藥劑學(xué)課件第九章藥物溶液的形成理論

藥劑學(xué)課件第九章藥物溶液的形成理論第一頁，共五十二頁，2022年，8月28日藥物在溶劑中的溶解度及其影響因素、增溶方法、測定方法；藥物溶液的性質(zhì)必須滿足藥用部位的要求，滲透壓、pH、pKa、表面張力、粘度等是液體制劑的重要質(zhì)量指標(biāo)。結(jié)合藥典的要求對測定方法及原理作簡要說明。內(nèi)容綱要2第二頁，共五十二頁，2022年，8月28日一、藥用溶劑的種類一、藥用溶劑的種類（一）水溶劑水是最常用的極性溶劑。液體制劑首選溶劑。（二）非水溶劑藥物在水中難溶或不溶時(shí)，選擇適當(dāng)?shù)姆撬軇┰龃笏幬锏娜芙舛?，制成溶液。第一?jié)藥用溶劑的種類及性質(zhì)3第三頁，共五十二頁，2022年，8月28日1.醇類如乙醇、丙二醇、甘油、1，3-丁二醇、異丙醇、聚乙二醇-200、-300、-400、-600、苯甲醇等。能與水混溶。2.

醚類如四氫糠醛聚乙二醇醚、二乙二醇二甲基醚，能與水混合，并溶于乙醇、甘油。3.酰胺類如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、正-（羥乙基)乳酰胺、N,N-二乙基乳酰胺、N,N-二乙基吡啶酰胺等，能與水混合，易溶于乙醇中。4第四頁，共五十二頁，2022年，8月28日4.酯類如三醋酸甘油酯、乳酸乙酯、油酸乙酯、乙酰丙酸丁酯、苯甲酸芐酯、肉豆蔻酸異丙酯等。5.植物油類如花生油、豆油、玉米油、芝麻油、紅花油等，作為油性制劑與乳劑的油相。6.亞砜類如二甲基亞砜，能與水、乙醇混溶。5第五頁，共五十二頁，2022年，8月28日二、藥用溶劑的性質(zhì)

溶劑與藥物的性質(zhì)直接影響藥物的溶解性。溶劑的極性大小常以介電常數(shù)和溶解度參數(shù)的大小來衡量。（一）介電常數(shù)(dielectricconstant)

溶劑的介電常數(shù)：在溶液中將相反電荷分開的能力，它反映溶劑分子的極性大小。介電常數(shù)借助電容測定儀，通過測定溶劑的電容值C求得。定義6第六頁，共五十二頁，2022年，8月28日介電常數(shù)是個(gè)無因次的數(shù)值，介電常數(shù)

ε＝C/C0(9-1)C0——在電容器在真空時(shí)的電容值，通常測得空氣的介電常數(shù)接近于1。常用溶劑的介電常數(shù)數(shù)據(jù)見表9-1，介電常數(shù)大的溶劑的極性大，介電常數(shù)小的極性小。7第七頁，共五十二頁，2022年，8月28日溶劑介電常數(shù)溶劑

溶質(zhì)極性遞減↓

80水無機(jī)鹽、有機(jī)鹽水溶性遞減↓

50二醇類糖、鞣質(zhì)

30甲醇、乙醇蓖麻油、蠟

20醛、酮、氧化物、高級(jí)醇樹脂、揮發(fā)油、弱電解質(zhì)

5己烷、苯、四氯化碳、乙醚脂肪、石蠟、烴類、汽油

0礦物油、植物油表9-1物質(zhì)的溶解度與溶劑介電常數(shù)8第八頁，共五十二頁，2022年，8月28日溶質(zhì)的溶解能力主要與溶質(zhì)與溶劑間的相互作用力有關(guān)。相互作用力主要表現(xiàn)在溶質(zhì)與溶劑的極性、介電常數(shù)、溶劑化作用、締合、形成氫鍵等，其中溶劑的介電常數(shù)大小順序可預(yù)測某些物質(zhì)的溶解性能。（二）溶解度參數(shù)定義

