EBV感染及相關疾病

EB病毒感染及其相(Xiang)關疾病肖延風教授西安交通大學醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院兒科第一頁，共八十五頁。內(Nei)容1、EB病毒的分子生物學特點與功能2、EBV主要致病機制3、EB病毒感染的實驗室診斷4、EBV感染的臨床類型和治療第二頁，共八十五頁。對人致病的皰(Pao)疹病毒Epstein-Barr病毒(EBV)巨細胞病毒(CMV)水痘帶狀皰疹病毒(VZV)人皰疹病毒(HHV-6,-7,-8)單純皰疹病毒(HSV-1,HSV-2)皰疹病毒一.ＥＢＶ分子生物學特點與功能第三頁，共八十五頁。病毒亞科潛伏細胞單純皰疹病毒Ⅰ型(HSV-1)α神經(jīng)元細胞單純皰疹病毒Ⅱ型(HSV-2)α神經(jīng)元細胞水痘－帶狀皰疹病毒(VSV)α神經(jīng)元細胞EB病毒(EBV)γB淋巴細胞巨細胞病毒(CMV)β單核吞噬細胞，淋巴細胞人皰疹病毒6，7型β淋巴組織人皰疹病毒8型γ第四頁，共八十五頁。1964年EpsteinAchong和Barr首次從淋巴瘤細胞株分離出皰疹樣病(Bing)毒,命名為ＥＢ病(Bing)毒。第五頁，共八十五頁。在細胞外成熟的病毒顆粒為球形,直徑(Jing)為150-180ｎｍ有一個蛋白囊膜。囊膜內是20面體的核衣殼,由62個管狀粒子粒組成。核衣殼內是直徑約5ｎｍ的致密體,主要攜帶病毒基因組的線狀雙鏈ＤＮＡEB病毒結構第六頁，共八十五頁。ＥＢＶ抗原性ＥＢＶ抗原性可分成兩大類:ＥＢ病毒增殖感染相關的抗原ＥＢ病毒潛伏感染時表(Biao)達的抗原第七頁，共八十五頁。1、病毒增殖感染相關的抗原(1)ＥＢＶ早期抗原(ＥＡ)在病毒增殖開始時產(chǎn)生(Sheng)的,是病毒增埴早期誘導的非結構蛋白,分為ＥＡＲ、ＥＡＤ,后者具有ＥＢＶ特異的ＤＮＡ多酶活性。ＥＡ出現(xiàn)是ＥＢＶ活躍增殖的標志。第八頁，共八十五頁。(2)ＥＢＶ病毒殼抗原(ＶＣＡ)是病毒增殖后期合成的結構蛋白,存在于胞漿和核內。ＶＣＡ與病毒ＤＮＡ組成核衣殼,最后在核出芽時獲(Huo)得包膜裝配完成完整的病毒體。第九頁，共八十五頁。(3)ＥＢＶ膜抗原(ＭＡ)位于(Yu)病毒感染的細胞膜上,病毒的囊膜上也有這種抗原,是ＥＢＶ的中和抗原,其中的糖蛋白ｇｐ340能誘導出中和抗體。第十頁，共八十五頁。2、ＥＢＶ潛伏感染時表達的抗原(1)ＥＢＶ核抗原(ＥＢＮＡ)所有ＥＢＶ感染和轉化的Ｂ細胞核內都可檢出這種核抗原包(Bao)括ＥＢＮＡ1，ＥＢＮＡ2ＥＢＮＡ3Ａ,ＥＢＮＡ3Ｂ,ＥＢＮＡ3Ｃ

主導蛋白第十一頁，共八十五頁。(2)ＥＢＶ潛伏膜蛋白(ＬＭＰ):是病毒潛伏感染增殖轉化Ｂ細胞時出現(xiàn)的膜抗原,包括ＬＭＰ1,ＬＭＰ2Ａ,ＬＭＰ2Ｂ。ＬＭＰ1是誘導Ｂ細胞轉化的主要因子,是目前唯一證實的ＥＢＶ惡(E)性轉化基因。第十二頁，共八十五頁。二、EBV主要致病機(Ji)制主要通過唾液傳播，也可經(jīng)輸血傳染EB病毒在口咽部上皮細胞內增殖，然后感染B淋巴細胞第十三頁，共八十五頁。EBV包膜pg350/220+B細胞膜上EBV受體CD21

