治療慢性心功能不全的藥物專(zhuān)業(yè)知識(shí)培訓(xùn)專(zhuān)家講座

治療充血性心力衰竭藥

DrugsUsedinCongestiveHeartFailure治療慢性心功能不全的藥物專(zhuān)業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第1頁(yè)第一節(jié)概述充血性心力衰竭congestiveheartfailure，CHF因?yàn)椴灰粯釉蛞l(fā)心臟損害，造成心排血量降低和心室充盈壓升高，是以組織血液灌注不足及肺循環(huán)和（或）體循環(huán)淤血為主要特征綜合征。治療慢性心功能不全的藥物專(zhuān)業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第2頁(yè)慢性心功效不全癥狀動(dòng)脈系統(tǒng)供血不足：CO

倦怠、乏力肺充血

呼吸困難（勞力性、端坐）

肝淤血上腹飽脹、黃疸、心源性肝硬化

消化道淤血食欲、惡心、嘔吐

腎臟淤血蛋白尿、腎功效減退靜脈系統(tǒng)淤血治療慢性心功能不全的藥物專(zhuān)業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第3頁(yè)一、CHF時(shí)心肌功效和結(jié)構(gòu)改變

1、功效改變

影響心功效原因：收縮性（Ca2+

收縮性）

前負(fù)荷（心室肌在舒張末期所承受壓力，即左室舒張末壓）

后負(fù)荷（泵血阻力）、耗氧量、心率

①收縮功效障礙（心肌收縮性）

②舒張功效障礙（心室舒張功效受限，不協(xié)調(diào)，心室順應(yīng)性降低）

③血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)改變（心輸出量、射血分?jǐn)?shù)、心臟指數(shù)、心室壓、±dp/dtmax

；左、右室舒張末壓、右房壓）.治療慢性心功能不全的藥物專(zhuān)業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第4頁(yè)2、結(jié)構(gòu)改變

①心肌細(xì)胞凋亡和/或壞死（心肌細(xì)胞數(shù)量）

②心肌細(xì)胞外基質(zhì)（膠原、纖連蛋白等）增加，心肌組織纖維化

③心肌肥厚與心室重構(gòu)（心肌重量，致形態(tài)和功效改變）治療慢性心功能不全的藥物專(zhuān)業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第5頁(yè)二、CHF神經(jīng)內(nèi)分泌改變（早期代償，后期惡化）

1、交感神經(jīng)系統(tǒng)激活

NE濃度升高：胞內(nèi)Ca2+

,心肌損傷血管收縮（后負(fù)荷）心率（耗氧量）

2、腎素-血管擔(dān)心素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）激活

AngⅡ濃度增高（循環(huán)與局部組織）：收縮血管、促NE釋放，促ET-1生成，生長(zhǎng)因子表示，心肌肥厚、醛固酮分泌

3、精氨酸加壓素增多：收縮血管

治療慢性心功能不全的藥物專(zhuān)業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第6頁(yè)

4、內(nèi)皮素增多：收縮血管，促生長(zhǎng)致心室重構(gòu)

5、腫瘤壞死因子（TNF-α）增多（巨噬細(xì)胞、心肌細(xì)胞分泌）促進(jìn)炎癥反應(yīng)，負(fù)性肌力作用

6、心房鈉尿肽、EDRF、PGI2：排鈉利尿、擴(kuò)張血管（多為有益）治療慢性心功能不全的藥物專(zhuān)業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第7頁(yè)三、受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)改變1.1受體下調(diào)，密度2.1受體與G蛋白脫藕聯(lián)，Gs

心臟對(duì)受體激動(dòng)藥敏感性，cAMP

阻斷藥治療CHF依據(jù)治療慢性心功能不全的藥物專(zhuān)業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第8頁(yè)四、CHF藥品治療演變心腎模式（洋地黃和利尿藥，40~60年代）心循環(huán)模式（強(qiáng)心，利尿+擴(kuò)血管藥，70~80年代）神經(jīng)內(nèi)分泌綜合調(diào)控模式（受體阻斷藥，ACE抑制藥，AT1拮抗藥，醛固酮拮抗藥，90年代）當(dāng)代治療目標(biāo)：緩解癥狀、預(yù)防或逆轉(zhuǎn)心肌肥厚，延長(zhǎng)壽命，降低病死率和提升生活質(zhì)量

