難治性高血壓郜金輝

難治性高血壓郜金輝第一頁(yè)，共二十四頁(yè)，2022年，8月28日難治性高血壓流行病學(xué)資料高血壓患者中15%-20%為難治性高血壓。難治性高血壓中以原發(fā)性高血壓為主，占80.1%；繼發(fā)性高血壓占18.9%，其中腎血

管性高血壓33.6%，睡眠呼吸暫停綜合癥

（OSAHS）23.5%；原醛占13.5%。繼發(fā)性高血壓大多表現(xiàn)難治性高血壓。

第二頁(yè)，共二十四頁(yè)，2022年，8月28日難治性高血壓病因分析診所測(cè)壓，自我測(cè)壓

，24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓依從性，白大衣高血壓未控制的高血壓生活方式未改善1肥胖，高鈉飲食，吸煙，酗酒，精神緊張測(cè)量方法不當(dāng)假性治療抵抗23難治性高血壓假性難治性高血壓……...第三頁(yè)，共二十四頁(yè)，2022年，8月28日難治性高血壓病因分析藥物非甾體類(lèi)消炎藥、環(huán)氧化酶抑制劑、甘草、麻黃、腎上腺類(lèi)固醇、三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥、環(huán)孢素、促紅細(xì)胞生成素、避孕藥、可卡因、擬交感神經(jīng)藥物降壓方案藥物選擇藥物使用藥物聯(lián)用合并癥高齡糖尿病高脂血癥腎功不全繼發(fā)性高血壓睡眠呼吸暫停原發(fā)醛固酮增多癥腎動(dòng)脈狹窄腎實(shí)質(zhì)高血壓嗜鉻細(xì)胞瘤庫(kù)欣綜合征甲狀旁腺功能亢進(jìn)主動(dòng)脈縮窄顱內(nèi)腫瘤難治性高血壓第四頁(yè)，共二十四頁(yè)，2022年，8月28日難治性高血壓相關(guān)因素分析肥胖：

難治性高血壓

↑瘦素抵抗高胰島素血癥

糖耐量異常

血脂異常NE↑交感激活A(yù)ld

肥胖性腎小球

硬化，巨大腎

小球，尿Alb↑

腹型肥胖(BMI>25-30)

降壓藥物抵抗代謝綜合征胰島素抵抗第五頁(yè)，共二十四頁(yè)，2022年，8月28日難治性高血壓相關(guān)因素機(jī)制分析雌激素使肝臟合成腎素底物（α球蛋白）增多、并能潴鈉。孕激素具鹽皮質(zhì)激素作用。因RAAS興奮（由腎素增多所致）醛固酮增多、交感興奮、血管收縮。非膽固醇甾體類(lèi)解熱鎮(zhèn)痛藥(NSAIDS)引起PG↓、潴鈉，造成ACEI、利尿劑、β阻滯劑等效應(yīng)降低。

2.藥物：第六頁(yè)，共二十四頁(yè)，2022年，8月28日難治性高血壓相關(guān)因素分析3.繼發(fā)性高血壓：原發(fā)性醛固酮增多癥原發(fā)性醛固酮增多癥分五型：

醛固酮腺瘤；特發(fā)性醛固酮增多癥；

原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)增生；糖皮質(zhì)激素可

抑制性原醛；腎上腺皮質(zhì)癌（分泌醛固酮）。新確診高血壓患者的原醛發(fā)病率約11.2%。難治性高血壓患者中原醛發(fā)病率為17%-23%。第七頁(yè)，共二十四頁(yè)，2022年，8月28日難治性高血壓相關(guān)因素分析4.繼發(fā)性高血壓：OSAHS80%OSAHS呼吸暫停通氣指數(shù)≥10次/小時(shí)。低氧血癥及化學(xué)感受器受刺激致交感神經(jīng)

興奮，心排量和外周血管阻力增加。低氧致NO生物利用度減弱。嚴(yán)重OSAHS降壓藥難奏效。第八頁(yè)，共二十四頁(yè)，2022年，8月28日難治性高血壓相關(guān)因素分析5.繼發(fā)性高血壓：腎動(dòng)脈狹窄20%高血壓患者有一側(cè)或雙側(cè)腎血管狹窄。老年人群尤為多見(jiàn)，吸煙者、有外周動(dòng)脈病