細胞內吞作用進入內網(wǎng)，進入細胞核

狀態(tài)1：DNA呈線性、滾動復(Fu)制→細胞裂解

狀態(tài)2：脫殼，EB－DNA環(huán)化成附加體，存在于染色體之外，隨宿主細胞復制而復制，

潛伏狀態(tài)

EBV感染B淋巴細胞的免疫反應第十四頁，共八十五頁。感染B細胞進入血循環(huán)可造成全(Quan)身性感染在B細胞內引起兩種形式的感染

增殖性感染非增殖性感染不同感染狀態(tài)時表達的抗原不同第十五頁，共八十五頁。BEV抗原靜止TH（CD4）轉化為

活化的TH（兩種形式）

輔助B細胞產(chǎn)生抗體的TH靜止的B細胞漿細胞抗體（體液免疫）

誘導性T細胞（Ti）前體CTL變成效應CTL淋(Lin)巴毒素靶細胞自殺（特異性免疫）穿孔素靶細胞破壞前體TDTH變成效應TDTH，釋放淋巴因子，遲發(fā)型超敏反應TS（CD＋8）緩慢激活，抑制作用，形成抑制性免疫環(huán)路增殖性感染－溶細胞性感染第十六頁，共八十五頁。增殖性(Xing)感染－溶細胞性感染病毒增殖，感染細胞溶解死亡增殖性感染相關抗原EBV早期抗原（EA）非結構蛋白，具DNA多聚酶活性EBV衣殼抗原（VCA）與病毒DNA組成EBV的核衣殼EBV膜抗原（MA）EBV的中和抗原第十七頁，共八十五頁。非增殖性感(Gan)染包括：潛伏感染：

病毒基因組處于潛伏狀態(tài)感染的B細胞有大約10%的B細胞發(fā)生轉化，成為能夠無限期生長的淋巴母細胞樣細胞系（“永生化”）。轉化B細胞受到某些條件的促發(fā)，可發(fā)生染色體易位并致惡性轉變。的可被激活而轉為增殖性感染

惡性轉化：

轉化的B細胞受到某些條件的促發(fā)，可發(fā)生染色體易位并致癌變第十八頁，共八十五頁。潛伏感染相關抗原

EBV核抗原（EBNA）：感染和轉化的B細胞核內均可檢出

潛伏感染膜(Mo)蛋白（LMP）：潛伏感染B細胞的表面抗原非增殖性感染第十九頁，共八十五頁。慢性活動性感染EBV不進入潛伏感染或(Huo)潛伏感染狀態(tài)下的EBV可出現(xiàn)再次激活，大量復制，引起嚴重的病理改變，稱為慢性活動性EB病毒感染。第二十頁，共八十五頁。三、EB病(Bing)毒感染的血清學診斷1病毒特異性診斷（1）抗體診斷第二十一頁，共八十五頁?？笶BV抗體(Ti)：早期和晚期病程[周][月]抗體滴度早期階段

晚期階段癥狀第二十二頁，共八十五頁。（2）抗原診斷EBV各項抗體是臨床診斷EBV感染的重要指標之一實時熒光定量PCR技術檢(Jian)測第二十三頁，共八十五頁。

EBV感染疾病的血清學診斷感染類型VCA(IgG.)VCA(IgM.)EAEBNA既往無感染----IM(急性期)+++-IM(恢(Hui)復期)++/-+/--既往感染+-低+/-+慢性活動感染高++/-高+-第二十四頁，共八十五頁。血清學診斷中(Zhong)常見的問題5%的EBV新近感染，抗VCA抗體(IgM)陰性在罕見的病例中，抗VCA抗體(IgM)會持續(xù)陽性只有70-80%的EBV新近感染抗EA抗體(IgG)陽性血清學陰性也不能排除EBV急性感染慢性活動性EBV感染，抗EBNA-1抗體(IgG)通常會陰性細胞免疫受到抑制，可導致繼發(fā)性的抗EBNA-1抗體陰性細胞免疫受到抑制，可導致抗CA抗體(IgG)和抗EA抗體(IgG)滴度升高