溶解度參數(shù)（solubilityparameter)表示同種分子間的內(nèi)聚能，也表示分子極性大小。溶解度參數(shù)越大，極性越大。9第九頁，共五十二頁，2022年，8月28日

(9-2)溶劑或溶質(zhì)的溶解度參數(shù)δi可用下式表示。

(9-3)δ表示同種分子間的內(nèi)聚力，兩種組分的δ值越接近，越能互溶。若不形成氫鍵，也無其他復(fù)雜的相互作用，且兩組分的δ相等，則該溶液為理想溶液。一些溶劑與藥物的δ見表9-2、9-3（P223)10第十頁，共五十二頁，2022年，8月28日例:求25℃時(shí)水的溶解度參數(shù)δ。已知H2O氣化熱ΔHv=43932J/mol，Vi=18.01cm3δ在生物過程中的應(yīng)用

生物膜脂層的δ平均值為17.80，與正己烷的δ=14.93和十六烷的δ=16.36較接近，整個(gè)膜的δ平均值為21.07，很接近正辛醇的δ=21.07。因此，正辛醇常作為模擬生物膜相，求分配系數(shù)時(shí)的溶劑。11第十一頁，共五十二頁，2022年，8月28日第二節(jié)藥物的溶解度與溶出速度一、藥物的溶解度（一）藥物溶解度的表示方法

定義

溶解度（solubility）是指在一定溫度下（氣體在一定壓力下），在一定量溶劑中達(dá)飽和時(shí)溶解的最大藥量。是反映藥物溶解性的重要指標(biāo)。溶解度常用一定溫度下100g溶劑中(100g溶液、100ml溶液)溶解溶質(zhì)的最大克數(shù)來表示。12第十二頁，共五十二頁，2022年，8月28日溶解度也可用物質(zhì)的摩爾濃度mol/L來表示。例：咖啡因在20℃水溶液中溶解度為1.46%。《中國藥典》2005版對溶解度有7種提法：極易溶解(1:1)；易溶(1:10)；溶解(1:30)；略溶(1:100)；微溶(1:1000)；極微溶(1:10000)；不溶(1:>10000)。藥物的溶解度數(shù)據(jù)可查閱各國藥典、TheMerkIndex、溶解度手冊等。13第十三頁，共五十二頁，2022年，8月28日

藥物的特性溶解度（intrinsicsolubility）是指藥物不含任何雜質(zhì)，在溶劑中不發(fā)生解離或締合，也不發(fā)生相互作用時(shí)所形成飽和溶液的濃度，是藥物的重要物理參數(shù)之一。1.藥物的特性溶解度及測定方法定義

口服藥物的特性溶解度小于1mg/ml時(shí)，就可能出現(xiàn)吸收問題，特性溶解度與溶出速率具有一定的相關(guān)性并具有等同的意義。（二）溶解度的測定方法14第十四頁，共五十二頁，2022年，8月28日特性溶解度的測定是根據(jù)相溶原理圖來確定。

某藥物在0.1mol/LNaOH溶液中的溶解度約為1mg/ml。實(shí)測時(shí)配制，即分別將3、6、12、24mg藥物溶于3ml溶劑中，裝入安瓿，計(jì)算藥物質(zhì)量-溶劑體積的比率分別為1、2、4、8，將配制好的溶液恒溫持續(xù)振蕩達(dá)溶解平衡，離心或過濾后，取出上清液并作適當(dāng)稀釋，測定藥物在飽和溶液中的濃度。以測得藥物溶液濃度為縱坐標(biāo)，藥物質(zhì)量-溶劑體積的比率為橫坐標(biāo)作圖，直線外推到比率為零處即得藥物的特性溶解度。15第十五頁，共五十二頁，2022年，8月28日曲線A：解離或締合，雜質(zhì)增溶；直線B：純度高，無解離與締合，無相互作用；曲線C：存在鹽析或離子效應(yīng)。圖9-1特性溶解度測定曲線16第十六頁，共五十二頁，2022年，8月28日

