抗凝藥物的應(yīng)用與麻醉選擇

關(guān)于抗凝藥物的應(yīng)用與麻醉選擇第1頁，共33頁，2023年，2月20日，星期四病例患者，男性，55歲，因“1、風(fēng)濕性心臟??；2、心律失常（房顫？）；3、雙下肢動靜脈血栓”。急診行“左腿血栓術(shù)”；22:30分手術(shù)結(jié)束，術(shù)后至次日下午16:00期間患者出現(xiàn)麻醉傷口劇烈疼痛，但院方醫(yī)務(wù)人員來過幾次均未做任何檢查并答復(fù)疼痛屬正常，未引起足夠重視；此時患者雙腿已失去知覺，后做磁共振檢查屬“硬膜外脊椎血腫”；于當(dāng)晚23:00實施“脊椎血腫清除術(shù)”，術(shù)后入ICU監(jiān)護治療，20天后經(jīng)搶救無效死亡。死亡診斷為：“多器官功能衰竭、左下肢急性動脈栓塞、雙下肢深靜脈血栓形成、風(fēng)濕性心臟病、心房纖顫、椎管內(nèi)急性硬膜外血腫伴截癱、肺部感染并胸腔積液、重度營養(yǎng)不良”。第2頁，共33頁，2023年，2月20日，星期四病例小結(jié)：麻醉方式選擇不當(dāng)（術(shù)前已行抗凝治療，屬硬膜外麻醉相對禁忌）；術(shù)后病情觀察不仔細，對可能發(fā)生硬脊膜外血腫估計不足第3頁，共33頁，2023年，2月20日，星期四概要

越來越多的病人在圍術(shù)期服用抗凝或/和抗血小板藥物，這關(guān)系到能否選擇及如何實施椎管內(nèi)麻醉。因此，應(yīng)該了解圍術(shù)期常用抗凝/抗血小板藥物的藥效和藥代學(xué)特點，以采取合適的應(yīng)對策略，來降低出現(xiàn)硬膜外血腫的風(fēng)險。第4頁，共33頁，2023年，2月20日，星期四椎管內(nèi)血腫發(fā)生率：硬膜外1/150000，脊麻1/220000，隨著近年圍手術(shù)期血栓預(yù)防措施的廣泛應(yīng)用，其發(fā)生有增多的趨勢病因：1、椎管內(nèi)麻醉穿刺針或?qū)Ч軐ρ艿膿p傷：有資料提示，硬外置管有2.8%—11.5%硬外腔血管損傷率。2、椎管內(nèi)腫瘤或血管畸形、椎管內(nèi)“自發(fā)性”出血。3、大多數(shù)“自發(fā)性”出血發(fā)生于抗血栓和溶栓治療之后，尤其后者最為危險第5頁，共33頁，2023年，2月20日，星期四臨床表現(xiàn)：最初為12小時內(nèi)出現(xiàn)的嚴(yán)重的背痛，短時間后出現(xiàn)肌無力及括約肌功能障礙，最后發(fā)展到完全性截癱。如發(fā)生阻滯平面消退后又重新出現(xiàn)或升高則應(yīng)警惕椎管內(nèi)血腫的發(fā)生診斷：主要依靠臨床癥狀、體征及影像學(xué)檢查。第6頁，共33頁，2023年，2月20日，星期四正常的凝血過程第7頁，共33頁，2023年，2月20日，星期四血栓形成

當(dāng)心臟及血管內(nèi)皮細胞發(fā)生損傷之后，在數(shù)秒鐘內(nèi)血小板就在損傷的局部沉積下來，并與暴露的血管壁的膠元纖維密切黏附。由于受損傷的內(nèi)皮細胞和血小板都可以釋放一種叫二磷酸腺苷的促使血液凝固的物質(zhì)，隨后血小板的各凝血因子先后被激活，促進了凝血過程，于是有更多的血小板在損傷的部位沉積下來，逐漸增大。此時的血栓主要由血小板、纖維素和白細胞組成，紅細胞很少，所以其色澤是灰白色的，叫白色血栓。它是血栓過程中首先形成的部分，是整個血栓的頭部。第8頁，共33頁，2023年，2月20日，星期四第9頁，共33頁，2023年，2月20日，星期四常用的抗凝藥物分類一、血小板聚集抑制劑：作用分子機理

