胰島素的臨床應(yīng)用

胰島素臨床應(yīng)用胰島素的臨床應(yīng)用1/73概述胰島素結(jié)構(gòu)及分泌胰島素作用胰島素適應(yīng)證胰島素的臨床應(yīng)用2/73SSA鏈B鏈GLyLIeValGluGLnCysThrSerLleCysSerLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCysAsn15101521PheValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLauTyrCysLeuValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThr151015202530SSSS胰島素結(jié)構(gòu)胰島素分子量5700，由兩條氨基酸肽鏈組成。A鏈有21個氨基酸，B鏈有30個氨基酸。A-B鏈之間有兩處二硫鍵相連。胰島素的臨床應(yīng)用3/734:0025507516:0020:0024:004:00午餐晚餐胰島素水平μU/ml

8:0012:008:00Time基礎(chǔ)胰島素餐時胰島素早餐生理性胰島素分泌生理性胰島素分泌模式

決定了外源提供胰島素形式胰島素的臨床應(yīng)用4/73胰島素作用促進肝臟、肌肉及脂肪組織攝取利用葡萄糖，促進肝臟糖原合成。抑制肝糖輸出。促進脂肪合成，降低酮體生成。促進肝臟、肌肉等組織攝取氨基酸，蛋白質(zhì)合成增加。胰島素的臨床應(yīng)用5/73胰島素適應(yīng)證1型糖尿病2型糖尿病急性并發(fā)癥或嚴重慢性并發(fā)癥應(yīng)激情況（手術(shù)、外傷、感染等）嚴重并發(fā)癥，肝、腎功效不全。妊娠期間兒童及全部存在口服降糖藥禁忌（或口服降糖藥失效）2型糖尿病患者。胰島素的臨床應(yīng)用6/73《中國2型糖尿病防治指南》討論稿《指南》T2DM患者在生活方式和口服降糖藥聯(lián)合治療基礎(chǔ)上，假如血糖仍未到達控制目標，即可開始口服藥和胰島素聯(lián)合治療。普通經(jīng)過較大劑量各種口服藥聯(lián)合治療后HbA1c水平依然大于7.0%，應(yīng)考慮開啟胰島素治療。胰島素的臨床應(yīng)用7/73胰島素治療對2型糖尿病患者主動作用補充或矯正內(nèi)源性胰島素不足降低或防止口服降糖藥品不良反應(yīng)或缺點快速解除高糖毒性，改進胰島素抵抗。抑制夜間過多肝臟葡萄糖輸出。降低葡萄糖對β-細胞毒性作用，保護殘余β細胞功效。延緩糖尿病進程，防治糖尿病并發(fā)癥胰島素的臨床應(yīng)用8/73當前胰島素治療方法基礎(chǔ)胰島素治療小于3次固定胰島素劑量注射基礎(chǔ)+餐時胰島素治療用中長期有效胰島素補充基礎(chǔ)胰島素用短效胰島素來對付進餐和高血糖預(yù)混胰島素治療短效胰島素+中效胰島素混合用胰島素泵來調(diào)整基礎(chǔ)率/大劑量（CSII）預(yù)設(shè)連續(xù)而靈活基礎(chǔ)率，滿足代謝需要可調(diào)餐前大劑量，提供進食碳水化合物所需胰島素矯正大劑量，處理任意時間高血糖胰島素的臨床應(yīng)用9/73胰島素劑型胰島素的臨床應(yīng)用10/73胰島素劑型動物胰島素人胰島素人胰島素類似物胰島素的臨床應(yīng)用11/73192019301940195019601970198019901923動物胰島素1973單組分胰島素1987人胰島素

1996胰島素類似物1938NPHinsulin1953長期有效胰島素胰島素發(fā)展胰島素的臨床應(yīng)用12/73餐時胰島素短效人胰島素(RI)：諾和靈?R、優(yōu)泌林?R、…速效人胰島素類似物：賴脯胰島素、門冬胰島素、谷賴胰島素基礎(chǔ)胰島素中效人胰島素：NPH長期有效人胰島素類似物：甘精胰島素（來得時、長秀霖）