平衡溶解度：（equilibriumsolubility）或表觀溶解度（apparentsolubility）。尤其是酸、堿性藥物。2.藥物的平衡溶解度及測定方法藥物溶解度的數(shù)值多是平衡溶解度定義測量方法：取數(shù)份藥物，配制從不飽和溶液到飽和溶液的系列溶液，置恒溫條件下振蕩至平衡，經(jīng)濾膜過濾，取濾液分析，測定藥物在溶液中的實(shí)際濃度S，并對配制溶液濃度C作圖。17第十七頁，共五十二頁，2022年，8月28日圖中曲線的轉(zhuǎn)折點(diǎn)，即為該藥物的平衡溶解度。圖9-2平衡溶解度測定曲線18第十八頁，共五十二頁，2022年，8月28日測定溶解度時(shí)，一般需要在低溫（4℃）和體溫兩種條件下進(jìn)行。要注意恒溫?cái)嚢韬瓦_(dá)到平衡的時(shí)間，不同藥物在溶劑中的溶解平衡時(shí)間由實(shí)驗(yàn)確定；測定取樣時(shí)要保持溫度與測試溫度一致和濾除未溶的藥物，這是影響測定的主要因素。19第十九頁，共五十二頁，2022年，8月28日

“結(jié)構(gòu)相似物質(zhì)易互溶”（三）影響藥物溶解度的因素及增加藥物溶解度方法1.藥物溶解度與分子結(jié)構(gòu)

此外，氫鍵作用；藥物成鹽；分子中親水基團(tuán)的引入，都對溶解度有影響。2.藥物分子的溶劑化作用與水合作用

藥物離子的水合作用與離子性質(zhì)有關(guān),陽離子和水之間的作用力很強(qiáng)，陽離子周圍保持有一層水。20第二十頁，共五十二頁，2022年，8月28日

離子大小、離子表面積是水分子極化的決定因素。離子的水合數(shù)目隨離子半徑增大而降低。一般單價(jià)陽離子結(jié)合4個(gè)水分子。

藥物溶劑化影響藥物在溶劑中的溶解度，具體情況見表9-5。21第二十一頁，共五十二頁，2022年，8月28日表9-5藥物溶劑化對藥物熔點(diǎn)和溶解度的影響

藥物溶劑熔點(diǎn)/℃25℃溶解度（mg/ml）氨芐青霉素（無水物）20010.10

水（3：1）2037.60苯乙派啶酮（無水物）680.92

水（1：1）830.26琥珀?；前粪奏ぃo水物）1880.39

戊醇（1：1）1910.80

水（1：1）--0.10丙酮縮氟氫羥龍（無水物）2200.06

乙酸乙酯（0.5：1）--0.15

戊醇（7：1）--0.33比例為溶劑和藥物的摩爾比22第二十二頁，共五十二頁，2022年，8月28日3．多晶型的影響

同一化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物，由于結(jié)晶條件（如溶劑、溫度、冷卻速度等）不同，形成結(jié)晶時(shí)分子排列與晶格結(jié)構(gòu)不同，因而形成不同的晶型，產(chǎn)生多晶型（polymorphism）。

晶型不同，導(dǎo)致藥物的熔點(diǎn)、溶解速度、溶解度等也不同。例如維生素B2。23第二十三頁，共五十二頁，2022年，8月28日無定型（amorphousforms）為無結(jié)晶結(jié)構(gòu)的藥物，無晶格束縛，自由能大，所以溶解度和溶解速度較結(jié)晶型大。例:新生霉素假多晶型化合物（溶劑化物）：溶解度和溶解速度：水合物<無水物<有機(jī)化物24第二十四頁，共五十二頁，2022年，8月28日4.粒子的大小的影響可溶性藥物，粒子大小對溶解度影響不大。難溶性藥物，粒子的r=0.1nm~100nm時(shí)溶解度與粒子大小有關(guān)。難溶性藥物的溶解度與粒子大小的定量關(guān)系式，可由Ostwald-Freundlich描述。25第二十五頁，共五十二頁，2022年，8月28日5．溫度的影響