環(huán)氧化酶血小板

血栓素A2

（ADP）GPⅡb/Ⅲa復(fù)合物活化

血小板+配體

血栓二、抗凝血酶三、其它抗凝血藥

第10頁，共33頁，2023年，2月20日，星期四一、血小板聚集抑制劑藥名作用原理術(shù)前停藥時間阿司匹林抑制血小板的環(huán)氧酶，從而減少血栓素A2（TXA2）的生成。大劑量抑制血管壁前列環(huán)素（PGl2）合成的用。其他非甾體類藥物7天氯吡格雷

(波立維)抑制ADP與血小板受體的結(jié)合。繼發(fā)的抑制ADP介導(dǎo)的糖蛋白GPlllb/llla復(fù)合物的活化7天噻氯匹定與波立維同屬篩分吡啶類衍生物14天第11頁，共33頁，2023年，2月20日，星期四藥名作用原理術(shù)前停藥時間雙嘧達莫

(潘生丁)抑制血小板、上皮細胞和紅細胞攝取腺苷抑制各種組織中的磷酸二酯酶(PDE)抑制血栓烷素A2(TXA2)形成增強內(nèi)源性PGI2的作用。用于心臟手術(shù)或瓣膜置換術(shù)，可減少血栓栓塞的形成。12H依替巴肽阿昔單抗替羅非班抑制凝血因子I。抑制血小板糖蛋白llb/llla受體。急性冠脈綜合癥和介入治療8H24-48H8H第12頁，共33頁，2023年，2月20日，星期四二、抗凝血酶藥名作用原理臨床應(yīng)用術(shù)前停藥時間法華林競爭性對抗維生素K的作用，抑制肝細胞中凝血因子的合成，還具有降低凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集反應(yīng)的作用。治療有效INR2.0-3.04-5天INR<1.5利戈沙班阿哌沙班磺達肝葵鈉高選擇性，直接抑制因子Xa的口服藥物。通過抑制因子Xa可以中斷凝血瀑布的內(nèi)源性和外源性途徑，抑制凝血酶的產(chǎn)生和血栓形成。房顫預(yù)防髖關(guān)節(jié)術(shù)后防靜脈血栓第13頁，共33頁，2023年，2月20日，星期四藥名作用原理臨床應(yīng)用術(shù)前停藥時間比戈盧定達比加群酯凝血酶直接抑制劑。凝血酶(絲氨酸蛋白酶)使纖維蛋白素原在凝血連鎖時能轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，因此抑制凝血酶可防止血栓形成。2H肝素鈉低分子肝素：達肝素伊諾肝素磺達肝素那屈肝素多途徑通過與抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)結(jié)合，而增強后者對活化的Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ和Ⅻ凝血因子的抑制作用。其后果涉及阻止血小板凝集和破壞，妨礙凝血激活酶的形成；阻止凝血酶原變?yōu)槟?；抑制凝血酶，肝素化腰穿血腫2%。低分子肝素術(shù)后過早使用，風(fēng)險增加。術(shù)前24H術(shù)后24H小劑量2-4H后，APTT正常。第14頁，共33頁，2023年，2月20日，星期四纖維蛋白溶解藥藥名作用原理臨床應(yīng)用術(shù)前停藥時間

尿激酶

前尿激酶內(nèi)源性纖維蛋白溶解系統(tǒng)，能催化裂解纖溶酶原成纖溶酶。降解血循環(huán)中的纖維蛋白原、凝血因子Ⅴ和凝血因子Ⅷ等。溶栓鏈激酶阿尼普酶重組葡激酶組織性纖溶酶原激活物。改良鏈激酶，對已形成的血栓無效激活纖溶系統(tǒng)中期血栓預(yù)防，起效慢心梗6H的溶栓二周內(nèi)無手術(shù)史AT延長第15頁，共33頁，2023年，2月20日，星期四臨床常用凝血檢查TT

