芳酸類非甾體抗炎藥的分析

芳酸類非甾體抗炎藥的分析第一頁，共五十二頁，2022年，8月28日藥物分析各論學習（具體某類藥物）

第二頁，共五十二頁，2022年，8月28日各論的學習方法學習是一種探索和習慣:理解記憶藥物結構理化性質鑒別雜質檢查含量測定第三頁，共五十二頁，2022年，8月28日第四頁，共五十二頁，2022年，8月28日第六章芳酸類非甾體抗炎藥物的分析

遵義醫(yī)學院2011級藥物制劑專業(yè)課程第五頁，共五十二頁，2022年，8月28日學習要求1.典型芳酸類非甾體抗炎藥物的結構與性質2.鑒別試驗3.特殊雜質及其檢查法4.含量測定方法第六頁，共五十二頁，2022年，8月28日非甾體抗炎藥（NonsteroidalAntiinflammatoryDrugs，NSAIDs）第七頁，共五十二頁，2022年，8月28日非甾體抗炎藥（NonsteroidalAntiinflammatoryDrugs，NSAIDs）是一類不含有甾體骨架的抗炎藥，多數(shù)具有芳酸基本結構。本類藥物的結構特點：水楊酸類鄰氨基苯甲/乙酸類芳基丙酸類吲哚乙酸類苯并噻嗪甲酸類其它非甾體抗炎藥第八頁，共五十二頁，2022年，8月28日第一節(jié)典型芳酸類非甾體抗炎藥物的結構與性質一、典型藥物與結構特點水楊酸類(鄰羥基苯甲酸類)酸性光譜特性第九頁，共五十二頁，2022年，8月28日酸性酸性光譜特性鄰氨基苯甲酸類第十頁，共五十二頁，2022年，8月28日酸性酸性光譜特性基團特性鄰氨基苯乙酸類pH=7.68UV276nm第十一頁，共五十二頁，2022年，8月28日酸性芳基丙酸類第十二頁，共五十二頁，2022年，8月28日酸性光譜特性吲哚乙酸類第十三頁，共五十二頁，2022年，8月28日水解光譜特性苯并噻嗪甲酸類第十四頁，共五十二頁，2022年，8月28日其它非甾體類抗炎藥水解光譜特性第十五頁，共五十二頁，2022年，8月28日二、本類藥物的主要理化性質酸性：pKa3～6水解反應：酯→酸+醇（酚）光譜特性：含共軛體系，在一定波長處有UV吸收。均有紅外吸收基團或元素特征pKa4.26pKa3.49pKa2.95第十六頁，共五十二頁，2022年，8月28日第二節(jié)鑒別試驗一、與三氯化鐵反應水楊酸反應pH4~6阿司匹林：紫堇色雙水楊酯：紫色二氟尼柳：深紫色均通過產(chǎn)生水楊酸與三氯化鐵反應顯色第十七頁，共五十二頁，2022年，8月28日酚羥基反應對乙酰氨基酚與三氯化鐵顯藍紫色顯玫瑰紅色顯淡紫色第十八頁，共五十二頁，2022年，8月28日二、縮合反應顯色第十九頁，共五十二頁，2022年，8月28日三、重氮化-偶合反應（芳伯胺基）芳伯胺or水解產(chǎn)生芳伯胺紅色偶氮化合物H+，亞硝酸鈉OH-，b-萘酚第二十頁，共五十二頁，2022年，8月28日貝諾酯橙紅色第二十一頁，共五十二頁，2022年，8月28日四、氧化反應甲芬那酸

＋H2SO4

深藍色△黃色并產(chǎn)生綠色熒光隨即變?yōu)樽鼐G色五、水解反應白色沉淀↓+醋酸臭氣酯鍵or酰胺鍵特征現(xiàn)象阿司匹林DCOOHOCOCH3COONaOHCOOHOHNaCO23H2SO4第二十二頁，共五十二頁，2022年，8月28日六、特征元素反應