第二十五頁，共八十五頁。2非病毒特異性檢查（1）形態(tài)學檢查：異常淋巴細胞,通常大于10%,第2周為高峰,持續(xù)4～8周。（2）嗜異凝集試驗(P-B-D試驗)：不是EBV特異性試驗,但對傳染性單核細胞增多癥尚較特異,陽性出現(xiàn)早,在上世紀90年代以前一直是診斷傳染性單核細胞增多癥的(De)重要手段。第二十六頁，共八十五頁。四、ＥＢ病毒感染的臨(Lin)床類型和治療1.傳染性單核細胞增多癥（ＩＭ）2.連鎖淋巴細胞增生綜合征(ＸＬＰ)3.病毒相關的噬血細胞綜合征(HLH)4.慢性活動性ＥＢ病毒感染5.口腔毛狀黏膜白斑病(ＯＨＬ)6.惡性腫瘤第二十七頁，共八十五頁。ＥＢ病毒感染的臨床(Chuang)表現(xiàn)-11.傳染性單核細胞增多癥（ＩＭ）免疫功能正常的人初次感染EBV后約有50%表現(xiàn)為典型的傳染性單核細胞增多癥(IM)。IM時EBV主要感染B細胞,繼之引起T細胞的強烈反應,形成周圍血中可見到的異常淋巴細胞,也就是活化的抑制性T細胞。第二十八頁，共八十五頁。本病的(De)病理改變是淋巴組織的(De)良性增生,肝、脾、心肌、腎、腎上腺、肺及中樞神經(jīng)均可受累,表現(xiàn)為異常的淋巴細胞浸潤。臨床上以發(fā)熱、咽峽炎、肝脾淋巴結腫大及外周血異型淋巴細胞增多為主要表現(xiàn),如無并發(fā)癥預后大多良好。IM病死率為1%～2%,多死于并發(fā)癥。第二十九頁，共八十五頁。IM的(De)常見并發(fā)癥（1）氣道阻塞EBV引起鼻咽部、腭和扁桃體肥大及其周圍軟組織水腫,導致氣道阻塞。其發(fā)生率小于5%。第三十頁，共八十五頁。（2）藥物性皮疹1967年,Pullen和Patel首次報道IM患者在應(Ying)用氨芐青霉素(或阿莫西林)后出現(xiàn)紅色斑丘疹,有瘙癢感,以軀干為主,可累及手足心,持續(xù)1周左右后出現(xiàn)少許脫屑。由于氨芐青霉素抗體免疫復合物沉積引起,多發(fā)生于成年人,無需特殊處理。第三十一頁，共八十五頁。（3）血液系統(tǒng)并發(fā)癥EBV可使機(Ji)體產(chǎn)生自身抗體以及其他多種抗體，這些抗體可與正常組織中具有相似結構的蛋白質發(fā)生交叉反應,引起造血系統(tǒng)異常:IM患者中約有3%發(fā)生自身免疫性溶血性貧血再生障礙性貧血是一個少見并發(fā)癥,多發(fā)生于病程的第3周,免疫功能正常的患者4～8d可以完全恢復造血。第三十二頁，共八十五頁。25%～50%患者在病程的2～3周可發(fā)生輕度血小板減少,重(Zhong)度血小板減少少見。EBV引起患者體內血小板相關抗原IgG升高。約3%的患者發(fā)生粒細胞減少(<1×109/L),持續(xù)時間從數(shù)天到2周不等。B細胞多克隆化導致抗中性粒細胞抗體的產(chǎn)生是其主要發(fā)病機制。第三十三頁，共八十五頁。（4）神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥50%IM患者可伴有頭痛,1%～5%表(Biao)現(xiàn)為嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,以腦膜腦炎最常見。27%的患者腦脊液檢查發(fā)現(xiàn)有淋巴細胞增多23%患者的腦電圖有局灶性異常和彌漫性慢波改變。第三十四頁，共八十五頁。（5）脾破裂脾破裂多發(fā)生于病程第2～3周,成人發(fā)生率為0.5%,兒童較成人少見。脾破裂是IM最常見的危險因素(Su),但極少引起死亡。第三十五頁，共八十五頁。（6）肝炎EBV相關肝炎在病理上表現(xiàn)為淋巴細胞浸潤，Kupffer細胞增殖,導致輕度肝內膽汁淤積,小葉結構完整,不伴有壞死灶。病程第(Di)2～4周轉氨酶升高10%～15%病例可出現(xiàn)肝臟腫大及肝區(qū)疼痛5%的病例出現(xiàn)輕度黃疸,其中大部分是由于膽汁淤積及病毒引起的溶血造成的。第三十六頁，共八十五頁。（7）肺炎肺炎是(Shi)一個少見并發(fā)癥,由于合并病毒、細菌或支原體感染引起。多為間質性肺炎,常伴有胸腔積液。第三十七頁，共八十五頁。（8）心血管系統(tǒng)約6%的病例,病程最初3周無癥狀(Zhuang)性的心電圖改變,可痊愈不留后遺癥,心肌炎少見。IM伴心肌損害機制為機體免疫反應紊亂,產(chǎn)生自身抗體而致心肌細胞損傷。第三十八頁，共八十五頁。患兒男，5歲發(fā)熱6天，腹脹2天查體陽性體征：（1）腹股溝區(qū)可觸及數(shù)個黃豆大小的淋巴結，活動度好（2）肝肋下約4.0cm,質中緣銳，脾肋下未觸及輔助檢查：（1）EB病毒定量：2.2×10?copies/ml(08.3.18本(Ben)院）（2）血常規(guī)：WBC4.5×10?/L

