細(xì)胞增殖的病理生理學(xué)

細(xì)胞增殖的病理生理學(xué)第一頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日受精卵成人200多種細(xì)胞約1014個(gè)細(xì)胞1個(gè)細(xì)胞“細(xì)胞增殖”“細(xì)胞分化”2第二頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日3第三頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日受精卵成人200多種細(xì)胞約1014個(gè)細(xì)胞1個(gè)細(xì)胞“細(xì)胞增殖”“細(xì)胞分化”“細(xì)胞凋亡”4第四頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日細(xì)胞增殖的概述細(xì)胞增殖異常與疾病細(xì)胞周期及其調(diào)控細(xì)胞周期調(diào)控異常與疾病調(diào)控細(xì)胞周期與疾病的防治5第五頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日細(xì)胞增殖(cellproliferation)細(xì)胞分化(celldifferentiation)細(xì)胞通過(guò)生長(zhǎng)和分裂使細(xì)胞數(shù)目增加,使子細(xì)胞獲得和母細(xì)胞相同遺傳特性的過(guò)程。

細(xì)胞通過(guò)分裂增殖產(chǎn)生結(jié)構(gòu)和功能上有特定差異的子代細(xì)胞的過(guò)程。兩者關(guān)系:相互關(guān)聯(lián)但有所不同基因型相同基因型相同細(xì)胞表型不同

概述6第六頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日生命延續(xù)的保證生長(zhǎng)發(fā)育的基礎(chǔ)維持細(xì)胞數(shù)量穩(wěn)態(tài)細(xì)胞增殖分化生物學(xué)意義

概述

參與創(chuàng)傷修復(fù)7第七頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日細(xì)胞周期(cellcycle)指細(xì)胞從一次分裂結(jié)束，到下一次分裂終了的過(guò)程或間隔時(shí)間。細(xì)胞增殖是通過(guò)細(xì)胞周期來(lái)實(shí)現(xiàn)G1期:DNA合成前期

S期:DNA合成期G2期:DNA合成后期

M期:有絲分裂期8第八頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日?qǐng)D1細(xì)胞周期過(guò)程特點(diǎn):

單向性階段性檢查點(diǎn)微環(huán)境影響機(jī)體活細(xì)胞分類(lèi):周期性細(xì)胞(連續(xù)分裂細(xì)胞)G0期細(xì)胞(休眠細(xì)胞)終端分化細(xì)胞(不分裂細(xì)胞)9第九頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日2001年10月8日美國(guó)人Leland

Hartwell、英國(guó)人PaulNurse、Timothy

Hunt因?qū)?xì)胞周期調(diào)控機(jī)理的研究而榮獲諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)

利蘭.哈特韋爾保羅.諾斯蒂莫西.亨特ControllingGenesCDKscyclins10第十頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日細(xì)胞周期的調(diào)控細(xì)胞周期自身調(diào)控細(xì)胞外信號(hào)對(duì)細(xì)胞周期的調(diào)控11第十一頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日細(xì)胞周期的調(diào)控細(xì)胞周期自身調(diào)控CDKcyclinCDI檢查機(jī)制驅(qū)動(dòng)機(jī)制周期素依賴(lài)性蛋白激酶(cyclindependentkinase)“引擎”“油門(mén)”“剎車(chē)”“檢查站關(guān)卡”細(xì)胞周期檢查點(diǎn)12第十二頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日細(xì)胞周期自身調(diào)控周期素(cyclin)“油門(mén)”特點(diǎn):呈周期性波動(dòng)功能:激活相應(yīng)CDK，驅(qū)動(dòng)該期前進(jìn)Cyclin至少有8種，分三大類(lèi)G1期cyclinS期cyclinG2/M期cyclin:cyclinD,E等:cyclinA等:cyclinB等13第十三頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日細(xì)胞周期自身調(diào)控周期素(cyclin)“油門(mén)”屬絲氨酸/蘇氨酸蛋白酶