凝血酶時間10－15秒，超過正常范圍3秒以上為異常

檢測凝血、抗凝及纖維蛋白溶解系統(tǒng)功能的一個簡便試驗APTT

活化部分凝血酶時間

22－36秒，超過正常范圍10秒以上為異常檢測內(nèi)源性凝血因子

見于凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅷ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ減低，纖維蛋白原缺乏癥，纖溶活力增強，抗凝物質(zhì)存在等。

PT凝血酶原時間11－15秒，超過正常范圍3秒以上為異常

血漿中凝血因子Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ水平的實驗,是外源性凝血系統(tǒng)的篩選實驗，適用于監(jiān)測口服香豆素類抗凝血藥物如華法林用量。

第16頁，共33頁，2023年，2月20日，星期四INR值

國際標(biāo)準(zhǔn)化比值0.85－1.15

凝血酶原時間與正常對照凝血酶原時間之比的ISI次方(ISI國際敏感度指標(biāo))

FBG

纖維蛋白原2.00－4.00g/L

ACT激活全血凝固時間，正常80-120秒第17頁，共33頁，2023年，2月20日，星期四如何實施椎管內(nèi)麻醉？第18頁，共33頁，2023年，2月20日，星期四椎管內(nèi)麻醉選擇的基本原則1、接受溶栓治療的病人10天內(nèi)不宜行椎管內(nèi)麻醉。2、凝血功能異常者，任何時候都不宜施行。第19頁，共33頁，2023年，2月20日，星期四1、INR＞1.52、APTT＞40S3、血小板計數(shù)＜5萬/dl

此外，血小板功能異常者從實驗室角度看，實施椎管內(nèi)麻醉的禁忌癥第20頁，共33頁，2023年，2月20日，星期四（一）美國局部麻醉（神經(jīng)阻滯和椎管內(nèi)麻醉）協(xié)會在這方面的建議如下：1：如果使用皮下注射低劑量標(biāo)準(zhǔn)肝素，可以進行椎管內(nèi)神經(jīng)阻滯，但應(yīng)考慮在操作完成后進行。2：如果靜脈使用標(biāo)準(zhǔn)肝素，椎管內(nèi)麻醉6h前應(yīng)停用3：如果術(shù)中需要繼續(xù)使用肝素，應(yīng)該在硬膜外置管1h后；停用肝素6h后，當(dāng)ACT和APTT正常后才可拔出導(dǎo)管；第21頁，共33頁，2023年，2月20日，星期四4：恢復(fù)使用肝素應(yīng)該在拔管1h后進行。盡可能使用低濃度局麻藥，以利于早期發(fā)現(xiàn)神經(jīng)功能異常；5：對于使用低分子量肝素病人，椎管內(nèi)穿刺應(yīng)在上次應(yīng)用LMWH后10-12h，術(shù)中恢復(fù)使用至少應(yīng)在置管2h后；如果操作時曾反復(fù)穿刺或出血，LMWH恢復(fù)使用應(yīng)推遲24h。拔出硬膜外導(dǎo)管應(yīng)在上次使用LMWH10-12h后，恢復(fù)使用至少應(yīng)在拔管2h后。如果椎管內(nèi)阻滯較其它麻醉方式更適合此類病人，應(yīng)考慮使用單次蛛網(wǎng)膜下腔阻滯，術(shù)后密切監(jiān)測神經(jīng)學(xué)功能。第22頁，共33頁，2023年，2月20日，星期四6：對于口服抗凝藥（如維生素K拮抗劑）病人，在進行椎管內(nèi)阻滯前應(yīng)停用3~5d，等INR正常后方可進行，硬膜外導(dǎo)管拔出后可以立即恢復(fù)使用。

HorlockerTT,WedelDJ,BenzonH,etal.Regionalanesthesiaintheanticoagulatedpatient:definingtherisks(thesecondASRAConsensusConferenceonNeuraxialAnesthesiaandAnticoagulation)RegAnesthPainMed,2003;28(3):172-197.第23頁，共33頁，2023年，2月20日，星期四（二）法國麻醉協(xié)會認為

服用阿司匹林（60~325mg/d）及其它非選擇性非甾體抗炎藥并不影響實施椎管內(nèi)麻醉。。盡管如此，對未停用阿司匹林病人進行椎管內(nèi)阻滯時，應(yīng)該熟練穿刺技術(shù)，盡可能減少穿刺次數(shù)和損傷，術(shù)中嚴(yán)格控制血壓，術(shù)后密切監(jiān)測周圍神經(jīng)功能。