地特胰島素（諾和平）預(yù)混胰島素預(yù)混人胰島素：30R或30/70、50R預(yù)混人胰島素類似物：諾和銳30、優(yōu)泌樂25/75、優(yōu)泌樂50為了“簡化”4針強化治療而產(chǎn)生劑型胰島素分類胰島素的臨床應(yīng)用13/73動物胰島素短效胰島素：常規(guī)豬（牛）胰島素長期有效胰島素：魚精蛋白鋅胰島素（PZI）胰島素的臨床應(yīng)用14/73人胰島素短效胰島素：常規(guī)人胰島素中效胰島素：低精蛋白鋅胰島素（NPH）胰島素的臨床應(yīng)用15/73024681012141618202224（小時）作用時間6~8小時易造成兩餐間低血糖特征不足起效慢，餐前30分鐘注射不方便，影響生活，患者依從性差R短效人胰島素作用特點胰島素的臨床應(yīng)用16/73024681012141618202224（小時）N以結(jié)晶態(tài)存在注射前需混勻，不方便有顯著作用高峰易造成夜間低血糖溶解吸收不穩(wěn)定個體內(nèi)變異度大特征不足起效慢，餐前30分鐘注射不方便，患者依從性差有效作用時間18~20小時天天需1~2次注射中效人胰島素作用特點胰島素的臨床應(yīng)用17/73024681012141618202224（小時）30R起效慢，餐前30分鐘注射不方便，患者依從性差R和N百分比固定不能適應(yīng)多變生活，血糖波動大R回落慢，N有作用高峰易造成兩餐間、夜間低血糖特征不足集合了R和N優(yōu)點和缺點以結(jié)晶態(tài)存在注射前需混勻，血糖變異度大預(yù)混人胰島素作用特點

——為了“簡化”4針強化治療而產(chǎn)生劑型胰島素的臨床應(yīng)用18/73人胰島素類似物速效谷賴胰島素賴脯胰島素門冬胰島素長期有效胰島素地特胰島素甘精胰島素胰島素的臨床應(yīng)用19/73ProThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B28B30A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerLieSerThrCysGlnGluValLieCysCysCysCysThrLysPro-AspThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B28B30A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerLieSerThrCysGlnGluValLieCysCysCysCysThrLysProB29-Lys-ProProLys賴脯胰島素（優(yōu)泌樂）門冬胰島素（諾和銳）門冬氨酸替換人胰島素B28脯氨酸速效胰島素類似物胰島素的臨床應(yīng)用20/73血胰島素水平時間（小時）超短效胰島素類似物藥代動力學(xué)胰島素的臨床應(yīng)用21/73長期有效胰島素類似物-甘精胰島素甘精胰島素是一個人胰島素類似物在人胰島素B31-B32-增加了2個精氨酸，A21位由甘氨酸替換天門冬氨酸胰島素的臨床應(yīng)用22/73連續(xù)釋放機制1,2來得時?

（酸性溶液）pH4注射部位pH7.4微細沉淀六聚體二聚體單體毛細血管來得時遲緩釋放血液中胰島素甘精胰島素遲緩釋放機制胰島素的臨床應(yīng)用23/73ThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B29A1AspTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerIleSerThrCysGlnGluValIleCysCysCysCysB28LysProProLysB30Thr十四烷酸地特胰島素去掉了B30蘇氨酸，在B29連接了?；耐樗酜arsholm&Ludvigsen.Receptor1995;5:1-8.des-threonineB30myristilated=detemir諾和平?結(jié)構(gòu)胰島素的臨床應(yīng)用24/73Capillarymembrane6聚體穩(wěn)定性雙6聚體形成白蛋白結(jié)合稀釋Capillaryblood皮下組織