N%

57.2%,L%28.7%,M%

9.6%

Hb76g/L,PLT396×10?/L(08.3.22本院）（3）骨髓涂片：呈增生性貧血骨髓象（4）外周血涂片：未見異常淋巴細胞病例第三十九頁，共八十五頁。IM治(Zhi)療1、更昔洛韋10ｍｇ/ｋｇ·ｄ，分2次靜脈滴注,療程7～10天。2、可用大劑量丙種球蛋白3、對癥治療第四十頁，共八十五頁。2.Ｘ連鎖淋巴細胞增生綜合征(X-linkedlymphoproli-ferativesyndrome,XLP)ＸＬＰ是一種與ＥＢ病毒感染相關的以性連鎖免疫缺陷為特征的家族性遺傳病所有患者均為男性兒童，大約有75%在發(fā)病后幾周內死于致死性ＩＭ繼發(fā)性低或無免疫球蛋白血癥、惡性多克隆源性淋巴瘤、再生障礙(Ai)性貧血、慢性淋巴細胞性間質性肺炎等。病死率高達60％。ＥＢ病毒感染的臨床表現(xiàn)-2第四十一頁，共八十五頁。是單核/巨噬細胞系統(tǒng)反應性疾病,病理特征為組織細胞良性增生伴吞噬血細胞現(xiàn)象。一組相似的臨床特征－－持續(xù)發(fā)熱、肝脾腫大、全血細胞減少(Shao)、肝功能異常、骨髓、肝、淋巴結等器官內有大量噬血細胞。噬血細胞綜合征ＥＢ病毒感染的臨床表現(xiàn)-3第四十二頁，共八十五頁。遺傳因素、感染、腫瘤、自身免疫性疾病、藥(Yao)物等多種因素均可引起HLHEB病毒相關淋巴組織細胞增生性噬血綜合征（hemophagocyticlymphohistiocytosis,HLH）第四十三頁，共八十五頁。感染因素中以EBV最為常見，稱(Cheng)為EB病毒相關淋巴組織細胞增生性噬血綜合征第四十四頁，共八十五頁。臨(Lin)床表現(xiàn)(1)發(fā)熱早期多有發(fā)熱,熱型波動而持續(xù),可自行下降;約20%的患者可出現(xiàn)一過性皮疹,多伴高熱,無特異性(2)肝脾腫大