CDK家族有9種成員（CDK1~9）CDK的激活是細(xì)胞周期運(yùn)行的直接動(dòng)力

-不同階段有相應(yīng)的cyclin/CDK

-CDK與相應(yīng)的cyclin結(jié)合才能被激活周期素依賴(lài)性激酶(CDK)“引擎”14第十四頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日?qǐng)D2不同階段的cyclin/CDK復(fù)合物CDK1/CycB15第十五頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日?qǐng)D3CDK活性的影響因素①cyclin(正調(diào)節(jié))Thr161的磷酸化（活性位點(diǎn)）Thr14和Tyr15去磷酸化(抑制位點(diǎn)）②某些氨基酸殘基磷酸化狀態(tài)④CDI(負(fù)調(diào)節(jié))⑤泛素降解滅活CDK③CAK+16第十六頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日周期素(cyclin)“油門(mén)”周期素依賴(lài)性激酶(CDK)“引擎”細(xì)胞周期的調(diào)控細(xì)胞周期自身調(diào)控可特異性抑制CDK的活性周期素依賴(lài)性激酶抑制因子(CDI)“剎車(chē)”17第十七頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日周期素依賴(lài)性激酶抑制因子

(cyclindependentkinaseinhibitor,

CDI)Ink4Kip結(jié)構(gòu)特點(diǎn)組成成員作用特點(diǎn)含一個(gè)重復(fù)結(jié)構(gòu)域錨蛋白P16Ink4a\P15Ink4b\P18Ink4c\P19Ink4d特異性地與CDK4/6結(jié)合,抑制激酶活性N端含一個(gè)保守的80個(gè)氨基酸序列P21wafl\P27kip1\P57kip2與cyclin/CDK復(fù)合物結(jié)合而抑制CDK18第十八頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日周期素(cyclin)“油門(mén)”周期素依賴(lài)性激酶(CDK)“引擎”周期素依賴(lài)性激酶抑制因子(CDI)“剎車(chē)”細(xì)胞周期的調(diào)控細(xì)胞周期自身調(diào)控DNA損傷檢查點(diǎn)：G1/S、G2/M交界處DNA復(fù)制檢查點(diǎn)：S/G2交界處紡錘體組裝檢查點(diǎn)：M/G0交界處

在生物進(jìn)化過(guò)程中，細(xì)胞發(fā)展出一套保證細(xì)胞周期中DNA復(fù)制和染色體分配質(zhì)量的檢查機(jī)制。細(xì)胞周期檢查點(diǎn)(checkpoint)“關(guān)卡”19第十九頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日G1/S檢查點(diǎn)S/G2期檢查點(diǎn)

圖4細(xì)胞周期檢查點(diǎn)細(xì)胞凋亡失敗細(xì)胞周期正常修復(fù)機(jī)制有問(wèn)題成功探測(cè)器傳感器效應(yīng)器(CDK)質(zhì)量情況G2/M檢查點(diǎn)M/G0檢查點(diǎn)DNA損傷20第二十頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日P53圖5P53促進(jìn)CDI中的P21cip1表達(dá)21第二十一頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日周期素(cyclin)“油門(mén)”周期素依賴(lài)性激酶(CDK)“引擎”周期素依賴(lài)性激酶抑制因子(CDI)“剎車(chē)”細(xì)胞周期檢查點(diǎn)(checkpoint)“關(guān)卡”其它因素細(xì)胞周期的調(diào)控細(xì)胞周期自身調(diào)控泛素(ubiquitin)依賴(lài)的蛋白溶解系統(tǒng)抑癌基因產(chǎn)物P53和Rb蛋白22第二十二頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日細(xì)胞外信號(hào)對(duì)細(xì)胞周期的調(diào)控增殖信號(hào)：促cyclinD的合成及下調(diào)CDI的合成細(xì)胞周期的調(diào)控細(xì)胞周期自身調(diào)控抑制信號(hào)：增殖信號(hào)：肽類(lèi)生長(zhǎng)因子等23第二十三頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日?qǐng)D2不同階段的cyclin/CDK復(fù)合物CDK1/CycBCyclinD肽類(lèi)生長(zhǎng)因子Ras/Raf/ERK(+)24第二十四頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日下調(diào)cyclin和CDK等表達(dá)，誘導(dǎo)CDI產(chǎn)生細(xì)胞外信號(hào)對(duì)細(xì)胞周期的調(diào)控抑制信號(hào)：TGF-β等增殖信號(hào)：肽類(lèi)生長(zhǎng)因子等細(xì)胞周期的調(diào)控細(xì)胞周期自身調(diào)控25第二十五頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日絲/蘇氨酸蛋白激酶型受體Smad2Smad4-PP-TGF-βTGFβR細(xì)胞膜胞漿胞核Smad4Smad2-P-PSmad2Smad4P-P-TGF-β途徑對(duì)細(xì)胞增殖的負(fù)調(diào)控作用抑制增殖抑制CDK4的表達(dá)誘導(dǎo)CDI的產(chǎn)生26第二十六頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日-Checkpoint+驅(qū)動(dòng)機(jī)制檢查機(jī)制CDICyclin-CDK抑制信號(hào)-+增殖信號(hào)+