ClCl-AgCl↓（雙氯酚酸鈉）SS2-PbS↓（美洛昔康）OH-DAg+高溫Pb2+七、光譜法UV、IR

λmax，λminλ-Aλ-吸收系數(shù)Aλ1/Aλ2UV第二十三頁，共五十二頁，2022年，8月28日八、色譜法供試品保留時間對照品保留時間第二十四頁，共五十二頁，2022年，8月28日第二十五頁，共五十二頁，2022年，8月28日-COOH-OH-COOHPh-C鄰位取代Ph第二十六頁，共五十二頁，2022年，8月28日第二十七頁，共五十二頁，2022年，8月28日第二十八頁，共五十二頁，2022年，8月28日第三節(jié):特殊雜質及其檢查法表6-3典型非甾體抗炎藥物的主要有關物質藥物名稱有關物質結構式代碼/名稱藥物名稱有關物質結構式代碼/名稱阿司匹林雙水楊酯游離水楊酸萘普生I．

6-甲氧基-2-萘乙酮甲芬那酸2,3-二甲基苯胺對乙酰氨基酚氨基酚對氯苯乙酰胺第二十九頁，共五十二頁，2022年，8月28日一、阿司匹林中游離水楊酸與有關物質的檢查1.游離水楊酸來源：生產(chǎn)中乙?；煌耆A藏中水解產(chǎn)生ASP水楊酸雙水楊酯副產(chǎn)物第三十頁，共五十二頁，2022年，8月28日危害性：1.對胃腸道的強烈刺激性

2.被氧化生成有色醌型化合物，使阿司匹林變色第三十一頁，共五十二頁，2022年，8月28日檢查原理ChPbefore2010用水楊酸與Fe3+

生成紫堇色配離子的原理,用稀硫酸鐵銨溶液顯色法檢查供試品溶液制備過程中阿司匹林水解-ChP2010（HPLC）制備供試品溶液：1%冰醋酸甲醇溶液（防水解）外標法；不得超過0.1%-原料、制劑限量不同原料：0.1%片：0.3%腸溶片：1.5%腸溶膠囊：1.0%泡騰片：3.0%栓劑：3.0%第三十二頁，共五十二頁，2022年，8月28日2.有關物質醋酸苯酯水楊酸苯酯乙酰水楊酸苯酯HPLC法第三十三頁，共五十二頁，2022年，8月28日有關物質原料苯酚+副產(chǎn)物HPLC（圖6-2）阿司匹林

水楊酸

乙酰水楊酰水楊酸a:阿司匹林供試品(10mg/ml)；b:0.5%自身對照(50g/ml)；c:0.05%自身對照(靈敏度試驗5g/ml)；d:水楊酸對照(10g/ml)；e:空白第三十四頁，共五十二頁，2022年，8月28日阿司匹林的檢查第三十五頁，共五十二頁，2022年，8月28日第三十六頁，共五十二頁，2022年，8月28日第三十七頁，共五十二頁，2022年，8月28日五、對乙酰氨基酚中氨基酚和對氯苯乙酰胺HPLC限量要求：對氨基酚不得過0.005%；對氯苯乙酰胺不得超過0.005%第三十八頁，共五十二頁，2022年，8月28日第四節(jié)含量測定羧基：酸堿滴定、非水滴定酯基：剩余酸堿滴定苯環(huán)：紫外分光光度法、HPLC原料藥：酸堿滴定法制劑：UV、HPLC第三十九頁，共五十二頁，2022年，8月28日一、酸堿滴定法酸堿滴定法水解后剩余量滴定法阿司匹林

USP,BP,JP非水溶液滴定法吡羅昔康吡啶環(huán)顯堿性,可在冰醋酸溶液中用高氯酸滴定液滴定

剩余量滴定法美洛昔康水及與水混溶的有機溶劑中難溶,溶于氫氧化鈉滴定液后鹽酸回滴定

直接滴定法水楊酸,阿司匹林,雙水楊酯,二氟尼柳,甲芬那酸,布洛芬,酮洛芬,萘普生,尼美舒利以ASP及其制劑為例第四十頁，共五十二頁，2022年，8月28日(一)直接滴定法

苯甲酸pKa4.20

水楊酸pKa2.98酸性較強羧酸鄰位-OH，吸電子基團，使酸性增加；并有氫鍵，更增加了其極性直接滴定Aspirin、雙水楊酯、二氟尼柳、甲芬那酸、布洛芬、尼美舒利等均采用本法測定含量。pKa3~6