肝、脾明顯腫大,且呈進行性約有一半患者有淋巴結腫大,甚至為巨大淋巴結此外,還可出現(xiàn)黃疸、腹水等第四十五頁，共八十五頁。(3)中樞(Shu)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀

晚期多見,但也可發(fā)生在病程早期。表現(xiàn)為興奮,抽搐,小兒前囟飽脹,頸強直,肌張力增高或降低,第VI或第VII對顱神經(jīng)麻痹,共濟失調,偏癱或全癱,失明和意識障礙,顱內壓增高等(4)其他可有寒顫、乏力、厭食、體重下降、胃腸道癥狀、呼吸系統(tǒng)癥狀等臨床表現(xiàn)第四十六頁，共八十五頁。實(Shi)驗室檢查(1)血象多為全血細胞減少,以血小板計數(shù)減少最為明顯,白細胞計數(shù)減少程度較輕觀察血小板計數(shù)的變化,可作為本病活動性的一個指征病情緩解時,首先可見到血小板計數(shù)上升而在病情惡化時,則首先見到血小板計數(shù)下降第四十七頁，共八十五頁。早期—增生性骨髓象,噬血細胞現(xiàn)象不明顯,常表現(xiàn)為反應性組織細胞增生,無惡性細胞浸潤。極期—除組織細胞顯著增生外,紅系、粒系及巨噬細胞系均減少,可有明顯的吞噬血細胞現(xiàn)象。晚期—骨髓增生度降低,這很難與細胞毒性藥物所致的骨髓抑(Yi)制鑒別。有的病例其骨髓可見大的顆粒狀淋巴細胞,胞體延長如馬尾或松粒狀,這可能是HPS的一種特殊類型的淋巴細胞。(2)骨髓象第四十八頁，共八十五頁。第四十九頁，共八十五頁。第五十頁，共八十五頁。HLH骨髓中的噬血組織(Zhi)細胞第五十一頁，共八十五頁。(3)血液生化檢查血清轉氨酶、膽紅(Hong)素、甘油三酯、LDH、中性粒細胞堿性磷酸酶(NAP)可增高。在全身感染時,可有低鈉血癥、低白蛋白血癥及血清鐵蛋白增多。(4)凝血功能在疾病活動期,可有血漿纖維蛋白原減低,纖維蛋白降解產(chǎn)物增多,部分凝血活酶時間延長。在有肝損害時,凝血酶原時間也可延長。第五十二頁，共八十五頁。(5)免疫學檢查抗核抗體(ANA)和Coombs試驗可呈陽性。在疾(Ji)病活動期,IFN-γ水平增高,IL-2、IL-10、IL-6濃度也多增高。家族性HPS常有自然殺傷細胞及T細胞活性降低。(6)腦脊液檢查細胞增多,主要為淋巴細胞,可能有單核細胞,但很少有噬血細胞,蛋白質增多,但有的患者即使有腦炎的臨床表現(xiàn),其腦脊液亦可能正常。第五十三頁，共八十五頁。(7)病理學檢查受累器官病理活檢在單核巨噬細胞系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)良性的淋巴組織細胞浸潤,組織細胞呈吞噬現(xiàn)象,以紅(Hong)細胞被吞噬最多,有時也吞噬血小板和白細胞。第五十四頁，共八十五頁。（8）EB病毒感染的證據(jù)

血清學檢查及(Ji)分子生物學方法檢測血漿、骨髓及(Ji)其他病理標本中EBV-DNA實時熒光定量PCR定量血清中EBV游離DNA，作為病毒載量水平，反映病毒復制水平EBV抗體測定第五十五頁，共八十五頁。診(Zhen)斷EBV-HLH的診斷包括HLH的診斷和EBV感染兩個方面（HLH-2004方案）1.發(fā)熱(持續(xù)時間≥7d,最高體溫≥38.5°C)2.脾臟增大(肋下≥3cm)3.外周血至少兩系減少（血紅蛋白＜90g/L,血小板＜100×109/L，中性粒細胞＜1.0×109/L）4.高甘油三酯血癥和/或低纖維蛋白原血癥（甘油三酯(空腹)≥310mmol/L；纖維蛋白原≤1.5g/L）第五十六頁，共八十五頁。5.骨髓、脾或淋巴結活檢吞噬血細胞現(xiàn)象,無惡性疾病證據(jù)。6.NK細胞活力降低或缺乏7.血清鐵蛋白≥500mg/L8.可溶性CD25（SIL-2R）≥2400u/ml以下8條(Tiao)有5條(Tiao)符合即可診斷HLH