--

自身調(diào)控

胞外信號(hào)

調(diào)控細(xì)胞周期調(diào)控27第二十七頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日細(xì)胞周期調(diào)控異常細(xì)胞增殖過(guò)度細(xì)胞增殖缺陷疾病驅(qū)動(dòng)機(jī)制異常檢查機(jī)制障礙惡性腫瘤、家族性紅細(xì)胞增多癥、前列腺肥大等糖尿病腎病、神經(jīng)退行性疾病、再生障礙性貧血等細(xì)胞周期調(diào)控異常與疾病28第二十八頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日細(xì)胞增殖過(guò)度與腫瘤腫瘤細(xì)胞惡性增殖的機(jī)制細(xì)胞周期調(diào)控異常與疾病29第二十九頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日驅(qū)動(dòng)機(jī)制檢查機(jī)制CDI-checkpointCDK4,6/cyclinDCDK2/cyclinECDK2/cyclinACDK1/cyclinBCyclin-CDK+細(xì)胞惡性增殖驅(qū)動(dòng)力增強(qiáng)檢查機(jī)制失靈腫瘤細(xì)胞惡性增殖的機(jī)制30第三十頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日腫瘤細(xì)胞惡性增殖的機(jī)制Cyclin的過(guò)表達(dá)細(xì)胞增殖過(guò)度與腫瘤基因擴(kuò)增cyclinD1過(guò)表達(dá)的主要機(jī)制染色體倒位cyclinD機(jī)制染色體易位31第三十一頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日腫瘤細(xì)胞惡性增殖的機(jī)制Cyclin的過(guò)表達(dá)CDK的增多細(xì)胞增殖過(guò)度與腫瘤主要見(jiàn)于CDK4和CDK6過(guò)度表達(dá)32第三十二頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日絲/蘇氨酸蛋白激酶型受體Smad2Smad4-PP-TGF-βTGFβR細(xì)胞膜胞漿胞核Smad4Smad2-P-PSmad2Smad4P-P-抑制增殖抑制CDK4的表達(dá)誘導(dǎo)CDI的產(chǎn)生TGF-β途徑對(duì)細(xì)胞增殖的負(fù)調(diào)控作用33第三十三頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日腫瘤細(xì)胞惡性增殖的機(jī)制Cyclin的過(guò)表達(dá)CDK的增多CDI表達(dá)不足和突變細(xì)胞增殖過(guò)度與腫瘤34第三十四頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日Ink4（-）（-）（-）35第三十五頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日腫瘤細(xì)胞惡性增殖的機(jī)制Cyclin的過(guò)表達(dá)CDK的增多CDI表達(dá)不足和突變細(xì)胞增殖過(guò)度與腫瘤Ink4失活:P16Ink4a失活等Kip含量減少:P21kip1表達(dá)減弱使抑制細(xì)胞增殖的作用減弱P27kip1表達(dá)降低與腫瘤發(fā)生、分化、分級(jí)和預(yù)后有關(guān)36第三十六頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日腫瘤細(xì)胞惡性增殖的機(jī)制Cyclin的過(guò)表達(dá)CDK的增多CDI表達(dá)不足和突變細(xì)胞增殖過(guò)度與腫瘤檢查點(diǎn)功能障礙37第三十七頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日G1/S檢查點(diǎn)G2/M檢查點(diǎn)DNA損傷細(xì)胞阻滯于G1期細(xì)胞凋亡修復(fù)失敗缺陷的DNAwtP53Kip表達(dá)BaxBcl-2修復(fù)成功細(xì)胞周期Li-Fraumeni癌癥綜合征是以乳腺癌為主的癌家族綜合征，將近50％的受累家族成員發(fā)生多發(fā)性原發(fā)性腫瘤，可患有腦瘤，骨肉瘤，橫紋肌肉瘤，白血病，肺癌，結(jié)腸癌，腎上腺皮質(zhì)癌等。