先導化合物的優(yōu)化方法

先導化合物的優(yōu)化方法第1頁/共91頁第五章先導化合物的優(yōu)化方法生物電子等排原理藥物結構的同系效應環(huán)結構的變換攣藥第2頁/共91頁一生物電子等排原理概念的提出和發(fā)展經典電子等排體非經典電子等排體第3頁/共91頁引子在研究化合物結構與反應活性關系的過程中，Langmuir注意到元素周期表中同一族元素的性質相似，從而提出電子等排（isoster）概念.此后，定義幾經擴大，至Friedman把這種規(guī)律應用到化合物的結構與生物活性的關系上，提出了生物電子等排原理。第4頁/共91頁該原理在藥物的結構改造和藥物設計中不斷取得成功，成為在藥物化學少有的幾個成熟概念中長盛不衰的規(guī)律。J.Med.Chem.中1981～1987年有關藥物設計的1846篇論文中有269篇應用了生物電子等排原理，占14.6%。第5頁/共91頁1概念的提出和發(fā)展1919年，Langmuir提出：凡具有相同數目的原子和相等數目電子，并且電子排列的狀況也相同的原子團（離子）或分子成為電子等排體。如：N2和CO，N2O和CO2，N3－和

NCO－，NO3－和CO32－第6頁/共91頁Langmuir根據其電子等排的概念預言有機化合物中重氮甲烷與乙烯酮（當時均為未知物）將具有相似的性質，后來為實驗所證實。第7頁/共91頁1916年，Hinsberg提出環(huán)等價部分概念：當以芳香環(huán)以環(huán)的等價部分相互替代，不會顯著改變理化性質，如-S-和-CH=CH-，-N=和-CH=等；如苯、噻吩和吡啶Huchel將此概念推廣，認為甲基、亞甲基和次甲基可與F、O、N相互替換。1925年，Grimm綜合Hinsberg和Huchel，提出“氫化物置換規(guī)律”。第8頁/共91頁氫化物置換規(guī)律Hydridedisplacementlaw:在周期表第Ⅳ主族起，任何一種元素當與一個或數個氫原子結合形成分子或原子團成為假原子pseudoatom。同一元素與不同數目氫原子結合形成的假原子，在性質上有差別。但是這個元素與幾個氫結合形成的假原子的性質就和比這個原子高幾個族的那個元素的性質相似。－外層電子數目相同第9頁/共91頁氫化物置換規(guī)律456788=C=-N=-O-F-NeNa+

-CH=-NH-HO-HF

-CH2-H2N-H2O

CH3-H3NH3O+

CH4NH4+第10頁/共91頁隨著概念的擴大，電子等排體的相似性變小，如氟代乙烷、乙醇、乙胺和丙烷按照Grimm應該電子等排體，但是化學性質卻不相同，只在某些物理性質相似。第11頁/共91頁1932年，Erlenmeyer進一步擴大，提出：凡原子、離子、或分子的外圍電子（peripherallayerofelectron)數目相等者為電子等排體。第12頁/共91頁1951年，Friedman提出了生物電子等排體概念。Bioisoster:凡符合最廣泛的Erlenmeyer電子等排定義，并具有相似生物活性的化合物均為電子等排體。生物活性－含激動和拮抗第13頁/共91頁Ariens提出非經典電子等排：外圍電子數目不同，但在許多類型化合物中相互替換，可能導致相同生理作用或拮抗作用的基團或結構部分。第14頁/共91頁1974年，Hansch提出凡是在同一標準測試系統(tǒng)中能引起相同生化或藥理作用的化合物均成為生物電子等排體。注:概念范圍最大，不包含拮抗，未被普遍接受Burger認為Hansch的定義更適合酶，不適合離體組織或整體動物，因為后兩者測得活性受到影響因素太多，如吸收和代謝。第15頁/共91頁Burger認為具有幾乎相同的分子形狀和體積，大致相同的電子分布和具有相似物理性質（例如疏水性）的化合物和基團為生物電子等排體。第16頁/共91頁2經典的電子等排一價二價三價四價環(huán)內等價F-Cl,Br,I-O--N==C+=-CH=CH-HO-,SH--S--P==N+=-S-H2N--Se--As==P+=-O-CH3--Te--Sb==As+=-NH-