溫度影響取決于溶解過程是吸熱ΔHs>0，還是放熱ΔHs<0。當(dāng)ΔHs>0時(shí)溶解度隨溫度升高而升高；如果ΔHs<0時(shí)溶解度隨溫度升高而降低。ΔHs——溶解焓，J/mol；藥物溶解過程中，溶解度與溫度關(guān)系式為：26第二十六頁，共五十二頁，2022年，8月28日6．pH與同離子效應(yīng)

弱酸性藥物，若已知pKa和S0，求任何pH下的表觀溶解度，也可以求得弱酸沉淀析出的pH，即pHm。（1）

pH的影響弱堿性藥物

溶液的pH值高于pHm時(shí)弱堿即游離析出，弱堿溶解時(shí)的最高pH值。27第二十七頁，共五十二頁，2022年，8月28日例：磺胺嘧啶藥物的pKa=6.48，特性溶解度S0=3.0710-4mol/L，臨床使用的磺胺嘧啶注射液濃度為0.2g/ml，通常將注射液稀釋成4.010-2mol/L（1.0%藥液）后靜脈滴注，因此所用輸液的pH應(yīng)能保證澄明不能有藥物析出，pH應(yīng)控制在多少？

輸液的pH值不得低于8.59，若低于此pH值則磺胺嘧啶將從輸液中析出。

28第二十八頁，共五十二頁，2022年，8月28日例：普魯卡因在25℃pKa=9.0，S0=0.5g/100ml，配制20mg/ml的鹽酸普魯卡因注射液，其pH不應(yīng)高于多少？注射液pH值不應(yīng)高于8.52，同時(shí)要考慮藥物的穩(wěn)定性，因此鹽酸普魯卡因注射液pH應(yīng)為4.5（藥典3.5~5.0）。29第二十九頁，共五十二頁，2022年，8月28日(2)同離子效應(yīng)

例：某藥物的鹽酸鹽溶液，其固態(tài)和解離型的平衡關(guān)系可表示為：

Ksp：鹽的溶度積表觀溶度積為：

一般向難溶性鹽類飽和溶液中，加入含有相同離子化合物時(shí)，其溶解度降低，同離子效應(yīng)的影響。30第三十頁，共五十二頁，2022年，8月28日

許多鹽酸鹽類藥物在0.9%氯化鈉溶液中的溶解度比在水中低。

此外，其還與離子強(qiáng)度、溫度及水性介質(zhì)有關(guān)。7．混合溶劑的影響

在混合溶劑中各溶劑在某一比例時(shí)，藥物的溶解度比在各單純?nèi)軇┲腥芙舛瘸霈F(xiàn)極大值，這種現(xiàn)象稱為潛溶（cosolvency)。這種混合溶劑稱為潛溶劑(cosolvents)。

常與水組成潛溶劑的有：乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇、山梨醇等。31第三十一頁，共五十二頁，2022年，8月28日

潛溶劑提高藥物溶解度的原因？氫鍵締合、介電常數(shù)的改變。8．添加物的影響(1)加入助溶劑定義

助溶劑可溶于水，多為低分子化合物（不是表面活性劑），與藥物形成的絡(luò)合物。

常用的助溶劑：一類是某些有機(jī)酸及其鈉鹽，如苯甲酸鈉、水楊酸鈉、對氨基苯甲酸鈉等；另一類為酰胺類化合物，如烏拉坦、尿素、煙酰胺等。32第三十二頁，共五十二頁，2022年，8月28日

助溶劑機(jī)理復(fù)雜，有許多機(jī)理至今尚不清楚。(2)加入增溶劑定義(solubilization)