預(yù)期90%以上的受累家族成員70歲前會(huì)發(fā)生腫瘤。38第三十八頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日腫瘤細(xì)胞惡性增殖的機(jī)制Cyclin的過(guò)表達(dá)CDK的增多CDI表達(dá)不足和突變檢查點(diǎn)功能障礙細(xì)胞增殖過(guò)度與腫瘤G1/S檢查點(diǎn)功能障礙P53突變G2/M檢查點(diǎn)功能障礙39第三十九頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日腫瘤細(xì)胞惡性增殖的機(jī)制Cyclin的過(guò)表達(dá)CDK的增多CDI表達(dá)不足和突變檢查點(diǎn)功能障礙惡性增殖細(xì)胞增殖過(guò)度與腫瘤40第四十頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日細(xì)胞增殖缺陷細(xì)胞增殖過(guò)度與腫瘤糖尿病腎病細(xì)胞增殖缺陷的機(jī)制P27過(guò)表達(dá)細(xì)胞周期調(diào)控異常與疾病CDK4,6/cyclinD高糖TGF-βP21p27（-）細(xì)胞增殖（-）糖尿病腎病、神經(jīng)退行性疾病、再生障礙性貧血等41第四十一頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日細(xì)胞增殖缺陷細(xì)胞增殖過(guò)度與腫瘤糖尿病腎病細(xì)胞增殖缺陷的機(jī)制P27過(guò)表達(dá)pRb低磷酸化細(xì)胞周期調(diào)控異常與疾病CDK4高糖TGF-β（-）細(xì)胞增殖（-）pRb低磷酸化42第四十二頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日細(xì)胞增殖缺陷細(xì)胞增殖過(guò)度與腫瘤細(xì)胞周期調(diào)控異常與疾病衰老細(xì)胞增殖缺陷的機(jī)制糖尿病腎病細(xì)胞增殖缺陷的機(jī)制CDK和cyclin均有異常CDK-cyclin復(fù)合物活性降低CDI過(guò)表達(dá)43第四十三頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日調(diào)控細(xì)胞周期與疾病的防治合理利用增殖相關(guān)信號(hào)抑制cyclin或/和CDK的表達(dá)和活性提高CDI的表達(dá)和活性修復(fù)或利用缺陷的細(xì)胞周期檢查點(diǎn)上皮生長(zhǎng)因子（EGF）Flavopiridol—以腫瘤為例44第四十四頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日細(xì)胞凋亡異常與疾病概述細(xì)胞凋亡的過(guò)程與調(diào)控細(xì)胞凋亡失調(diào)與疾病細(xì)胞凋亡與疾病的防治細(xì)胞凋亡異常的發(fā)生機(jī)制45第四十五頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日概述細(xì)胞凋亡(apoptosis)由體內(nèi)外因素觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)預(yù)存的死亡程序而導(dǎo)致細(xì)胞死亡的過(guò)程。特點(diǎn)：主動(dòng)過(guò)程細(xì)胞死亡的一種方式46第四十六頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日表1細(xì)胞凋亡與細(xì)胞壞死的比校