CH2--CH==Sb+=-CH=

-NH-

-NH=第17頁/共91頁一價除F有些例外。其它替換后，生物活性是相似的?？惯^敏藥物苯海拉明(抗過敏作用隨鹵原子的原子量增大而增強）X=H，pA2=8.00F,8.51Cl8.65Br8.95第18頁/共91頁一般，鹵素替代氫可增大親脂性；注意：F在脂肪族取代卻降低親脂性第19頁/共91頁OH和NH2的物化參數相似Cl和CH3疏水性和立體參數相似，電性參數有些差別置換后生物活性無一定規(guī)律，例如:第20頁/共91頁生物半衰期延長甲苯磺丁脲－降血糖藥氯苯磺丁脲－仍具有降血糖作用，但生物半衰期延長原因：甲基在體內易代謝第21頁/共91頁變成拮抗劑維生素B2（核黃素）7,8-二氯核黃素－核黃素的拮抗劑原因：8-甲基是與蛋白質的共價作用點，氯原子取代后失去該功能第22頁/共91頁6-二甲氨基-9-取代芐基-9H-嘌呤活性相同第23頁/共91頁苯并[f]喹唑啉-1(2H)酮類化合物具有胸苷合成酶抑制作用前四個化合物的酶抑制活性隨取代基的疏水參數降低而降低；OH和NH2與H相比，可能多了氫鍵作用而不符合規(guī)律。第24頁/共91頁維生素B6(吡哆醇），吡哆胺生物活性相同，原因是體內均轉化為吡哆醛（X=CHO)再參與生化反應。第25頁/共91頁奧索仿和奧索卡因－活性相似，局部麻醉藥第26頁/共91頁α-甲基去甲腎上腺素側鏈上的-OH和-NH2互換后的化合物沒有升壓作用，可能原因是局麻藥的受體特異性低，而腎上腺素能受體的特異性高。第27頁/共91頁苯亞甲基噻唑類抗炎作用：抑制環(huán)氧合酶COX（cyclooxygenase)和5－氧脂合酶5－LO(lipoxygenase)-SH的活性最強，可能與Z的電負性有關第28頁/共91頁巰嘌呤是次黃嘌呤的代謝拮抗劑:巰嘌呤體內轉化為6-硫代次黃嘌呤核苷酸，可以阻止次黃嘌呤轉變?yōu)橄汆堰屎塑账幔瑥亩种艱NA的合成第29頁/共91頁二價二價-O-,-S-,-NH-,-CH2-相互替換較為多見。抗組胺藥（H1受體拮抗劑）X＝O中，苯海拉明活性較強。X=NH抗組胺作用差，但苯環(huán)移位至N上，如芬苯扎胺活性很強第30頁/共91頁普魯卡因X=NH普魯卡因胺，作用很弱，抗心率失常X=S硫代普魯卡因局麻強3～5倍，但引發(fā)皮炎X=CH2替換有些活性強，如達克羅寧作用位點是普魯卡因類上苯環(huán)和酯羧基與神經膜上的硫胺焦磷酸結合這些替代未改變作用位點第31頁/共91頁H2受體拮抗劑丁咪胺口服效果不好，認為與缺乏咪唑環(huán)的互變異構體A的含量有關第32頁/共91頁丁咪胺硫丁咪胺增強了H2拮抗作用第33頁/共91頁堿性增強太多，拮抗作用下降第34頁/共91頁西咪替?。╟imetidine)的發(fā)現NH上進一步引入CN或者NO2，H2拮抗作用增強西咪替丁第35頁/共91頁硒代胱氨酸是胱氨酸的拮抗劑第36頁/共91頁三價三價電子等排主要是第37頁/共91頁解熱鎮(zhèn)痛藥－氨基比林的CH替換后，活性不變第38頁/共91頁毛果蕓香堿為膽堿能受體M激動劑，臨床用于治療青光眼。但易水解不穩(wěn)定，用N替換后增加了穩(wěn)定性。第39頁/共91頁環(huán)內等價電子等排環(huán)內等價電子等排包括-CH=CH-,-S-,-O-,-NH-,-N=,-CH=.第40頁/共91頁雜環(huán)第41頁/共91頁雜環(huán)第42頁/共91頁吡羅昔康－非甾類抗炎藥分析其構效關系？？