暗色絲孢霉病的治療進展專家講座

暗色絲孢霉病治療

進展

暗色絲孢霉病的治療進展第1頁

暗色絲孢霉病治療進展暗色絲孢霉病概況臨床快速診療主要性慣用抗真菌藥品治療手術(shù)治療暗色絲孢霉病手術(shù)與藥品聯(lián)合治療新型抗真菌藥品治療總結(jié)

暗色絲孢霉病的治療進展第2頁

概況

暗色絲孢霉病是由一大組條件致病性暗色真菌引發(fā)淺表組織及皮膚、角膜、皮下組織甚至系統(tǒng)性感染，其病原菌在寄生組織內(nèi)主要以暗色分離菌絲為特征，還可見有發(fā)芽或不發(fā)芽酵母樣細(xì)胞。暗色絲孢霉病病原真菌種類繁多，包含50余屬100余種暗色真菌，較主要致病性暗色真菌包含鏈格孢、離蠕孢、斑替枝孢霉、外瓶霉、旁孢霉、裴氏著色霉、柱霉屬等。暗色絲孢霉病的治療進展第3頁暗色絲孢霉病分類按致病性暗色真菌侵犯部位

1.淺表型暗色絲孢霉病2.暗色真菌性角膜炎3.皮膚和皮下組織暗色絲孢霉病4.暗色絲孢霉所致甲真菌病5.系統(tǒng)性暗色絲孢霉病暗色絲孢霉病的治療進展第4頁臨床常見真菌病——淺表真菌?。夯ò甙_掌黑癬毛結(jié)節(jié)菌病皮膚真菌?。浩つw癬菌病手足、體股、頭、甲皮膚念珠菌病皮下真菌?。烘咦咏z菌病著色芽生菌病暗色絲孢霉病足菌腫系統(tǒng)性真菌病：念珠菌病、曲霉病、隱球菌病接合菌病雙相真菌感染淺部真菌病深部真菌病暗色絲孢霉病的治療進展第5頁發(fā)病率高（占院感5-10%）死亡率高（IC50%

；IA70～90%）病情惡化快：念珠菌血癥診療后48h死亡率40%

臨床、試驗室診療率低

85%IC無法取得及時診療及治療。

50%IC血培養(yǎng)呈陰性，尸檢診療?！皟筛摺傻?、一快”真菌感染現(xiàn)實狀況暗色絲孢霉病的治療進展第6頁先決條件——臨床快速診療Canwedobetter?暗色絲孢霉病的治療進展第7頁

診斷

InfectiousDiseasePhysicianClinicianMicrobiologistPharmaceuticalIndustryPathologist

過去….暗色絲孢霉病的治療進展第8頁臨床快速診療主要性暗色絲孢霉病臨床快速針織非常主要，能夠結(jié)合流行病學(xué)特點，大約有10%-30%患者在感染部位有外傷史。暗色絲孢霉病經(jīng)常是土壤或植物中腐生真菌，皮膚外傷時這些真菌隨污染物進入人體內(nèi)而致病。尚無人與人之間或人與動物之間直接接觸傳染匯報。暗色絲孢霉病的治療進展第9頁臨床快速診療主要性取分泌物、膿液、最好是活組織進行培養(yǎng)有利于確定診療。建標(biāo)本接種于沙氏瓊脂斜面上在25~30℃下培養(yǎng)4周，大多數(shù)致病真菌經(jīng)過1~2周均可形成可見菌落。菌落為絨毛樣或酵母樣，呈灰色、暗綠色、暗棕色或黑色。依據(jù)其孢結(jié)構(gòu)特點可進行判定。暗色絲孢霉病的治療進展第10頁慣用抗真菌藥品治療慣用抗真菌藥品不論多烯類（兩性霉素B等）、丙烯胺類（特比萘芬等）、唑類（氟康唑等）等都有治療各種暗色絲孢霉感染成功和失敗報道。伊曲康唑是治療皮下組織暗色絲孢霉病最有效抗真菌藥品，對一些暗色絲孢霉病患者有較高療效，其中包含一些對其它抗真菌治療抵抗患者。伊曲康唑長久治療可使用兩性霉素B治療無效患者病情改進。暗色絲孢霉病的治療進展第11頁伊曲康唑?qū)ΤＲ娗?、新型隱球菌有效對耐Flu念珠菌體內(nèi)、外差異大，不必定腦脊液、尿路濃度很低生物利用度:口服制劑不推薦用于深部感染

針劑14天后安全性無法確定副作用：充血性心衰，肝臟，神經(jīng)病變暗色絲孢霉病的治療進展第12頁氟康唑抗菌譜：白念、熱帶、近平滑敏感；

光滑敏感性低（部分為SDD）；

克柔無作用；曲霉屬耐藥。適應(yīng)癥：念珠菌,新型隱球菌,球孢子菌,芽生菌,組織胞漿菌特點：吸收完全，蛋白結(jié)合率低12%，組織分布廣。透過血腦屏障毒性：輕。劑量：負(fù)荷量400-800mg，維持200-400mg暗色絲孢霉病的治療進展第13頁抗真菌藥品化學(xué)分類分類代表藥品漢字名外文名多烯類兩性霉素BAmB唑類（吡咯類）