中性澄清液PH=7.42聚體10–5M6聚體10–3M單體10–8M地特胰島素在血液中血漿白蛋白結(jié)合

諾和平?作用機制胰島素的臨床應(yīng)用25/73胰島素藥代動力學(xué)胰島素的臨床應(yīng)用26/73起源時間動物胰島素人胰島素人胰島素類似物短效常規(guī)胰島素諾和靈R、優(yōu)泌淋R、甘舒霖R門冬胰島素（諾和銳）賴浦胰島素（優(yōu)泌樂）谷賴胰島素中效（NPH）無諾和靈N、優(yōu)泌淋N、甘舒霖N長久有效無（PZI）無甘精胰島素（來得時、長秀霖），地特胰島素（諾和平）預(yù)混無諾和靈30R、諾和靈50R、優(yōu)泌淋30/70、甘舒霖30R門冬胰島素30（諾和銳30）精蛋白鋅重組賴脯胰島素混和注射液（優(yōu)泌樂25、優(yōu)泌樂50）回顧胰島素分類胰島素的臨床應(yīng)用27/73胰島素注射方式胰島素的臨床應(yīng)用28/73胰島素注射部位胰島素的臨床應(yīng)用29/73胰島素常見治療方法胰島素和口服降糖藥聯(lián)合治療（基礎(chǔ)胰島素治療）胰島素常規(guī)治療（預(yù)混胰島素）胰島素強化治療（基礎(chǔ)+餐時）胰島素連續(xù)皮下輸注（胰島素泵）靜脈輸注胰島素治療（急癥或應(yīng)激狀態(tài)時）胰島素的臨床應(yīng)用30/73胰島素和口服降糖藥聯(lián)合治療每日注射一次長期有效或中效胰島素（基礎(chǔ)胰島素）口服降糖藥雙胍類（和/或）胰島素促泌劑（和/或）糖苷酶抑制劑（和/或）胰島素增敏劑等等胰島素的臨床應(yīng)用31/73傳統(tǒng)胰島素常規(guī)治療每日二次注射——預(yù)混胰島素+/-口服降糖藥如：諾和靈30R16U早10U晚口服拜糖平早0片、中1片、晚0片胰島素的臨床應(yīng)用32/73胰島素治療方案胰島素的臨床應(yīng)用33/73基礎(chǔ)+餐時胰島素治療每日四次注射——三餐前短效胰島素＋睡前中效（或長期有效）胰島素如：諾和靈R10U早、6U午、8U晚＋諾和靈N6U睡前胰島素的臨床應(yīng)用34/73胰島素分泌胰島素的臨床應(yīng)用35/73胰島素治療方案1胰島素的臨床應(yīng)用36/73胰島素治療方案2胰島素的臨床應(yīng)用37/73胰島素治療方案3胰島素的臨床應(yīng)用38/73Bestpractice&researchclinicalgastroenterogy;3(16):475－492預(yù)混人胰島素預(yù)混胰島素類似物基礎(chǔ)胰島素類似物NPH或胰島素鋅混懸液預(yù)混胰島素類似物胰島素泵基礎(chǔ)（胰島素類似物）-餐時（胰島素類似物）方案基礎(chǔ)（人胰島素）-餐時（胰島素類似物）方案基礎(chǔ)（人胰島素）-餐時（人胰島素）方案β細胞功效逐步下降胰島素補充需越來越模擬生理β細胞功效越差越需要愈加模擬生理

胰島素治療方案胰島素的臨床應(yīng)用39/73小結(jié)胰島素按照起源和化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為：動物胰島素、人胰島素、胰島素類似物。按作用時間特點可分為：速效胰島素類似物、短效胰島素、中效胰島素、長期有效胰島素（包含長期有效胰島素類似物）和預(yù)混胰島素（預(yù)混胰島素類似物）。臨床試驗證實，胰島素類似物在模擬生理性胰島素分泌和降低低血糖發(fā)生危險性方面優(yōu)于人胰島素。胰島素治療方案應(yīng)模擬生理性胰島素分泌模式，包含基礎(chǔ)胰島素和餐時胰島素兩部分補充。方案選擇應(yīng)高度個體化，按照血糖達標為驅(qū)動階梯治療方案，盡早控制血糖平穩(wěn)達標。胰島素的臨床應(yīng)用40/73胰島素和胰島素泵臨床應(yīng)用胰島素的臨床應(yīng)用41/73胰島素應(yīng)用胰島素的臨床應(yīng)用42/73胰島素注射劑量小劑量開始，依據(jù)血糖監(jiān)測情況逐步調(diào)整劑量。餐前加強量多為：早＞晚＞中注意區(qū)分拂曉現(xiàn)象及蘇木基反應(yīng)親密監(jiān)測血糖胰島素的臨床應(yīng)用43/73T2DM口服藥失效者：起始治療先試聯(lián)合治療：1.原有口服降糖藥劑量不變2.晚睡前給中或長期有效胰島素起始劑量：0.1-0.2u/kg

也可依據(jù)以下方法計算(1)起始均用10u(2)體重（kg)÷10=u(3)體重正?；蛴邢菡撸?-10u

肥胖者：10-15u胰島素的臨床應(yīng)用44/73預(yù)混胰島素治療1.OHA可不停用（胰島素促泌劑應(yīng)停用）2.一天2次法注射胰島素早、晚餐前：短效+中效起始劑量：0.2-0.8u/kg/日慣用需要量：1u/kg/日劑量分配：早、晚餐前各50%