治療慢性心功能不全的藥物專(zhuān)業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第9頁(yè)五、治療CHF藥品分類(lèi)

1、強(qiáng)心苷類(lèi)：地高辛等

2、血管擔(dān)心素轉(zhuǎn)化酶抑制藥：卡托普利、依那普利等

3、血管擔(dān)心素Ⅱ（AT1）受體拮抗藥：氯沙坦等

4、利尿藥：氫氯噻嗪、呋塞米

5、血管擴(kuò)張藥：硝酸異山梨酯、肼屈嗪等

6、β受體阻斷藥：普萘洛爾、美托洛爾、卡維洛爾等

7、其它（非強(qiáng)心苷類(lèi)正性肌力藥）：磷酸二酯酶抑制藥（米力農(nóng)、維司力農(nóng)等）、β受體激動(dòng)藥等治療慢性心功能不全的藥物專(zhuān)業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第10頁(yè)第二節(jié)慣用藥品

強(qiáng)心苷類(lèi)（Cardiacglycosides，1775)

起源于植物洋地黃毒苷

地高辛毛花苷-C

毒毛旋花子苷-K治療慢性心功能不全的藥物專(zhuān)業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第11頁(yè)化學(xué)結(jié)構(gòu)

強(qiáng)心苷=苷元＋糖

甾核、不飽和內(nèi)酯環(huán)葡萄糖、稀有糖治療慢性心功能不全的藥物專(zhuān)業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第12頁(yè)構(gòu)效關(guān)系

1.苷元：是強(qiáng)心苷作用關(guān)鍵部位

①C3位β–羥基必與糖結(jié)合，若脫掉糖，轉(zhuǎn)為α構(gòu)型失效

②C14位β–羥基（強(qiáng)心必需)③C17位β–不飽和內(nèi)酯環(huán)（打開(kāi)，被飽和失效）

④甾核上“OH”數(shù)目影響藥動(dòng)學(xué)（

OH多極性高）毒毛花苷-K（4個(gè)“OH”）速效、短效洋地黃毒苷（1個(gè)“OH”）慢效、長(zhǎng)期有效數(shù)目作用加強(qiáng)稀有糖維持久

2.糖治療慢性心功能不全的藥物專(zhuān)業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第13頁(yè)一、藥理作用

(一）對(duì)心臟作用

1.正性肌力作用（positiveinotropicaction)

直接作用于心臟（在體、離體、體外培養(yǎng)細(xì)胞）收縮加強(qiáng)、靈敏

表現(xiàn)：①心臟左室壓力上升最大速度（dp/dtmax)②心肌最大收縮速率(Vmax）－收縮速度加緊（靈敏）

③左室功效曲線(xiàn)左移、上升（見(jiàn)圖）治療慢性心功能不全的藥物專(zhuān)業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第14頁(yè)治療慢性心功能不全的藥物專(zhuān)業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第15頁(yè)結(jié)果：

（1）衰竭心臟輸出量衰心心收縮力CO

交感張力外阻

惡性循環(huán)，CO深入降低強(qiáng)心苷治療慢性心功能不全的藥物專(zhuān)業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第16頁(yè)治療慢性心功能不全的藥物專(zhuān)業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第17頁(yè)治療慢性心功能不全的藥物專(zhuān)業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第18頁(yè)（2）不增加/降低心肌氧耗量，衰心工作效率[

]

①室壁張力T=P(室內(nèi)壓）×R(心室半徑）

②心率

③收縮時(shí)間④心肌收縮力

心肌耗氧原因強(qiáng)心苷作功

耗氧量治療慢性心功能不全的藥物專(zhuān)業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第19頁(yè)強(qiáng)心苷作用機(jī)制－抑制Na+-K+-ATP酶