SamamaCM,BastienO,ForestierF,etal.Antiplateletagentsintheperioperativeperiod:expertrecommendationsoftheFrenchSocietyofAnesthesiologyandIntensiveCare.CanJAnaesth,2002;49(6):S26-35.第24頁，共33頁，2023年，2月20日，星期四（三）歐洲麻醉協(xié)會（ESA）指南：

區(qū)域阻滯麻醉與抗血栓藥物

既往認為，嚴(yán)格地遵守抗凝藥物治療與施行椎管內(nèi)麻醉之間的時間間隔，并適時拔出硬膜外導(dǎo)管，可以減少血腫形成。隨著新型抗凝藥物的推出，以及更多對于服用抗凝藥患者施行椎管內(nèi)麻醉風(fēng)險的報道，歐洲麻醉協(xié)會對以往的指南進行了更全面的修正。為了減少椎管內(nèi)阻滯麻醉中的出血風(fēng)險，因此應(yīng)注意避免創(chuàng)傷性的穿刺;脊麻由于采用細針，出血風(fēng)險最低;硬膜外麻醉置管風(fēng)險最高;腰椎阻滯比胸椎阻滯更易產(chǎn)生血腫。第25頁，共33頁，2023年，2月20日，星期四藥物名稱穿刺/導(dǎo)管操作或移除之前的時間穿刺/導(dǎo)管操作或移除之后的時間實驗室檢查未分離的肝素，預(yù)防，≤15000IU/天4-61用藥超過5天檢查血小板未分離的肝素（治療）i.v.4-6hs.c.8-12h1h1haPTT、ACT、血小板低分子量肝素（預(yù)防）12h4h用藥超過5天檢查血小板低分子量肝素（治療）24h4h用藥超過5天檢查血小板磺達肝葵鈉（預(yù)防，2.5mg/天）36-42h6-12h抗Xa，特殊試劑檢測標(biāo)準(zhǔn)利伐沙班（預(yù)防：10mgq.d.）22-26h4-6hPT,特殊試劑檢測標(biāo)準(zhǔn)阿哌沙班（預(yù)防：2.5mgb.i.d.）26-30h4-6h?達比加群（預(yù)防：150-220mg）禁忌6h？香豆素INR≤1.4移除導(dǎo)管后INR水蛭素8-10h2-4haPTT,ECT阿加曲班4h2haPTT,ECT，ACT阿司匹林無無氯吡格雷7天移除導(dǎo)管后噻氯匹啶10天移除導(dǎo)管后普拉格雷7-10天移除導(dǎo)管后6h替卡格雷5天移除導(dǎo)管后6h西洛他唑42h移除導(dǎo)管后5hNSAIDs無無第26頁，共33頁，2023年，2月20日，星期四注意：

大劑量服用普通肝素和低分子肝素，或預(yù)防性服用藥物與進行椎管穿刺或拔出硬膜外導(dǎo)管的間隔時間不足，都將增加硬膜外血腫的風(fēng)險；服用肝素或維生素K拮抗劑進行抗凝治療期間，穿刺或移除導(dǎo)管都視為禁忌;

對于服用新型抗凝藥物的患者，如水蛭素、磺達肝葵鈉、達比加群、利伐沙班、及阿哌沙班等由于缺乏足夠的臨床觀察結(jié)果，應(yīng)充分考慮利弊后決定是否采取區(qū)域麻醉椎管阻滯麻醉后，應(yīng)持續(xù)監(jiān)護病人直至麻醉效應(yīng)減退，當(dāng)懷疑出現(xiàn)血腫，應(yīng)當(dāng)早實施影像學(xué)檢查。一旦確診，應(yīng)早期行椎板切除術(shù)治療。第27頁，共33頁，2023年，2月20日，星期四注意

外周神經(jīng)阻滯并發(fā)癥較輕，但是創(chuàng)傷性的血腫依然可能增加發(fā)病率和死亡率

重組水蛭素的半衰期在健康志愿者60min，經(jīng)腎臟排泄；阿加曲班的半衰期為45min，經(jīng)過肝臟