天然藥物化學(xué)總論概要

第一章總論

抗腫瘤藥物抗菌藥物自然藥物化學(xué)選用人民衛(wèi)生出版社，吳立軍主編，第六版教材45學(xué)時(shí)考試課包括十一章內(nèi)容，其中第十一章自學(xué)考核方式：平常成果40%+60%卷面成果平常成果：出勤+文獻(xiàn)匯報(bào)50%+作業(yè)50%第一章總論1.駕馭：自然藥物常用的提取方法和分別方法；各類吸附劑的特點(diǎn)及分別化合物的基本原理及其影響因素；1H-NMR、13C-NMR譜特征及其解析方法。2.熟悉：自然藥物化學(xué)探討范圍和課程的學(xué)習(xí)重點(diǎn)；各類化合物的生物合成途徑。3.了解：常見二維核磁共振譜的分類及應(yīng)用；ORD譜的應(yīng)用范圍和八區(qū)律的運(yùn)用方法；自然藥物化學(xué)的發(fā)展簡(jiǎn)史及其最新探討進(jìn)展。*6

第一章總論第一節(jié)緒論其次節(jié)生物合成第三節(jié)提取分別的方法第四節(jié)結(jié)構(gòu)探討的方法*7

第一節(jié)緒論自然藥物化學(xué)是藥物化學(xué)的一個(gè)分支學(xué)科。它主要用現(xiàn)代科學(xué)理論和技術(shù)方法探討自然藥物中化學(xué)成分的一門學(xué)科；具體內(nèi)容包括主要類型的自然藥物的化學(xué)成分的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、物理化學(xué)性質(zhì)、提取分別方法、結(jié)構(gòu)測(cè)定等。 自然藥物來源:植物（為主）、動(dòng)物、礦物、微生物等自然藥物中的活性成分是其藥效的物資基礎(chǔ)。一、定義*8

第一節(jié)緒論

第一節(jié)緒論曲克蘆?。?'，4'7-三[0-(2-羥乙基)-5羥基黃酮-3]-蕓香苷

第一節(jié)緒論*111769年，舍勒酒石鈣鹽酒石酸苯甲酸（1775）、乳酸（1780）、蘋果酸（1785）、沒食子酸（1786）1575年，《醫(yī)學(xué)入門》記載，用發(fā)酵法從五倍子中得到?jīng)]食子酸的過程。

第一節(jié)緒論二、自然藥物化學(xué)的簡(jiǎn)要發(fā)展歷程*12自然藥物化學(xué)的發(fā)展離不開現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步1804年-1806年發(fā)覺嗎啡，1925年提出正確結(jié)構(gòu)，1952年人工合成，耗時(shí)150年

第一節(jié)緒論*13近30多年的科學(xué)技術(shù)進(jìn)步，特殊是將波譜解析方法（NMR、MS、IR、UV）用于推導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)，甚至用X－晶體衍射來確定化合物結(jié)構(gòu)的發(fā)展，以及分別手段的進(jìn)步，自然藥化的發(fā)展速度大為加快，發(fā)覺的新化合物數(shù)目大為增加，微量成分、水溶性成分的分別、提純；穩(wěn)定性差的活性物資的分別等也不再是難題了。自然藥物化學(xué)本身也已不再是原先的分別提取、結(jié)構(gòu)鑒定，而是逐步發(fā)展成生測(cè)指導(dǎo)下的分別提取、結(jié)構(gòu)鑒定，及半合成修飾和全合成緊密結(jié)合的一門學(xué)科。