凋亡壞死性質(zhì)生理性或病理性,特異性病理性,非特異性誘因較弱刺激，非隨機(jī)發(fā)生強(qiáng)烈刺激，隨機(jī)發(fā)生基因調(diào)控有無(wú)形態(tài)變化47第四十七頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日核固縮或碎裂凋亡小體形成

(apoptotsisbody)細(xì)胞皺縮出芽染色質(zhì)邊集炎癥反應(yīng)無(wú)炎癥反應(yīng)ApoptotsisbodynecrosisReleaseofintracellularcontentsInflammationapoptosis細(xì)胞腫脹細(xì)胞結(jié)構(gòu)全面破壞細(xì)胞凋亡與壞死形態(tài)學(xué)改變的差別48第四十八頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日細(xì)胞凋亡的生化改變內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶的激活DNA片段化DNA雙鏈在核小體連接區(qū)被核酸內(nèi)切酶切割而斷裂成180-200bp或其整倍數(shù)的片段。凋亡蛋白酶caspase的激活49第四十九頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日核小體30nm染色質(zhì)的基本結(jié)構(gòu)DNA片段長(zhǎng)度約為200bp酶切點(diǎn)50第五十頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日細(xì)胞凋亡的生化改變內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶的激活DNA片段化DNA雙鏈在核小體連接區(qū)被核酸內(nèi)切酶切割而斷裂成180-200bp或其整倍數(shù)的片段。電泳呈特征性的“梯”狀條帶(ladderpattern)51第五十一頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日“梯”狀條帶(ladderpattern)壞死條帶52第五十二頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日細(xì)胞凋亡的生化改變:內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶的激活凋亡蛋白酶caspase的激活滅活凋亡抑制蛋白分解與細(xì)胞骨架構(gòu)成相關(guān)的蛋白直接作用于細(xì)胞結(jié)構(gòu)使之解體瓦解核結(jié)構(gòu)成核碎片含半胱氨酸的門(mén)冬氨酸特異水解酶

(cysteine-containingaspartate-specificprotease)53第五十三頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日表1細(xì)胞凋亡與細(xì)胞壞死的比校

凋亡壞死性質(zhì)生理性或病理性,特異性病理性,非特異性誘因較弱刺激強(qiáng)烈刺激凋亡小體

有無(wú)基因調(diào)控有無(wú)形態(tài)變化細(xì)胞皺縮，胞膜及細(xì)胞器相對(duì)完整，核固縮細(xì)胞腫脹細(xì)胞結(jié)構(gòu)全面破壞主動(dòng)過(guò)程,有新蛋白合成被動(dòng)過(guò)程,無(wú)新蛋白合成DNA電泳DNA片狀不規(guī)則，電泳多呈涂抹狀DNA片段化電泳呈“梯”狀條帶

無(wú)有

炎癥反應(yīng)生化特點(diǎn)54第五十四頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日細(xì)胞凋亡異常與疾病概述細(xì)胞凋亡的過(guò)程與調(diào)控細(xì)胞凋亡失調(diào)與疾病細(xì)胞凋亡與疾病的防治細(xì)胞凋亡異常的發(fā)生機(jī)制55第五十五頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日

細(xì)胞凋亡的過(guò)程與調(diào)控

凋亡信號(hào)凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

凋亡相關(guān)基因激活

細(xì)胞凋亡的執(zhí)行

凋亡細(xì)胞的清除?56第五十六頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日凋亡信號(hào)生理性凋亡信號(hào)激素或生長(zhǎng)因子的直接作用病理性凋亡信號(hào)激素或生長(zhǎng)因子的間接作用57第五十七頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日誘導(dǎo)性因素理化因素射線(xiàn)、化療藥微生物學(xué)因素細(xì)菌、病毒免疫性因素抑制性因素病理性凋亡信號(hào)化學(xué)促癌物質(zhì)病毒EB病毒58第五十八頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日