正性肌力作用：酶活性部分抑制（約20％）Na＋

Na＋-Ca2+交換內(nèi)Ca2+（Ca2+內(nèi)流、釋放)

中毒機(jī)制：酶活性抑制>30%

中毒（心律失常）細(xì)胞內(nèi)失K+

最大復(fù)極電位細(xì)胞內(nèi)Ca2+堆積后除極與觸發(fā)活動(dòng)（治療量）（過(guò)量）靠近閾電位自律性

0相除極速度、幅度傳導(dǎo)抑制治療慢性心功能不全的藥物專(zhuān)業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第20頁(yè)治療慢性心功能不全的藥物專(zhuān)業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第21頁(yè)治療慢性心功能不全的藥物專(zhuān)業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第22頁(yè)對(duì)心率影響減慢CHF心率（負(fù)性頻率）反射性興奮迷走神經(jīng)直接增敏竇、弓壓力感受器和興奮迷走神經(jīng)治療慢性心功能不全的藥物專(zhuān)業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第23頁(yè)對(duì)心肌電生理影響電生理特征竇房結(jié)心房房室結(jié)浦肯野纖維自律性降低

增高傳導(dǎo)性減慢有效不應(yīng)期縮短

縮短治療慢性心功能不全的藥物專(zhuān)業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第24頁(yè)4.對(duì)心電圖影響

治療量：T波壓低，雙相，倒置

ST-T波呈魚(yú)鉤狀

P-R間期延長(zhǎng)（房室傳導(dǎo)減慢）

Q-T間期縮短（復(fù)極加緊，浦肯野纖維、心室肌APD縮短）

P-P間期延長(zhǎng)（心率）

中毒量：各種心律失常治療慢性心功能不全的藥物專(zhuān)業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第25頁(yè)對(duì)神經(jīng)及內(nèi)分泌影響治療量

反射性興奮迷走N

敏化心肌對(duì)乙酰膽堿反應(yīng)性及對(duì)迷走N直接興奮作用降低血漿腎素及NE水平，升高心鈉素水平中毒量

直接興奮交感神經(jīng)中樞和外周交感神經(jīng)興奮延腦極后區(qū)催吐化學(xué)感受區(qū)治療慢性心功能不全的藥物專(zhuān)業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第26頁(yè)（二）對(duì)腎臟作用

強(qiáng)心苷CO

腎血流量

Na+-K+-ATP酶（腎小管細(xì)胞）Na+重吸收利尿

抑制RAAS活性（三）對(duì)血管作用

正常人收縮血管，外周阻力增加，局部血流降低，

心衰病人強(qiáng)心苷抑制交感神經(jīng)，外阻降低，局部血流增加治療慢性心功能不全的藥物專(zhuān)業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第27頁(yè)二、體內(nèi)過(guò)程

洋地黃極性最低、脂溶性最高，吸收好，大多經(jīng)肝代謝后經(jīng)腎排出，也有相當(dāng)一部分經(jīng)膽道排出而形成肝腸循環(huán)，作用維持時(shí)間長(zhǎng)，屬長(zhǎng)期有效強(qiáng)心苷中效類(lèi)地高辛口服生物利用個(gè)體差異大。地高辛大部分以原形經(jīng)腎臟排出，腎功效不良者應(yīng)適當(dāng)減量毛花苷C、毒毛旋花子苷K脂溶性低，口服吸收甚少，需靜脈給藥，絕大部分以原形經(jīng)腎臟排出，顯效快，作用維持時(shí)間短，屬短效類(lèi)治療慢性心功能不全的藥物專(zhuān)業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第28頁(yè)三、臨床應(yīng)用

1.CHF：增加心輸量，降低舒張末壓與容積，改進(jìn)血流動(dòng)力學(xué)，緩解癥狀（水腫、呼吸困難），提升生活質(zhì)量。對(duì)CHF伴心房纖顫者療效最正確對(duì)高血壓、先天性心臟病、心瓣膜病等引發(fā)CHF療效好對(duì)繼發(fā)于嚴(yán)重貧血、甲亢、VitB1缺乏癥CHF療效較差對(duì)肺源性心臟病、嚴(yán)重心肌損傷或活動(dòng)性心肌炎CHF療效差且易發(fā)生中毒對(duì)嚴(yán)重二尖瓣狹窄及縮窄性心包炎等左室充盈障礙CHF無(wú)效