第一節(jié)緒論*14第三章提取分別方法1)提取前文獻(xiàn)查閱綜述和藥材生藥鑒定2)提取方法粉碎成粗粉①有機(jī)溶劑法和水提法原理：依據(jù)“相像相溶”原理，選擇適當(dāng)溶劑依據(jù)溶劑法分類：a.浸漬法（常溫或低溫）b.滲漉法c.煎煮法d.回流提取法e.連續(xù)回流提取法f.超臨界流體萃取技術(shù)g.超聲波提取技術(shù)*15第三章提取分別方法索氏提取器*16第三章提取分別方法超臨界流體萃取技術(shù)原理：超臨界流體對(duì)脂肪酸、植物堿、醚類、酮類、甘油酯等具有特殊溶解作用，利用壓力和溫度對(duì)超臨界流體溶解實(shí)力的影響而進(jìn)行的。在超臨界狀態(tài)下，將超臨界流體與待分別的物質(zhì)接觸，使其有選擇性地把極性大小、沸點(diǎn)凹凸和分子量大小的成分依次萃取出來。超臨界流體是指當(dāng)一種物質(zhì)處于臨界溫度和臨界壓力以上的狀態(tài)下，形成既非液體又非氣體的單一狀態(tài)，稱為“SF”。此時(shí)其流體密度近似液體、黏度近似氣體，其擴(kuò)散力比液體大增，介電常數(shù)也隨壓力增加而增加。其浸透性優(yōu)于液體，因而比液體有更佳的溶解力，有利于溶質(zhì)的萃取，特殊是性質(zhì)不穩(wěn)定、易熱分解的物質(zhì)的提取。*17第三章提取分別方法常見的SF：有二氧化碳、一氧化亞氮、六氟化硫、乙烷、庚烷、氨、二氯二氟甲烷等。其中最常用的為二氧化碳。二氧化碳的特點(diǎn)：臨界溫度接近室溫（Tc=31.3℃），臨界壓力也較低（Pc=7.37Mpa），無色、無毒、無味，不易燃，化學(xué)惰性，廉價(jià)，易制成高純度氣體。故在SFE中最常用。二氧化碳-超臨界流體的溶解實(shí)力規(guī)律：在超臨界狀態(tài)下，CO2對(duì)不同溶質(zhì)的溶解實(shí)力差別很大。其取決于溶質(zhì)的極性、沸點(diǎn)、分子量。(1)對(duì)親脂性、低沸點(diǎn)成分溶解實(shí)力強(qiáng)，如揮發(fā)油、烴類、醚類、酯類等。(2)成分極性基團(tuán)（如OH、COOH）越多，越難提取。如糖類、氨基酸的萃取壓力要4×104Pa以上。(3)成分分子量越大，越難提取。*18第三章提取分別方法②水蒸氣蒸餾法③升華法3)分別純化法①依據(jù)物質(zhì)溶解度的不同進(jìn)行分別a.溫度不同,溶解度不同（結(jié)晶、重結(jié)晶）b.變更溶液的極性去雜c.酸堿法（生物堿酸提堿沉淀，黃酮堿提酸沉淀）d.沉淀法*19第三章提取分別方法②依據(jù)物質(zhì)支配比不同極性分別a.液-液萃取法原理：利用混合物中各單體組分在兩相溶劑中的支配系數(shù)（K）不同而達(dá)到分別的方法。溶劑支配法的兩相往往是相互飽和的水相與有機(jī)相?；旌衔镏懈鞒煞衷趦上嘀兄湎禂?shù)相差越大，則分別效果越高。方法：1）簡(jiǎn)潔萃取法：儀器，試驗(yàn)室用分液漏斗或下口瓶。一般在水和親脂性有機(jī)溶劑中進(jìn)行，依據(jù)狀況，也可用酸水或堿水。自然藥物中成分比較困難，一般一次萃取分別不出來純品，須要再協(xié)作其他方法。由于成分的困難性及相互作用，萃取中易發(fā)生乳化。破壞乳化的方法有：（1）加熱敷；（2）將乳化層抽濾；（3）長時(shí)間放置（24小時(shí)以上）。*20第三章提取分別方法2）pH度萃取法：是分別酸性或堿性成分的常用方法。