診斷第五十七頁，共八十五頁。EBV病毒感染的證據(jù)VCA-IgM>10和EBNA＜10診斷急性(Xing)EBV原發(fā)感染，VCA-EADR-IgG>40表示EBV再激活血清學不能明確EBV急性感染或再激活者應測血清/血漿中EBV游離DNA，如其拷貝數(shù)增高可確診EBV-HLH診斷第五十八頁，共八十五頁。EBV-HLH的病理生理機制及(Ji)轉歸第五十九頁，共八十五頁。舉(Ju)例一般資料：男11例,女5例;年齡0.8～14歲主要表現(xiàn)：發(fā)熱,肝、脾、淋巴結大,皮膚黃染、出血點,皮疹血常規(guī)：二系減少4例,三系減少12例骨髓檢查：均找到噬血細胞肝功能：轉氨酶、乳酸脫氫酶(LDH)升高,高三酰甘油血癥;血清鐵蛋白(SF)、β2微球蛋白增高,纖維蛋白原降低。激活的部分凝血活酶時間(APTT)、凝血酶原時間(PT)延長;尿β2MG增高2例。CD3比例異常,CD4/CD8、NK細胞降低,白細胞介素22受體(IL22R)、IL26、IL28、腫瘤壞死因子(TNF)增高EB病毒抗體(IgM)陽性16例第六十頁，共八十五頁。病(Bing)例患兒，男，14歲“間斷發(fā)熱2月”之主訴入院2月前無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，呈晝輕夜重，體溫最高達41℃，白天體溫可降至正常（＜37℃），不伴寒顫、頭痛、咳嗽、嘔吐、腹瀉等不適，精神可。當?shù)蒯t(yī)院按“上感”給予“雙黃連”7天后體溫正常。停藥2天后再次出現(xiàn)發(fā)熱，熱型同前。當?shù)乜诜幬铮ň唧w不詳）后好轉。停藥后2—3天再次出現(xiàn)發(fā)熱，縣醫(yī)院給予“青霉素”靜點7天后體溫下降。停藥后再次出現(xiàn)發(fā)熱，為求進一步診治，遂來我院，遂以“發(fā)熱待查”收住入院。自發(fā)病以來，精神可，食納夜休均可，小便正常，大便較干，色黃。第六十一頁，共八十五頁。入院查體：T38.5℃，P140bpm，R40bpm，Bp11560mmHg，Wt35kg，神志清，全身皮膚粘膜無黃染、皮疹及皮下出血點，全身淺表淋巴結未捫及腫大，頭顱五官無畸形，咽略紅，扁桃體Ⅱ°腫大，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性羅音，心率140次／分，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音，腹平軟，肝肋下未及，脾肋下剛及，臍周有壓痛并可觸及一包塊，邊界(Jie)不清，質軟，腹部叩診呈鼓音。腸鳴音4次／分，生理反射存在，病理反射未引出。第六十二頁，共八十五頁。血常規(guī)：WBC3.52×109∕L↓，Hb103g∕L↓,Plt74×109∕L↓，N﹪50.5﹪，M﹪14.2﹪，L﹪34.7﹪IgG:722.00mg∕dl↓。IgA、IgM均正常生化系列示：ALT68IU∕L↑,AST82IU∕L↑,R-GT43U∕L↑,TCHO5.82mmol/L↑,LDH363IU/L↑