第43頁/共91頁構效關系分析Ar需要強的吸電子性能；以電子等排體替代苯環(huán)，吸電子性能加強，抗炎活性增強；芳環(huán)上有給電子基團時候，抗炎活性減弱第44頁/共91頁克拉維酸－β內酰胺酶抑制劑青霉素第45頁/共91頁半合成頭孢菌素7－取代的抑菌作用與化合物的脂水分配系數logP之間呈拋物線的關系，抑菌最強的logP=-2.11第46頁/共91頁6－氮雜尿嘧啶是尿嘧啶的拮抗劑第47頁/共91頁8－氮雜鳥嘌啉是鳥嘌啉的拮抗劑第48頁/共91頁3非經典電子等排體Non-classicalisoster:不符合Erlenmeyer的電子等排定義，但具有相同的形狀、體積、和近乎相似的電子排布，并具有相似的疏水性等物理性質，相互置換可以產生相似的生理作用或相拮抗作用的原子或基團。第49頁/共91頁非經典電子等排體1鹵素2羥基3羰基4羧基5硫醚6硫脲7甲亞胺8兒茶酚基9吡啶基10間隔基團第50頁/共91頁鹵素等排體鹵原子,-CF3,-CN,-N(CN)2,-C(CN)3第51頁/共91頁精神病藥－丙氯拉嗪中的Cl置換成CF3后，三氟拉嗪的活性增強數倍。第52頁/共91頁三嗪類對雞肝二氫葉酸還原酶的抑制作用3-Cl7.363-CF37.013-CN6.943-CH37.084-Cl6.954-CF36.774-CN4.944-CH37.09第53頁/共91頁非經典電子等排體1鹵素2羥基3羰基4羧基5硫醚6硫脲7甲亞胺8兒茶酚基9吡啶基10間隔基團第54頁/共91頁羥基等排體OH,NHCOR,NHSO2R,CH2OH,NHCONH2第55頁/共91頁β-腎上腺素能受體激動劑OHπ=-0.067,σ=0.12NHSO2CH3π=-1.18,σ=0.20第56頁/共91頁非經典電子等排體1鹵素2羥基3羰基4羧基5硫醚6硫脲7甲亞胺8兒茶酚基9吡啶基10間隔基團第57頁/共91頁羰基等排體第58頁/共91頁美沙酮的羰基被亞砜和砜基置換后，鎮(zhèn)痛作用略強，毒性略低。第59頁/共91頁鎮(zhèn)痛－哌替啶的結構改造第60頁/共91頁非經典電子等排體1鹵素2羥基3羰基4羧基5硫醚6硫脲7甲亞胺8兒茶酚基9吡啶基10間隔基團第61頁/共91頁羧基等排體第62頁/共91頁煙酸nicotinicacid煙酸拮抗劑第63頁/共91頁色滿-3-羧酸沒有抗哮喘作用，而色滿3-(5-四唑）有抗哮喘作用第64頁/共91頁消炎－吲哚美辛及其四唑電子等排體第65頁/共91頁非經典電子等排體1鹵素2羥基3羰基4羧基5硫醚6硫脲7甲亞胺8兒茶酚基9吡啶基10間隔基團第66頁/共91頁硫醚等排體第67頁/共91頁非經典電子等排體1鹵素2羥基3羰基4羧基5硫醚6硫脲7甲亞胺8兒茶酚基9吡啶基10間隔基團第68頁/共91頁硫脲等排體第69頁/共91頁甲硫米特，西咪替丁和硝基咪胍H2拮抗活性：ID50＝1.6,1.4,2.1μmol/Kg第70頁/共91頁非經典電子等排體1鹵素2羥基3羰基4羧基5硫醚6硫脲7甲亞胺8兒茶酚基9吡啶基10間隔基團第71頁/共91頁甲亞胺等排體第72頁/共91頁非經典電子等排體1鹵素2羥基3羰基4羧基5硫醚6硫脲7甲亞胺8兒茶酚基9吡啶基10間隔基團第73頁/共91頁兒茶酚等排體第74頁/共91頁β-受體激動劑第75頁/共91頁非經典電子等排體1鹵素2羥基3羰基4羧基5硫醚6硫脲7甲亞胺8兒茶酚基9吡啶基10間隔基團第76頁/共91頁吡啶基電子等排體第77頁/共91頁非經典電子等排體1鹵素2羥基3羰基4羧基5硫醚6硫脲7甲亞胺8兒茶酚基9吡啶基10間隔基團第78頁/共91頁間隔基團等排體第79頁/