細(xì)胞凋亡的過(guò)程與調(diào)控

凋亡信號(hào)凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

凋亡相關(guān)基因激活

細(xì)胞凋亡的執(zhí)行

凋亡細(xì)胞的清除?59第五十九頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日細(xì)胞凋亡信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)(transduction)死亡受體介導(dǎo)的凋亡通路內(nèi)質(zhì)網(wǎng)介導(dǎo)的凋亡通路線(xiàn)粒體介導(dǎo)的凋亡通路死亡受體介導(dǎo)的凋亡通路60第六十頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日死亡受體--是一類(lèi)通過(guò)與相應(yīng)配體結(jié)合，傳遞細(xì)胞凋亡信號(hào)的膜受體配體：TNF-α、FasL、TRAIL等死亡受體介導(dǎo)的凋亡通路61第六十一頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日死亡受體介導(dǎo)的凋亡通路62第六十二頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日死亡受體介導(dǎo)的凋亡通路63第六十三頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日Fas細(xì)胞膜FasL腫瘤壞死因子受體家族Caspase-1降解H1組蛋白DNA暴露酶切位點(diǎn)胞外抗Fas抗體、免疫細(xì)胞表面的FasL及可溶性FasL等神經(jīng)鞘磷脂酶活性神經(jīng)酰胺激活蛋白激酶caspases級(jí)聯(lián)反應(yīng)Ca2+信號(hào)系統(tǒng)核酸內(nèi)切酶細(xì)胞凋亡64第六十四頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日細(xì)胞凋亡信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)(transduction)死亡受體介導(dǎo)的凋亡通路線(xiàn)粒體介導(dǎo)的凋亡通路由死亡受體非依賴(lài)的凋亡信號(hào)啟動(dòng)65第六十五頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日線(xiàn)粒體內(nèi)外膜間通透性轉(zhuǎn)換孔(PTP)開(kāi)放

線(xiàn)粒體膜通透性增大

凋亡啟動(dòng)因子釋放

細(xì)胞凋亡線(xiàn)粒體跨膜電位(ψm)凋亡誘導(dǎo)因素Ca2+、

NO、缺血、缺氧及活性氧等？線(xiàn)粒體介導(dǎo)的凋亡通路66第六十六頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日線(xiàn)粒體介導(dǎo)的凋亡通路Ca2+、

NO、缺血、缺氧及活性氧等67第六十七頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日線(xiàn)粒體介導(dǎo)的凋亡通路Ca2+、

NO、缺血、缺氧及活性氧等68第六十八頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日線(xiàn)粒體介導(dǎo)的凋亡通路Ca2+、

NO、缺血、缺氧及活性氧等69第六十九頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日細(xì)胞凋亡信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)(transduction)死亡受體介導(dǎo)的凋亡通路內(nèi)質(zhì)網(wǎng)介導(dǎo)的凋亡通路線(xiàn)粒體介導(dǎo)的凋亡通路70第七十頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日Ca2+、

NO、缺血、缺氧及活性氧等死亡受體通路線(xiàn)粒體通路小結(jié)71第七十一頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日

細(xì)胞凋亡的過(guò)程與調(diào)控

凋亡信號(hào)凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

凋亡相關(guān)基因激活

細(xì)胞凋亡的執(zhí)行

凋亡細(xì)胞的清除?72第七十二頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日

凋亡相關(guān)基因的激活--凋亡相關(guān)基因按預(yù)定程序激活執(zhí)行凋亡所需的各種酶類(lèi)內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶凋亡蛋白酶Caspases組織型轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶需鈣蛋白酶可使肌動(dòng)蛋白、纖維連接蛋白和粘附蛋白Ⅱ等交聯(lián)形成僵硬不溶的蛋白，凋亡小體參與酶的活化和膜的再塑73第七十三頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日