治療慢性心功能不全的藥物專(zhuān)業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第29頁(yè)2.心律失常

心房顫動(dòng)：抑制竇房結(jié)，減慢房室結(jié)傳導(dǎo)，減慢心室率

心房撲動(dòng)：縮短心房肌ERP，房撲房顫心室率

陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速治療慢性心功能不全的藥物專(zhuān)業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第30頁(yè)四、不良反應(yīng)

1、胃腸道反應(yīng)：厭食、惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛

2、神經(jīng)系統(tǒng)：頭痛、疲乏、眩暈、失眠、譫妄色視障礙（黃、綠視）

3、心臟毒性：快速型心律失常（室早、室顫）、房室傳導(dǎo)阻滯、竇性心動(dòng)過(guò)緩

胞內(nèi)Ca2+

后除極觸發(fā)活動(dòng)胞內(nèi)K+

最大舒張電位自律性傳導(dǎo)心律失常

強(qiáng)心苷

抑制Na+-K+-ATP酶

治療慢性心功能不全的藥物專(zhuān)業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第31頁(yè)中毒救治：

1.停藥

2.血K+

應(yīng)補(bǔ)K+

（口服或靜滴）

3.苯妥英鈉（阻止強(qiáng)心苷與受體結(jié)合）

利多卡因

4.心動(dòng)過(guò)緩、傳導(dǎo)阻滯（阿托品）

5.地高辛抗體Fab片段（中和地高辛）治療慢性心功能不全的藥物專(zhuān)業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第32頁(yè)五、藥品相互作用

1、奎尼丁提升地高辛血濃度（組織置換）

2、胺碘酮、鈣結(jié)抗藥、普羅帕酮

提升地高辛血濃度

3、苯妥英鈉地高辛濃度4、排鉀利尿藥可促發(fā)強(qiáng)心苷中毒治療慢性心功能不全的藥物專(zhuān)業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第33頁(yè)全效量法（短期內(nèi)給全效量，即有

效控制癥狀足夠劑量，后每日給

維持量）

適合用于急、重癥（少用，中毒率達(dá)20％）

每日維持量給藥方法地高辛全效量0.25mgtid×2

維持量0.25mg/天每日維持量0.25mg/天，6－7天達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度給藥方法治療慢性心功能不全的藥物專(zhuān)業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第34頁(yè)血管擔(dān)心素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制藥及血管擔(dān)心素Ⅱ受體拮抗藥一、血管擔(dān)心素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制藥（ACEI)

卡托普利（captopril）依那普利（enalapril）西拉普利（cilazapril）貝拉普利（benazapril）

雷米普利（ramipril）治療慢性心功能不全的藥物專(zhuān)業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第35頁(yè)血管擔(dān)心素原腎素

AngⅠ

緩激肽PGI2、NO

ACE

AngⅡ

失活肽舒血管抗生長(zhǎng)增殖收縮血管促NE釋放促醛固酮分泌促ET-1分泌促細(xì)胞增殖ACE抑制劑治療慢性心功能不全的藥物專(zhuān)業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第36頁(yè)1、治療CHF作用機(jī)制

ACE抑制藥抑制循環(huán)與局部組織ACEAngⅡ

降低緩激肽降解緩激肽①擴(kuò)張血管，降低前后負(fù)荷，CO②擴(kuò)張冠脈，增加冠脈供血，保護(hù)心肌，增加運(yùn)動(dòng)耐量③腎血管阻力，腎血流量，腎小球?yàn)V過(guò)，尿量④降低醛固酮釋放，減輕水鈉潴留⑤降低NE釋放和ET-1分泌，保護(hù)心臟⑥抑制心肌和血管肥厚、增生，阻止或逆轉(zhuǎn)重構(gòu)肥厚治療慢性心功能不全的藥物專(zhuān)業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第37頁(yè)逆轉(zhuǎn)重構(gòu)肥厚機(jī)制AngⅡ增加心肌細(xì)胞內(nèi)DNA、RNA含量，增加蛋白合成AngⅡ