短中效百分比：30:70，50:503.能夠試用一天3次法胰島素的臨床應(yīng)用45/73屢次皮下注射（一天4次法）（1）對過去未使用過胰島素者，起始劑量0.6-0.7u/kg/日（2）已在作常規(guī)治療者，原胰島素劑量已>1.0u/kg/日，則減20-30%胰島素的臨床應(yīng)用46/73一天胰島素總量分配-1早餐前30%（短效）中、晚餐前各22.5%（短效）晚睡前（9-10pm）：25%（中長期有效）胰島素的臨床應(yīng)用47/73一天胰島素總量分配-2早餐、中、晚餐前各：20%（超短效）晚睡前（9-10pm）：40%（超長期有效）胰島素的臨床應(yīng)用48/73屢次皮下注射法效果好，與CSII相當注意點：病人有效管理（醫(yī)生、病人）病人教育、飲食、運動相對固定監(jiān)測血糖3am血糖>3.9mmol/L胰島素的臨床應(yīng)用49/73例1患者男，61歲，糖尿病口服二甲雙胍0.25tid，阿卡波糖50mgtid，糖適平60mgtid，F(xiàn)PG10.2mmol/L,2hPG11.6mmol/L。在原口服藥基礎(chǔ)上加用NPH8U睡前皮下注射。患者2周后復(fù)查，F(xiàn)PG6.4mmol/L，2hPG8.2mmol/L胰島素的臨床應(yīng)用50/73例2患者，女，58歲，F(xiàn)PG17.5mmol/L,2HPG24.2mmol/LFPG2HPG胰島素17.5mmol/L24.2mmol/LRI8-6-6NPH68.6mmol/L12.3mmol/LRI8-6-6NPH87.1mmol/L10.4mmol/LRI8-6-6NPH8胰島素的臨床應(yīng)用51/73胰島素起始治療:深入強化降糖治療:基礎(chǔ)－餐時屢次胰島素預(yù)混胰島素BIDorTID（胰島素50）預(yù)混胰島素

BID基礎(chǔ)胰島素

+OADsOAD不達標患者調(diào)整胰島素治療方案胰島素的臨床應(yīng)用52/73血糖值（毛細血管）

(mmol/L)處理<4.44.4-6.76.7-10.010.1-13.313.4-16.7>16.7停頓靜滴30分鐘，給50%GS15-20ml，30分鐘后再測一次血糖，如>5.6mmol/L，再開始滴注胰島素，并連續(xù)給GS+中和量胰島素降低0.3u/h不變增加0.3u/h增加0.6u/h增加1u/h靜脈輸注胰島素劑量調(diào)整胰島素的臨床應(yīng)用53/73胰島素治療不良反應(yīng)低血糖增加體重水腫皮下脂肪萎縮過敏反應(yīng)胰島素耐藥胰島素的臨床應(yīng)用54/73胰島素泵應(yīng)用胰島素的臨床應(yīng)用55/73連續(xù)皮下胰島素注入（CSII）注入速度可調(diào)便攜式胰島素泵餐前由病人自己進行胰島素注射經(jīng)過導(dǎo)管將胰島素注入皮下強化治療替換形式用于特定病人價格昂貴胰島素的臨床應(yīng)用56/73儲藥器窗口電池室管路連接儲藥器室屏幕按鍵胰島素泵結(jié)構(gòu)胰島素的臨床應(yīng)用57/73胰島素泵胰島素的臨床應(yīng)用58/73運動時使用減量基礎(chǔ)率基礎(chǔ)率：預(yù)設(shè)連續(xù)輸注速(短)效胰島素滿足代謝需要補充大劑量:處理高血糖大劑量:提供進食碳水化合物所需胰島素MealBolus654321增加基礎(chǔ)率，預(yù)防拂曉現(xiàn)象12am12am12pm4am8am12pm4pm8pm12am胰島素單位胰島素泵（CSII）：