以pH成梯度的酸水溶液依次萃取以親脂性有機(jī)溶劑溶解的堿性成梯度的混合生物堿，或者以pH成梯度的堿水溶液依次萃取以親脂性有機(jī)溶劑溶解的酸性成梯度的混合酚、酸類成分，使后者分別的方法。3）連續(xù)萃取法：接受連續(xù)萃取器萃取。利用兩溶液比重不同自然分層和分散相液滴穿過連續(xù)相溶劑時(shí)發(fā)生傳質(zhì)。此法可克服用分液漏斗多次萃取操作的麻煩。4）液滴逆流支配法（DCCC法）：是利用流淌相形成液滴，通過作為固定相的液柱而達(dá)到分別純化的目的。*21第三章提取分別方法b.反流分布法c.液滴逆流色譜法d.高速逆流色譜法e.GC法f.LC法:LC支配層析載體主要有---硅膠,硅藻土,纖維素等;有正反相之分;壓力有低、中、高之分;載量有分析、制備之分。*22第三章提取分別方法③依據(jù)物質(zhì)吸附性不同極性分別a.吸附柱色譜※極性吸附劑（如SiO2,Al2O3...)極性強(qiáng)，吸附力大※非極性吸附劑(如活性炭－對(duì)非極性化合物的吸附力強(qiáng)(洗脫時(shí)洗脫力隨洗脫劑的極性降低而增大)?；衔锏臉O性大小依化合物的官能團(tuán)的極性大小而定;溶劑的極性大小可按其介電常數(shù)()大小排列（極性漸大>）:己烷苯 無水乙醚CHCl3AcOEt 乙甲醇水1.882.294.475.206.1126.031.281.0*23第三章提取分別方法b.氫鍵力吸附 聚酰胺吸附層析--洗脫劑的洗脫力由小到大為:水>甲醇>丙酮>NaOH液>甲酰胺>尿素水液④依據(jù)物質(zhì)分子的大小進(jìn)行分別 如葡萄糖凝膠(SephadexGandLH-20...）⑤依據(jù)物質(zhì)解離程度不同的分別法 離子交換法： 強(qiáng)酸：-SO3H 強(qiáng)堿：-N+(CH3)3Cl- 弱酸：-CO2H 弱堿：-NH2(NH,N)*24第四章結(jié)構(gòu)探討的方法化合物的純度測(cè)定結(jié)構(gòu)探討的主要程序結(jié)構(gòu)探討中接受的主要方法*25第四章結(jié)構(gòu)探討的方法化合物的純度測(cè)定方法：檢查有無勻整一樣的晶形，有無明確、敏銳的熔點(diǎn)（熔距一般為1~2℃）及色譜法。其中色譜法包括：TLC、PC、GC、HPLC。*26第四章結(jié)構(gòu)探討的方法結(jié)構(gòu)探討的主要程序1.初步推斷化合物類型2.測(cè)定分子式，計(jì)算不飽和度。3.確定分子式中含有的官能團(tuán)，或結(jié)構(gòu)片段，或基本骨架。4.推斷并確定分子的平面結(jié)構(gòu)5.推斷并確定分子的主體結(jié)構(gòu)（構(gòu)型、構(gòu)象）*27第四章結(jié)構(gòu)探討的方法結(jié)構(gòu)探討中接受的主要方法1.確定分子式，計(jì)算不飽和度a.元素定量分析協(xié)作分子量測(cè)定元素定性分析，如鈉融法，分析化合物中含有幾種元素。元素定量分析—確定各元素百分含量，依據(jù)倍比定律確定分子中的原子比分子量測(cè)定：冰點(diǎn)下降法、沸點(diǎn)上升法、粘度法、凝膠濾過法及質(zhì)譜法。*28第四章結(jié)構(gòu)探討的方法b.同位素豐度比法c.高辨別質(zhì)譜（HR-MS）法HR-MS還可以給出化合物的精確分子量。