及不明原因腎功能不全者尤要重視。纖維肌性發(fā)育不良的狹窄不到10%，常見(jiàn)于

＜50歲的婦女。大動(dòng)脈炎多為女性、伴隨其他血管受累表現(xiàn)。第九頁(yè)，共二十四頁(yè)，2022年，8月28日難治性高血壓評(píng)估流程（美國(guó)心臟協(xié)會(huì)）評(píng)估依從性排除白大衣高血壓發(fā)現(xiàn)和改善不良生活方式確定治療抵抗篩查繼發(fā)性高血壓排除假性治療抵抗應(yīng)用3種降壓藥物（包括利尿劑）血壓不達(dá)標(biāo)去除可能的藥物影響第十頁(yè)，共二十四頁(yè)，2022年，8月28日難治性高血壓治療策略介入治療治療策略常規(guī)藥物治療新型降壓藥物利尿劑的應(yīng)用聯(lián)合用藥鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑內(nèi)皮素受體拮抗劑頸動(dòng)脈竇壓力感受器刺激術(shù)去腎交感神經(jīng)術(shù)持續(xù)氣道正壓呼吸（CPAP）一氧化氮供體血管加壓素拮抗劑AT2受體激動(dòng)劑中性內(nèi)肽酶抑制劑第十一頁(yè)，共二十四頁(yè)，2022年，8月28日難治性高血壓藥物治療難治性高血壓患者體內(nèi)均有不同程度的隱性液體潴留，故利尿劑最好應(yīng)用。碳酸酐酶抑制劑-氯噻酮較氫氯噻嗪好。CKD腎功中度以上減低者需用襻利尿劑，長(zhǎng)效的托拉塞米（Torsemide）更好。利尿劑的應(yīng)用第十二頁(yè)，共二十四頁(yè)，2022年，8月28日難治性高血壓藥物治療鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑醛固酮拮抗劑上皮鈉通道阻滯劑選擇性鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑第十三頁(yè)，共二十四頁(yè)，2022年，8月28日難治性高血壓藥物治療螺內(nèi)酯是醛固酮拮抗劑，治療頑固性高血壓：即使沒(méi)有醛固酮升高，也有效。頑固性高血壓在常規(guī)治療基礎(chǔ)上（≥3個(gè)降壓藥，包括一個(gè)利尿劑，合適劑量），螺內(nèi)酯能進(jìn)一步降血壓22/10mmHg。依普利酮(Eplerenone,EPL)是選擇性醛固酮受體拮抗藥，只作用于鹽皮質(zhì)激素受體，而不作用于雄激素和孕酮受體，避免螺內(nèi)酯的副作用，已證明可有效降壓。阿米洛利是上皮鈉通道(ENaCl)阻滯劑，強(qiáng)效保鉀利尿藥，不依賴醛固酮，作用于腎小管遠(yuǎn)端，阻斷鈉-鉀交換機(jī)制間接阻斷醛固酮，在原有降壓治療（有一個(gè)利尿劑）基礎(chǔ)上，每日加阿米洛利或使用雙利尿劑（阿米洛利/噻嗪類(lèi)利尿劑）,收縮壓/舒張壓進(jìn)一步下降。鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑與常規(guī)降壓藥物聯(lián)用第十四頁(yè)，共二十四頁(yè)，2022年，8月28日難治性高血壓藥物治療α受體阻滯劑：哌唑嗪、特拉唑嗪等，對(duì)血脂、前列腺肥大有益。中樞降壓藥物：可樂(lè)寧：口服或貼片；利血平：對(duì)代謝綜合癥有益。直接血管擴(kuò)張劑：肼苯達(dá)嗪，長(zhǎng)壓定（同時(shí)給β-阻滯劑及襻利尿劑，防止血管擴(kuò)張劑引起的心動(dòng)過(guò)速及水腫）。對(duì)代謝影響小的β受體阻滯劑：卡維地洛12.5mg-25mgbid；比索洛爾5-20mgqd（20mg以內(nèi)β2阻滯作用甚微）。第三代β受體阻滯劑:奈必洛爾Nebivolol強(qiáng)效、可提高一氧化氮水平，有舒血管效應(yīng)。比阿替洛爾、美托洛爾、比索洛爾等的β1特異性更強(qiáng)；對(duì)β1阻滯作用強(qiáng)度為β2受體的290倍。β1選擇性是目前最強(qiáng)的，大約是比索洛爾的3.5倍。通過(guò)降低周?chē)杩菇档脱獕海祲汗?峰比90%，同時(shí)增加心搏量，保持心儲(chǔ)備且不抑制心功能。二線降壓藥物與常規(guī)降壓藥物聯(lián)用第十五頁(yè)，共二十四頁(yè)，2022年，8月28日難治性高血壓藥物治療60%的難治性高血壓為非杓型高血壓，提示應(yīng)考慮服藥時(shí)間(夜間)。長(zhǎng)效降壓藥大多不能在24小時(shí)內(nèi)恒定降壓，在藥物作用最后幾個(gè)小時(shí)出現(xiàn)降壓作用下降（長(zhǎng)+短）。血壓難達(dá)標(biāo)者白晝、夜間服藥2次。與早晨一次服用降壓藥相比，夜間服藥者血壓得到控制增加一倍（長(zhǎng)加倍）。晨峰血壓也獲解決。特殊的藥物釋放技術(shù)，F(xiàn)DA批準(zhǔn)CORE（Verapamil制劑）及CardizemLA（Dilfiazem制劑）可控制藥物釋放的最佳時(shí)間。β阻滯劑夜間服用效果欠佳，ARB僅纈沙坦有研究，未能獲益。給藥方式改善-時(shí)辰降壓治療(Chronotherapy)第十六頁(yè)，共二十四頁(yè)，2022年，8月28日腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng):確立及潛在的8個(gè)治療靶點(diǎn)