的藥物溶于中性醇,可直接用NaOH滴定

pKa6~9

的藥物要用非水溶液滴定法第四十一頁，共五十二頁，2022年，8月28日1.測定法本品約0.4g,精密稱定,加中性乙醇20ml溶解后,加酚酞指示液3滴,用氫氧化鈉滴定液(0.1mol/L)滴定2.討論①乙醇：溶解Asp，防止Asp水解;②中性乙醇：對酚酞指示液顯中性，消除滴定誤差③滴定在不斷振搖下稍快進行,防阿司匹林水解④受阿司匹林的水解產(chǎn)物水楊酸及醋酸的干擾只能用于合格原料藥的測定。本法特點：簡單第四十二頁，共五十二頁，2022年，8月28日(二)剩余量滴定法本品在甲醇、乙醇及水中極微溶或者幾乎不溶，在丙酮中微溶。所以ChP使用定量過量的氫氧化鈉滴定液溶解后，再用鹽酸滴定液回滴剩余的氫氧化鈉。烯醇式結構:酸性為什么氫氧化鈉能溶解之？第四十三頁，共五十二頁，2022年，8月28日(三)水解后剩余量滴定法取本品約1.5g，精密稱定，準確加NaOH液(0.5mol/L)50.0ml，緩緩煮沸10min，放冷，以酚酞為指示劑，用H2SO4液(0.25mol/L)滴定剩余的NaOH，并將滴定結果用空白試驗校正。每1ml的NaOH液(0.5ml/L)相當于45.04mg的C9H9O4USP32-NF271、水解后剩余量滴定法第四十四頁，共五十二頁，2022年，8月28日滴定度第四十五頁，共五十二頁，2022年，8月28日2、兩步滴定法——水解后剩余量滴定法的改進

用于Aspirin片測定片劑中有穩(wěn)定劑枸櫞酸Citricacid酒石酸Trataricacid水解產(chǎn)物水楊酸SAHAc第一步：NaOH滴定所有的酸：ASP，CA，TA，SA，HAc第二步：水解后剩余滴定第四十六頁，共五十二頁，2022年，8月28日取本品10片，精密稱定，研細，精密稱取適量(約相當于阿司匹林0.3g)，置錐形瓶中，加中性乙醇(對酚酞指示劑顯中性)20ml，振搖使ASP溶解，加酚酞指示液3滴，滴加NaOH液(0.1mol/L)至顯粉紅色，再精密加NaOH液(0.1mol/L)40ml，置水浴上加熱15min，并時時振搖，迅速放冷至室溫，用H2SO4液(0.05mol/L)滴定，并將滴定的結果用空白試驗校正。每1ml的NaOH液(0.1mol/L)相當于18.02mg的C9H8O4阿司匹林片含量測定方法(ChP2005)如下:

第四十七頁，共五十二頁，2022年，8月28日含量計算 供試品中阿司匹林的含量,由水解時消耗的堿量計算第1步:中和時,阿司匹林的游離羧酸中和第2步:水解后剩余量滴定法時阿司匹林與氫氧化鈉反應的摩爾比為1:1滴定度:T=0.1×(1/1)×180.16=18.02(mg/m1)片劑含量:空白消耗樣測消耗校正因數(shù)滴定度片劑規(guī)格平均片重第四十八頁，共五十二頁，2022年，8月28日第四十九頁，共五十二頁，2022年，8月28日(四)非水溶液滴定法（自學）1.原理吡羅昔康具有吡啶環(huán),顯堿性,可在冰醋酸溶液中用高氯酸滴定液滴定2.測定法本品約0.2g,精密稱定,加冰醋酸20ml使溶解,加結晶紫指示液1滴,用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液顯藍綠色,并將滴定的結果用空白試驗校正T=33.14mg/ml第五十頁，共五十二頁，2022年，8月28日二、紫外-可見分光光度法(一)直接分光光度法原料藥對照品法制劑第五十一頁，共五十二頁，2022年，8月28日二氟尼柳,美洛昔康,尼美舒利制劑,對乙酰氨基酚及部分制劑;二氟尼柳膠囊含量測定:精密稱取內(nèi)容物適量(二氟尼柳0.1g),置100ml量瓶,加溶劑(0