注第四十二頁，共五十五頁。替加環(huán)素肝腎雙通道，臨床(línchuánɡ)使用安全方便代謝替加環(huán)素在體內(nèi)并不經(jīng)過廣泛的代謝，只有微量的藥物形成代謝物排泄雙通道排泄途徑，約有59%通過(tōngguò)膽汁/糞便排泄消除，33%經(jīng)尿液排泄替加環(huán)素排泄主要途徑為膽汁分泌，腎臟排泄為其次要途徑替加環(huán)素的代謝物不具有任何抗菌活性1、產(chǎn)品(chǎnpǐn)說明書。膽汁/糞便尿其他第四十三頁，共五十五頁。替加環(huán)素不與細胞(xìbāo)色素P450相互作用，藥物間相互作用很少1、產(chǎn)品(chǎnpǐn)說明書。02第四十四頁，共五十五頁。替加環(huán)素具有(jùyǒu)超廣的抗菌譜G+菌厭氧菌/非典型菌廣譜(ɡuǎnɡpǔ)覆蓋β-內(nèi)酰胺/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑三代(sāndài)頭孢菌素替加環(huán)素糖肽類碳青霉烯類喹諾酮類G-菌

耐藥G+菌耐藥G-菌

銅綠空白代表無體外抗菌活性；黃色/橙色代表具有體外抗菌活性；棕色紋理代表此類別抗菌藥物中抗菌活性各有不同替加環(huán)素對銅綠假單胞菌天然耐藥1、產(chǎn)品說明書。2、汪復等。實用抗感染治療學。2004版第四十五頁，共五十五頁。替加環(huán)素對于IAI常見致病菌及耐藥菌保持較強的抗菌活性鮑曼不動桿菌(gǎnjūn)腸桿菌(gǎnjūn)科葡萄球菌(pútáoqiújūn)屬腸球菌屬敏感率(%)CARES研究結(jié)果顯示：(替加環(huán)素)對IAI常見致病菌敏感性高11、王輝等。2009年CARES監(jiān)測總結(jié)報告。第四十六頁，共五十五頁。(替加環(huán)素)對革蘭陽性菌的體外抗菌活性數(shù)據(jù)來自TEST耐藥監(jiān)測項目:對11個國家(guójiā)40個研究中心，共計2089株革蘭陽性菌的監(jiān)測結(jié)果。NA:未知12、HobanDJetal.DiagnMicrobiolInfeectDis.2005;52:215-227.替加環(huán)素對G+菌抗菌活性近似(jìnsì)100%VRE：耐萬古霉素腸球菌；MRSA：耐甲氧西林(xīlín)金黃色葡萄球菌；MSSA：甲氧西林(xīlín)敏感金黃色葡萄球菌1第四十七頁，共五十五頁。12、HobanDJetal.DiagnMicrobiolInfectDis.2005;52:215-227.13、DeborahDCetal.Chemotherapy2008;54:91-100.(替加環(huán)素)對革蘭陰性菌的體外抗菌活性(1)數(shù)據(jù)來自TEST耐藥監(jiān)測項目:對11個國家40個研究中心，共計4659株革蘭陰性菌的監(jiān)測結(jié)果。收集美國9個中心區(qū)域(qūyù)的目標致病菌，所有菌株運送到一家中心實驗室，共收集225株不動桿菌屬。NA:未知替加環(huán)素對G-菌保持(bǎochí)強大的抗菌活性第四十八頁，共五十五頁。(替加環(huán)素)對厭氧菌的體外抗菌活性替加環(huán)素對厭氧菌保持(bǎochí)較強的抗菌活性1、產(chǎn)品(chǎnpǐn)說明書。第四十九頁，共五十五頁。替加環(huán)素對鮑曼不動桿菌(gǎnjūn)的體外抗菌活性替加環(huán)素對于(duìyú)鮑曼不動桿菌的敏感率在PUBMED上檢索替加環(huán)素微生物學的相關(guān)研究22篇，共檢測2384株不動桿菌屬，其中1906株為鮑曼不動桿菌(MIC折點≤2mg/l)9/18檢測的為MDR鮑曼不動桿菌7/15檢測的為碳青霉稀耐藥的不動桿菌屬替加環(huán)素對9/10多粘菌素耐藥菌株和17/17多粘菌素中敏菌株均敏感≥90%替加環(huán)素對世界(shìjiè)范圍內(nèi)不動桿菌屬敏感率對多重耐藥的不動桿菌敏感性也高達收集北美洲(17.1%)、歐洲(22.9%)、拉丁美洲(25.2%)和亞洲地區(qū)(34.8%)32個城市140家醫(yī)院的5127株不動桿菌屬(MIC≤2μg/mL)≥90%95%27、KarageorgopoulosDEetal.JAntimicrobChemother2008;62:45-55.28、MendesREetal.DiagnMicrobiolInfectDis.2010;68(3):307-11.第五十頁，共五十五頁。替加環(huán)素對嗜麥芽(màiyá)窄食單胞菌感染的體外研究一項多中心、多國的調(diào)查研究中自ICU住院患者中分離了131株嗜麥芽窄食單胞菌，分析其對常用抗菌藥物(yàowù)敏感性，菌株分離自血流感染、呼吸道感染、皮膚和軟組織感染、尿路感染26、BrinkAJetal.