縮寫(xiě):

NEP,中性肽鏈內(nèi)切酶;NO,氧化氮;(P)RR,腎素、腎素原受體;ROS,活性氧自由基NatureReviewsCardiology7：431(2010)

阿里克倫ACEI（17個(gè)）AT1R阻斷*沙坦等激動(dòng)劑

阻斷中性肽NEP抑制伊普利酮螺內(nèi)酯刺激NO–cGMP新藥難治性高血壓藥物治療第十七頁(yè)，共二十四頁(yè)，2022年，8月28日

新藥阿里克倫aliskiren（阿利吉倫）阿里克倫結(jié)合到腎素S3結(jié)合口袋（此口袋是決定腎素活性的關(guān)鍵部位），阻止血管緊張素原轉(zhuǎn)變?yōu)檠芫o張素I。腎素以藍(lán)色帶，腎素抑制劑與碳原子結(jié)合（綠色）。已經(jīng)證明降壓有效，需要驗(yàn)證是否會(huì)減少事件。改善腎功。難治性高血壓藥物治療第十八頁(yè)，共二十四頁(yè)，2022年，8月28日潛在降壓靶點(diǎn)：ACE2通路：潛在的降壓、抑制重塑的通路難治性高血壓藥物治療第十九頁(yè)，共二十四頁(yè)，2022年，8月28日難治性高血壓介入及其他治療策略頸動(dòng)脈壓力感受器起搏治療持續(xù)氣道正壓呼吸經(jīng)皮導(dǎo)管腎交感神經(jīng)消融深部腦刺激降壓疫苗第二十頁(yè)，共二十四頁(yè)，2022年，8月28日開(kāi)發(fā)新方法的基礎(chǔ)：腎交感神經(jīng)消融,血管緊張素II疫苗，醛固酮合成酶抑制劑腎交感神經(jīng)消融頸動(dòng)脈竇壓力感受器起搏治療難治性高血壓介入及其他治療策略NTS：孤束核；EPI：腎上腺素第二十一頁(yè)，共二十四頁(yè)，2022年，8月28日腎交感神經(jīng)消融難治性高血壓介入及其他治療策略交感神經(jīng)系統(tǒng)活性與高血壓嚴(yán)重程度直接相關(guān)，頑固性高血壓患者的腎交感神經(jīng)系統(tǒng)活性增加，提高了全身交感神經(jīng)系統(tǒng)活性。經(jīng)皮經(jīng)導(dǎo)管射頻消融去腎交感神經(jīng)術(shù)（RDN）作為潛在的治療難治性高血壓的方法已在80多個(gè)國(guó)家應(yīng)用。臨床試驗(yàn)結(jié)果：（1）SymplicitHTN1試驗(yàn)（2009,n=45）證實(shí)腎動(dòng)脈消融術(shù)對(duì)難治性高血壓患者有效。（2）SymplicitHTN2試驗(yàn)（2012,n=106）再次驗(yàn)證了腎動(dòng)脈消融的有效性。（3）SymplicitHTN3試驗(yàn)（2014,n=535）該研究結(jié)果表明：與假手術(shù)組比較RDN并沒(méi)有顯示出更優(yōu)的降壓療效。第二十二頁(yè)，共二十四頁(yè)，2022年，8月28日腎交感神經(jīng)消融臨床試驗(yàn)結(jié)果分析難治性高血壓介入及其他治療策略SymplicitHTN1試驗(yàn)：樣本量少且未設(shè)置對(duì)照組（假手術(shù)組），因此，治療后患者血壓下降不排除安慰劑效應(yīng)。未采用ABPM。SymplicitHTN2試驗(yàn)：設(shè)置了對(duì)照組，但并非雙盲，且對(duì)照組未進(jìn)行假手術(shù)，仍不能排除安慰劑效應(yīng)。未采用ABPM。SymplicitHTN3試驗(yàn)陰性結(jié)果：HTN1和HTN2試驗(yàn)的霍桑效應(yīng)或者試驗(yàn)設(shè)計(jì)缺陷導(dǎo)致的試驗(yàn)偏倚?；羯Ｐ?yīng)是指由于額外的關(guān)注引起被觀察者改變行為傾向的反應(yīng)?；颊叩姆幰缽男约八幬镎{(diào)整未被考慮。排除更多假性頑固高血壓。無(wú)直接證實(shí)腎交感神經(jīng)確實(shí)消融的指標(biāo)，因此未能證實(shí)RDN的療效。由于多中心參與，與術(shù)者去神經(jīng)以及操作完成情況不同。不能推廣至其他導(dǎo)管系統(tǒng)。第二十三頁(yè)，共二十四頁(yè)，2022年，8月28日1950年代，人們開(kāi)始用頸動(dòng)脈竇起搏治療心絞痛與高血