細(xì)胞凋亡的過(guò)程與調(diào)控

凋亡信號(hào)凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

凋亡相關(guān)基因激活

細(xì)胞凋亡的執(zhí)行

凋亡細(xì)胞的清除74第七十四頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日凋亡誘導(dǎo)因素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)啟動(dòng)凋亡程序凋亡雙向調(diào)控基因C-myc抑制凋亡基因Bcl-2Bcl-XL-促進(jìn)凋亡基因wtp53Bax+

凋亡的調(diào)控基因75第七十五頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日促凋亡基因wtP53細(xì)胞凋亡修復(fù)失敗細(xì)胞阻滯于G1期缺陷的DNAwtP53CIP表達(dá)修復(fù)成功細(xì)胞周期“分子警察”?76第七十六頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日P53介導(dǎo)的凋亡反應(yīng)模式P53BaxBcl-2Caspase-9Caspase3,6,7蛋白溶解細(xì)胞凋亡CtyCATPApaf-1線(xiàn)粒體BidFas

DRSCaspase-8,10銜接子77第七十七頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日抑制凋亡基因Bcl-2

抗凋亡機(jī)制:抑制促凋亡性調(diào)節(jié)蛋白(Bax等)抑制caspases的激活抗氧化作用抑制線(xiàn)粒體釋放促凋亡的蛋白維持細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)即B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2基因(B

celllymphoma/leukemia-2，Bcl-2)78第七十八頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日C-myc(癌基因)

對(duì)細(xì)胞凋亡具有雙向調(diào)節(jié)作用C-myc增殖

有GF凋亡無(wú)GF雙向調(diào)控基因79第七十九頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日

細(xì)胞凋亡的過(guò)程與調(diào)控

凋亡信號(hào)凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

凋亡相關(guān)基因激活

細(xì)胞凋亡的執(zhí)行

凋亡細(xì)胞的清除?80第八十頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日凋亡細(xì)胞的清除吞噬細(xì)胞受體對(duì)凋亡細(xì)胞識(shí)別（凋亡細(xì)胞有死亡標(biāo)記）凝集素：識(shí)別細(xì)胞表面糖類(lèi)Victronectin受體：由血小板反應(yīng)蛋白介導(dǎo)磷脂酰絲氨酸受體：磷脂酰絲氨酸81第八十一頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日

凋亡信號(hào)凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)凋亡相關(guān)基因激活細(xì)胞凋亡的執(zhí)行凋亡細(xì)胞的清除小結(jié)：生理性凋亡信號(hào)病理性凋亡信號(hào)死亡受體介導(dǎo)的凋亡通路線(xiàn)粒體介導(dǎo)的凋亡通路內(nèi)質(zhì)網(wǎng)介導(dǎo)的凋亡通路激活執(zhí)行凋亡所需的各種酶類(lèi)內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶

凋亡蛋白酶caspases等吞噬細(xì)胞凝集素的作用血小板反應(yīng)蛋白介導(dǎo)吞噬磷脂酰絲氨酸受體的作用82第八十二頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日細(xì)胞凋亡與疾病概述細(xì)胞凋亡的過(guò)程與調(diào)控細(xì)胞凋亡失調(diào)與疾病細(xì)胞凋亡與疾病的防治細(xì)胞凋亡異常的發(fā)生機(jī)制83第八十三頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日細(xì)胞凋亡異常發(fā)生機(jī)制氧化損傷鈣穩(wěn)態(tài)失衡線(xiàn)粒體損傷死亡受體的激活84第八十四頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日超氧陰離子（O2-·）羥自由基（OH.）過(guò)氧化氫（H2O2）等氧化損傷氧化應(yīng)激(oxidativestress)電離輻射等氧自由基生物大分子氧化損傷細(xì)胞凋亡異常發(fā)生機(jī)制85第八十五頁(yè)，共九十七頁(yè)，2022年，8月28日氧化應(yīng)激致細(xì)胞凋亡的機(jī)制:引起鈣穩(wěn)態(tài)失衡及線(xiàn)粒體損傷促進(jìn)凋亡基因的表達(dá)激活Ca2+/Mg2+依賴(lài)的核酸內(nèi)切酶損傷DNA，激活P53基因脂