EBV-DNA3.25E+004IU/ml(＜10E+003)↑結締組織全套均呈(Cheng)陰性,結明試驗陰性第六十三頁，共八十五頁。T細胞亞群比例(Li)正常。ESR41mm/h↑。C443.70mg/dl↑,CRP3.43mg/dl↑。C3、RF、ASO均正常。凝血全套示：PT9.6秒，TT25.90秒↑,FIB-C488.50mg/dl↑。腹部B超示脾大。骨髓象示：1.骨髓中網(wǎng)狀細胞易見，有嗜血現(xiàn)象。2.紅系有病態(tài)造血現(xiàn)象。3.血片中桿狀粒細胞、淋巴細胞比例偏高。第六十四頁，共八十五頁。第六十五頁，共八十五頁。第六十六頁，共八十五頁。第六十七頁，共八十五頁。EBV-HLH治(Zhi)療EBV-HLH預后不好，病死率高，且發(fā)病年齡越小，預后越差

最新的治療方案HLH-2004治療方案初始治療（1-8周）鞏固治療（第9周開始）第六十八頁，共八十五頁。初始治療(1-8周)地塞米松：10mg/(m2·d),2周;5mg/(m2·d),2周;2.5mg/(m2·d),2周;1.25mg/(m2·d),1周;減停1周VP16：150mg/m2,2次/周,2周;VP16每次150mg/m2,1次/周,6周。環(huán)孢素A：6mg/(kg·d),口服,使血藥(Yao)濃度維持在200mg/L左右。EBV-HLH治療第六十九頁，共八十五頁。有神經(jīng)癥狀者或腦脊液異常MTX與潑尼松龍二聯(lián)鞘注第3周開始,每(Mei)周1次,共4次。EBV-HLH治療第七十頁，共八十五頁。維持治療(9-40周)地塞米松：10mg/(m2·d),3d/2周VP16：150mg/m2,1次/2周環(huán)孢素(Su)A：同初始治療,直至40周后EBV-HLH治療第七十一頁，共八十五頁。造血干細胞移植（SCT）SCT適應于FHL、XLP及對VP-16等化療反應不佳的EBV-HLH患者SCT的目的在于通過干細胞移植重建免疫，使患者獲得對EBV的正常免疫反應，消滅EBV感(Gan)染及造成的免疫損傷SCT應盡早進行，一旦錯過時機，將會導致預后不良EBV-HLH治療第七十二頁，共八十五頁。慢性活動性ＥＢ病毒感染ＩＭ是一種自限性淋巴細胞增生性疾病,一般持續(xù)3～6周。大多數(shù)ＩＭ患者轉(Zhuan)變成無癥狀的病毒攜帶者,極少數(shù)的患者發(fā)展成慢性活動性ＥＢ病毒感染狀態(tài)。ＥＢ病毒感染的臨床表現(xiàn)-4第七十三頁，共八十五頁。概念及發(fā)病(Bing)機制處于潛伏感染狀態(tài)下的EBV可出現(xiàn)再次激活，大量復制，引起嚴重的病理改變，稱為慢性活動性EB病毒感染原因可能包括機體免疫系統(tǒng)、病毒方面及雙方平衡的破壞等因素主要病理過程并非感染本身，而是感染細胞的克隆增生T細胞感染及克隆增生是CAEBV的發(fā)病機制之一有可能使巨噬細胞活化吞噬血細胞，即出現(xiàn)HLH第七十四頁，共八十五頁。主要癥狀和(He)體征發(fā)熱（92.7%）,可呈現(xiàn)低燒、中等度燒及高燒，合并HLH時常常出現(xiàn)高燒不退肝臟腫大(79.3%),脾臟腫大(73.2%),肝功能異常(67.1%)血象異常：血小板減少癥(45.1%),貧血(43.9%),淋巴結病(40.2%)

蚊蟲過敏,表現(xiàn)為蚊蟲叮咬后局部皮膚的紅斑、水皰及潰瘍形成，并且伴有高燒。皮疹，皮膚牛痘樣水皰,腹瀉及視網(wǎng)膜炎第七十五頁，共八十五頁。實驗(Yan)室檢查常規(guī)檢查及針對受累器官功能的檢查EBV抗體滴度實時熒光定量PCR測定外周血血漿中EBV游離ＤＮＡ拷