咪唑類第一代咪康唑Miconazole第二代酮康唑Ketoconazole三唑類第一代伊曲康唑氟康唑IRCFlu第二代伏立康唑普沙康唑拉夫康唑VRCPosaconazoleRavuconazole嘧啶類氟胞嘧啶Flucytosine丙烯胺類特比萘芬Terbinafine棘白菌素類卡泊芬凈FK436Cancidas(Cas)MicafunginAmidulafungin暗色絲孢霉病的治療進展第14頁細(xì)胞膜功效多烯類:

AmBAmBlipid制霉菌素Liposomalnystatin麥角固醇合成唑類:

FluIRCVRCRavuconazolePosaconazole

細(xì)胞壁合成Echinocandins:CasMicafunginAnidulafungin核酸合成

5-FC抗真菌藥品作用部位暗色絲孢霉病的治療進展第15頁Candidaalbicans Candidatropicalis Candidaparapsilosis CandidakruseiCandidaglabrata CryptococcusneoformansHistoplasmacapsulatum BlastomycesdermatitidisCoccidiodesimmitisParacoccibrasiliensisPneumocystiscariniiAspergillussppMucorsppRhizopussppFusariumspp抗菌譜很主要——有效性Fungus

AMBFCZ

ITZ

VCZ

PCZ

RCZ

CF

MF

AF暗色絲孢霉病的治療進展第16頁伊曲康唑CYP3A4伏立康唑CYP2C9CYP2C19CYP3A4氟康唑CYP3A4腎排泄安全性——唑類藥品與肝藥酶關(guān)系藥品相互作用最少藥品相互作用最多暗色絲孢霉病的治療進展第17頁手術(shù)與藥品聯(lián)合治療流行病學(xué)和治療觀察表明，手術(shù)切除聯(lián)合抗真菌治療（通常伊曲康唑）仍是暗色絲孢霉病標(biāo)準(zhǔn)治療。1例腎移植后由鏈格孢引發(fā)暗色絲孢霉病患者出現(xiàn)肺侵潤及多發(fā)性皮損，經(jīng)手術(shù)切除皮損并系統(tǒng)抗真菌治療，最初口服伊曲康唑，以后靜脈使用兩性霉素B脂質(zhì)體39天，隨訪20個月無復(fù)發(fā)。暗色絲孢霉病的治療進展第18頁怎樣選擇初始適當(dāng)藥品？起始適當(dāng)抗生素治療——

改進嚴(yán)重感染患者預(yù)后最主要辦法InitiallyAppropriateAntibioticTherapy暗色絲孢霉病的治療進展第19頁安全性——腎毒性VRC:CCr<50mL/min可發(fā)生SBECD蓄積,

慎用iv，除非利>弊,但可口服血透可去除，去除率121ml/min,SBECD55ml/minIRC:CCr<30mL/min，禁用！

同為環(huán)糊精，但詳細(xì)結(jié)構(gòu)有差異暗色絲孢霉病的治療進展第20頁流行病學(xué)——病原體念珠:唑類、多烯類或白菌素類;曲霉：唑類=多烯類>白菌素類;毛霉:

多烯類,泊沙康唑?宿主—移植:

多烯類=唑類>白菌素類胃腸障礙:IV制劑;肝:

多烯類;腎:

唑類,白菌素類;藥品特征——

菌譜與療效:

多烯類>唑類>棘白菌素類;

耐受性:

唑類>棘白菌素類>多烯類;

藥品相互作用:

多烯類>棘白菌素類>唑類;

經(jīng)驗、循征醫(yī)學(xué)證據(jù)

用藥史、藥敏？暗色絲孢霉病的治療進展第21頁新型抗真菌藥品治療新抗真菌開發(fā)及聯(lián)合治療可能有利于對暗色絲孢霉病治療。泊沙康唑是一個三唑類抗真菌藥，含有廣譜體外抗真菌活性。在一項開放多中心三期研究中，泊沙康唑口服混懸劑800mg/d用于一些難治性或?qū)ζ渌拐婢幤凡荒苣褪芮忠u性真菌感染顯示臨床相關(guān)抗真菌活性，使用泊沙康唑總成功率在暗色絲孢霉病為80%，在組織胞漿菌病為100%。在難治性念珠菌病治療成功率達(dá)48%，在難治性著色芽生菌病或足菌腫中達(dá)82%。另有使用泊沙康唑成功治愈慢性難治性暗色絲孢霉病報道。暗色絲孢霉病的治療進展第22頁

抗菌譜廣：

酵母菌、霉菌念珠菌，尤其克柔和光滑曲霉菌屬

(對AmB天然耐藥土曲霉)足放線菌屬、鐮刀菌屬

(包含對AmB耐藥)藥代動力學(xué)口服吸收完全，生物利用度高（96％），序貫治療；組織廣泛分布，濃度很高；CSF濃度高伏立康唑治療曲霉菌——一線應(yīng)用最正確前景

新一代金標(biāo)準(zhǔn)

ASBMT適應(yīng)癥：

☆

IA

☆對Flu耐藥IC(包含克柔)

☆足放線菌、鐮刀菌感染

☆免疫缺點者威脅生命感染暗色絲孢霉病的治療進展第23頁總結(jié)真菌感染在免疫抑制宿主中常傾向于播散并可為致死性，真菌感染性鼠動物模型試驗治療提醒新型抗真菌藥品，抗真菌化療聯(lián)