模擬生理性胰島素分泌模式胰島素的臨床應(yīng)用59/73胰島素泵調(diào)整設(shè)定患者一日所需胰島素總量將總量40～60%定位基礎(chǔ)量其余量分為早中晚三餐前加強量依據(jù)患者血糖調(diào)整劑量胰島素的臨床應(yīng)用60/73CSII（胰島素泵）起始劑量：原劑量75%其中50%作基礎(chǔ)量50%平均分3份，三餐前注入如原劑量58u，58×75%=44u22u（24u)：24小時內(nèi)平均進入7u（×3）：三餐前分次注入劑量調(diào)整：基礎(chǔ)與餐時胰島素的臨床應(yīng)用61/73安全,有效胰島素泵在1型糖尿病患者應(yīng)用更理想HbA1C降低低血糖,降低血糖波動有效處理拂曉現(xiàn)象改進生活質(zhì)量延緩并發(fā)癥，降低長久醫(yī)療費用胰島素的臨床應(yīng)用62/73改進B細胞功效提升胰島素敏感性改進血糖控制降低并發(fā)癥風(fēng)險改進生活質(zhì)量胰島素泵在2型糖尿病患者應(yīng)用初發(fā)2型糖尿病患者需要外源性胰島素治療2型糖尿病患者胰島素的臨床應(yīng)用63/73胰島素泵在初發(fā)2型糖尿病患者中應(yīng)用新診療2型糖尿病患者經(jīng)過最初強化治療后，去除了高葡萄糖毒性作用，提升胰島細胞功效，部分恢復(fù)急性胰島素反應(yīng)，從而能夠在較長時間里恢復(fù)正常血糖。胰島素的臨床應(yīng)用64/73CSII在妊娠糖尿病或糖尿病孕婦應(yīng)用更易準確控制血糖降低低血糖及酮癥酸中毒發(fā)生率降低由糖尿病妊娠造成新生兒先天畸形、代謝紊亂及死亡率胰島素的臨床應(yīng)用65/73時間原因改變前三個月惡心、嘔吐，夜間低血糖Ins用量↓妊娠后期胎盤分泌反抗Ins激素↑Ins用量↑（加倍）胰島素劑量調(diào)整胰島素的臨床應(yīng)用66/73胰島素泵在手術(shù)患者中應(yīng)用糖尿病患病率我國糖尿病患病率約4%，患病人數(shù)超出4000萬糖尿病患者需要手術(shù)機會大于非糖尿病患者

25%～50%糖尿病患者一生中會經(jīng)歷各種手術(shù)接收外科手術(shù)中老年患者中，約10%～15%為糖尿病患者糖尿病患者接收手術(shù)，血糖控制不良會造成：代謝紊亂、急慢性并發(fā)癥、易感染、抵抗力減低、組織修復(fù)能力差手術(shù)復(fù)雜性增加、并發(fā)癥多、風(fēng)險大住院期延長、死亡率高胰島素的臨床應(yīng)用67/73應(yīng)激狀態(tài)對糖尿病影響手術(shù)、麻醉、焦慮、疼痛、低血壓、高熱、低溫、創(chuàng)傷影響胰島素拮抗激素分泌增加（糖皮質(zhì)激素、胰高糖素等水平升高）胰島素分泌障礙和胰島素抵抗加重胰島素需要量增加胰島素降低：腎上腺素抑制胰島素釋放；胰島素去除在應(yīng)激時加速胰島素的臨床應(yīng)用68/73手術(shù)前血糖控制要求擇期手術(shù)：血糖控制在8.5mmol/L左右（7～10mmol/L）眼科手術(shù)：血糖控制在更靠近正常水平急診手術(shù)：（1）有酮癥酸中毒和非酮癥性高滲性昏迷必須糾正，生命體征穩(wěn)定（2）血糖最好控制在14mmol/L以下再施行手術(shù)（3）誘因不能去除致血糖難以控制者，于術(shù)中應(yīng)用胰島素和親密監(jiān)測血糖（4）直接影響血糖水平手術(shù)（如包括內(nèi)分泌腺體或功效）更需親密監(jiān)測血糖胰島素的臨床應(yīng)用69/73

泵劑量調(diào)整標準手術(shù)前調(diào)整與前面一樣手術(shù)時停用餐前量，只用基礎(chǔ)量全麻時，低代謝，可停用基礎(chǔ)率手術(shù)后不進食則不加餐前量，只用基礎(chǔ)量，基礎(chǔ)率增加10-30%(應(yīng)激反應(yīng))靜脈注射營養(yǎng)液，[10pm-6Am基礎(chǔ)量不變，6Am-10pm基礎(chǔ)量在原來基礎(chǔ)上增加（餐前量50%-80%均勻分布到基礎(chǔ)量上）]