對于以水為溶劑的藥物，增溶劑的最適HLB值為15~18。常用的增溶劑為聚山梨酯類和聚氧乙烯脂肪酸酯類等。增溶機(jī)理形成“膠團(tuán)”（micelles）。33第三十三頁，共五十二頁，2022年，8月28日

由于膠團(tuán)的內(nèi)部與周圍溶劑的介電常數(shù)不同，難溶性藥物根據(jù)自身的化學(xué)性質(zhì)，以不同方式與膠團(tuán)相互作用，使藥物分子分散在膠團(tuán)中。例：

對于極性基團(tuán)占優(yōu)勢的藥物，如對羥基苯甲酸，則完全分布在膠團(tuán)的親水基之間。如膠團(tuán)是由非離子性表面活性劑形成的，則藥物分布在聚氧乙烯基形成的柵欄層中；而對羥基苯甲酸酯類則分布在柵欄層和非極性中心區(qū)的交換處，其酯基剛好在非極性中心區(qū)。34第三十四頁，共五十二頁，2022年，8月28日圖9-4增溶機(jī)理示意圖

增溶質(zhì)；1,2,3.離子型表面活性劑；4.含聚氧乙烯基的非離子表面活性劑膠團(tuán)35第三十五頁，共五十二頁，2022年，8月28日

增溶劑能增加難溶性藥物溶解度，而且制得的增溶制劑穩(wěn)定性較好，有可能防止藥物的氧化和水解。

藥物嵌入到膠團(tuán)中與空氣隔絕而受到了保護(hù)。至于防止藥物的水解，也可能是因?yàn)槟z團(tuán)上的電荷排斥或膠團(tuán)阻礙了催化水解的H+或OH-接近藥物之故。例：36第三十六頁，共五十二頁，2022年，8月28日影響增溶的因素1.增溶劑的種類2.藥物的性質(zhì)3.加入順序

4.增溶劑的用量5.溫度37第三十七頁，共五十二頁，2022年，8月28日

藥物的溶出速度是指單位時(shí)間藥物溶解進(jìn)入溶液主體的量。

（一）藥物的溶出速度的表示方法飽和層擴(kuò)散層溶液主體固體溶解示意圖二、藥物的溶出速度藥物溶出過程包括兩個(gè)連續(xù)的階段。38第三十八頁，共五十二頁，2022年，8月28日固體在液體中的溶出速度主要受擴(kuò)散控制。Noyes-Whitney方程：D——擴(kuò)散系數(shù)；V——溶出介質(zhì)的體積；h——擴(kuò)散層的厚度。當(dāng)Cs>>C（即C不超過10%Cs）時(shí)，9-7式可簡化為：（9-7）(9-9)(9-9)式的溶出條件稱為漏槽（sink）條件。39第三十九頁，共五十二頁，2022年，8月28日Sinkcondition可理解為藥物溶出后立即被移出，或溶出介質(zhì)的量很大，溶液主體中藥物濃度很低。當(dāng)S不變時(shí)κ：特性溶出速度常數(shù)。單位時(shí)間單位面積藥物溶出進(jìn)入溶液主體的量。κ小于1mg/min·cm2時(shí)，溶出限制吸收。40第四十頁，共五十二頁，2022年，8月28日（二）影響藥物溶出速度的因素和增加溶出的方法影響溶出速度的因素1.固體的表面積