從氫核磁共振波譜和碳核磁共振波譜中可干脆獲得碳?xì)涞膫€(gè)數(shù)，再結(jié)合質(zhì)譜給出的分子量的信息，就可以得到氧的個(gè)數(shù)，用這種方法也能確定化合物的分子式。d.不飽和度*29第四章結(jié)構(gòu)探討的方法2.質(zhì)譜法作用：質(zhì)譜常用于確定分子量，并可求算分子式和供應(yīng)其它結(jié)構(gòu)信息。特點(diǎn)：a.適宜測(cè)定極性偏小和中等極性的化合物；b.常規(guī)質(zhì)譜儀價(jià)格比較便宜，一些特殊質(zhì)譜儀很昂貴；c.樣品用量少（只需5～10μg）質(zhì)譜儀*30第四章結(jié)構(gòu)探討的方法3.紅外光譜測(cè)定范圍：利用分子中價(jià)鍵的伸縮及彎曲振動(dòng)在4000~625cm-1紅外區(qū)域引起的吸取，而測(cè)得的吸取圖譜。其中1600cm-1以上為化合物的特征基團(tuán)區(qū)，1000-500cm-1為指紋區(qū)。作用：可用于鑒別羥基、氨基、雙鍵、芳環(huán)等特征官能團(tuán)以及芳環(huán)取代類型。優(yōu)點(diǎn)：任何氣態(tài)、液態(tài)、固態(tài)樣品均可測(cè)定；每種化合物都有紅外吸??；常規(guī)紅外光譜儀價(jià)格低廉；樣品用量少（只需5-10μg）傅立葉變換紅外光譜儀*31第四章結(jié)構(gòu)探討的方法4.紫外-可見吸取光譜測(cè)定范圍：200~700nm范圍內(nèi)作用：供應(yīng)基本骨架信息;樣品中雜質(zhì)的測(cè)定定量分析特點(diǎn)：液態(tài)樣品才能測(cè)定；常規(guī)紫外光譜儀價(jià)格低廉；樣品用量少（只需5-10μg）紫外光譜儀*32第四章結(jié)構(gòu)探討的方法生色團(tuán)產(chǎn)生紫外吸取的不飽和基團(tuán)，如C=C,C=O,O=N=O等；助色團(tuán)：其本身是飽和基團(tuán)（常含有雜原子），它連到生色團(tuán)上時(shí)，能使后者吸取波長變長或吸取強(qiáng)度增加，如-OH,-NH2,-Cl等；深色位移：由于基團(tuán)取代或溶劑效應(yīng)，最大吸取波長變長，也叫紅移（redshift）；淺色位移：由于基團(tuán)取代或溶劑效應(yīng)，最大吸取波長變短，也叫藍(lán)移（blueshift）；*33第四章結(jié)構(gòu)探討的方法5.核磁共振波譜（NMR）核磁共振波譜是化合物分子在磁場(chǎng)中受到另一射頻磁場(chǎng)的照射，當(dāng)照射場(chǎng)的頻率等于原子核在外磁場(chǎng)的回旋頻率時(shí)，有磁距的原子核就會(huì)吸取確定的能量產(chǎn)生能級(jí)的躍遷，即發(fā)生核磁共振，以吸取峰的頻率對(duì)吸取強(qiáng)度作圖所得到的圖譜。核磁共振儀*34第四章結(jié)構(gòu)探討的方法1945年，F(xiàn).Bloch和E.M.Purcell幾乎同時(shí)發(fā)覺了核磁共振現(xiàn)象，獲得1952年諾貝爾物理獎(jiǎng)。核磁共振：

自然藥物化學(xué)成分以有機(jī)物為主，分子結(jié)構(gòu)中必定有C、H原子，它們的結(jié)合類型、化學(xué)環(huán)境不同，均可用NMR測(cè)定，是自然化合物結(jié)構(gòu)測(cè)定的重要手段。碳核磁共振（13C-NMR)譜氫核磁共振（1H