AngⅡ受體激活多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑①AngⅡ與AT1

結(jié)合激活PLC

三磷酸肌醇、二酰甘油細(xì)胞內(nèi)Ca2+

激活C-fosxc-myc

促細(xì)胞生長(zhǎng)②激活酪氨酸蛋白激酶通路激活核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子促細(xì)胞生長(zhǎng)③激活絲裂原激活蛋白激酶（MAPK）核蛋白磷酸化促細(xì)胞生長(zhǎng)治療慢性心功能不全的藥物專(zhuān)業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第38頁(yè)2、臨床應(yīng)用－廣泛用于治療CHF

改進(jìn)血流動(dòng)力學(xué)，改進(jìn)左心室功效提升運(yùn)動(dòng)耐力，逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)肥厚改進(jìn)生活質(zhì)量，降低死亡率

為治療CHF基礎(chǔ)藥品，與利尿藥、地高辛適用治療慢性心功能不全的藥物專(zhuān)業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第39頁(yè)二、血管擔(dān)心素Ⅱ受體（AT1）拮抗

氯沙坦（losartan）

纈沙坦（valsavtan）

厄貝沙坦（irbesartan）治療CHF作用同ACE抑制藥完全阻斷AngⅡ作用（ACE和糜酶路徑）對(duì)緩激肽無(wú)影響（防止干咳、血管神經(jīng)性水腫）治療慢性心功能不全的藥物專(zhuān)業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第40頁(yè)利尿藥中效能：噻嗪類(lèi)（氫氯噻嗪、氯酞酮、吲達(dá)帕胺等）高效能：呋塞米、托拉塞米等低效能：螺內(nèi)酯、阿米洛利治療慢性心功能不全的藥物專(zhuān)業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第41頁(yè)一、藥理作用

水鈉排泄血容量前負(fù)荷利尿藥鈉排泄胞內(nèi)Ca2+

外周阻力后負(fù)荷

改進(jìn)心功效，CO，緩解淤血癥狀治療慢性心功能不全的藥物專(zhuān)業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第42頁(yè)二、臨床應(yīng)用

輕度CHF——單用噻嗪類(lèi)

中度CHF——袢利尿藥或噻嗪類(lèi)和留鉀利尿藥適用

重度CHF、慢性CHF急性發(fā)作、急性肺水腫——呋塞米治療慢性心功能不全的藥物專(zhuān)業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第43頁(yè)血管擴(kuò)張藥

硝酸酯類(lèi)肼屈嗪、硝普鈉哌唑嗪

藥理作用－改進(jìn)CHF血流動(dòng)力學(xué)；擴(kuò)張靜脈回心血量，降低前負(fù)荷，緩解肺淤血癥狀擴(kuò)張動(dòng)脈降低外阻，降低后負(fù)荷，

CO,改進(jìn)組織缺血治療慢性心功能不全的藥物專(zhuān)業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第44頁(yè)注意事項(xiàng)：

1、降壓時(shí)反射性興奮交感神經(jīng)和激活

RAAS；不單用。

2、血壓不宜過(guò)分降低，不超出10-15mmHg。

3、硝酸酯類(lèi)連續(xù)應(yīng)用易產(chǎn)生耐藥現(xiàn)象

4、不作為第一線(xiàn)藥，輔助性辦法。

治療慢性心功能不全的藥物專(zhuān)業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第45頁(yè)β受體阻斷藥美托洛爾（metoprolol）比素洛爾（bisoprolol）卡維洛爾（carvedilol）

CHF

交感神經(jīng)活性增高心肌耗氧量，損難過(guò)肌

RAAS活性

β受體下調(diào)，細(xì)胞內(nèi)Ca2+降低，加劇

CHF舒張功效障礙治療慢