2.溫度

3.溶出介質(zhì)的體積

4.擴(kuò)散系數(shù)在溫度一定的條件下，擴(kuò)散系數(shù)大小受溶出介質(zhì)的粘度和藥物分子大小的影響。

5.飽和層的厚度飽和層的厚度與攪拌程度有關(guān)，6.其他（劑型、輔料等）41第四十一頁，共五十二頁，2022年，8月28日第三節(jié)藥物溶液的性質(zhì)與測定方法（一）滲透壓定義：溶液的滲透壓（osmoticpressure）對注射劑、滴眼劑、輸液等有重要意義。滲透壓的單位Osm表示，即滲透壓摩爾濃度。1Osm是6.022×1023個(gè)粒子（分子或離子）在1L水中存在的濃度。毫滲摩爾(mOsm)，1mOsm=1/1000Osm。一、藥物溶液的滲透壓42第四十二頁，共五十二頁，2022年，8月28日n:溶質(zhì)分子溶解生成的離子(二)滲透壓測定方法冰點(diǎn)降低法

ΔT=Km(9-12)K:冰點(diǎn)降低常數(shù)；m:非電解質(zhì)的滲透壓摩爾濃度。由于電解質(zhì)溶液的解離作用，溶液中質(zhì)點(diǎn)數(shù)目發(fā)生改變，9-12式同樣修正

ΔT=iK

m式中，i——滲透系數(shù)。43第四十三頁，共五十二頁，2022年，8月28日藥物溶液的滲透壓可由溶液的冰點(diǎn)降低值來求得，

溶液滲透壓π與該溶液的ΔT關(guān)系式如下：

π=RTΔT/K

等滲溶液是指藥物溶液的滲透壓與血漿或淚液的滲透壓相等。0.9%NaCl水溶液為等滲溶液，滲透壓應(yīng)為308mOsm(9×2×1000/58.45)，是NaCl在溶液中全部解離i=2計(jì)算求得的。實(shí)際上0.9%NaCl溶液i值不等于2而是1.86，因此實(shí)測值為286mOsm。0.9%NaCl水溶液的冰點(diǎn)降低值△T＝Kfm=1.86×1.86×9/58.45=0.533℃。44第四十四頁，共五十二頁，2022年，8月28日

人體血漿的冰點(diǎn)降低值△T＝0.52℃。因此藥物溶液的冰點(diǎn)降低值不得低于0.52℃。要求注射液為等滲溶液(isoosmoticsolution)，等滲溶液不一定是等張溶液(isotonicsolution),有的等滲溶液也產(chǎn)生溶血。例:2.0%硼酸溶液與眼角膜是等張，卻可使紅細(xì)胞迅速破裂，發(fā)生溶血。例:鹽酸普魯卡因的等滲溶液也可使紅細(xì)胞破裂而溶血，此時(shí)以NaCl調(diào)節(jié)等滲可避免溶血。45第四十五頁，共五十二頁，2022年，8月28日對于低分子藥物采用半透膜直接測定滲透壓比較困難，故常采用測量藥物溶液的ΔT來間接測定其滲透壓摩爾濃度。

1.測定裝置

冰點(diǎn)下降法測滲透壓圖a.冷卻劑;b.冷卻槽;c.冷卻液;d.測試液;e.測試管;f.熱敏電阻溫度計(jì);g.振動(dòng)棒;h.磁頭;i.溫度控制顯示器46第四十六頁，共五十二頁，2022年，8月28日2.操作將測試液裝入測試管，放入帶有溫度調(diào)節(jié)器的冷卻部分、插入熱敏電阻，浸入測試管溶液中心，冷卻降溫，使溶液結(jié)冰，儀器顯示此時(shí)的溫度（溶液的冰點(diǎn)），求ΔT，求滲透壓摩爾濃度。3.滲透壓比藥物溶液滲透壓常采用與0.9%NaCl溶液滲透壓比來表示：滲透壓比

=OT/OS(9-13)

OT：藥物溶液的滲透壓摩爾濃度；OS：標(biāo)準(zhǔn)液0.9%NaCl溶液的滲透壓摩爾濃度。

47第四十七頁，共五十二頁，2022年，8月28日1.生物體系pH

藥物溶液pH要求與生物體系的pH有關(guān)，因此首先要了解生物體系pH。生物體系pH降低或升高都會(huì)引起酸堿中毒，造成疾病，甚至死亡。二、藥物溶液的pH與pKa