癲癇的持續(xù)狀態(tài)張小剛

癲癇的持續(xù)狀態(tài)張小剛第一頁，共三十三頁，2022年，8月28日定義流行病學(xué)病因發(fā)病機(jī)制病理生理分類診斷治療內(nèi)容重慶市第三人民醫(yī)院第二頁，共三十三頁，2022年，8月28日定義

定義的演變癲癇持續(xù)狀態(tài)(statusepilepticus，SE)或稱癲癇狀態(tài)1964年：癲癇發(fā)作持續(xù)足夠長(zhǎng)的時(shí)間或在足夠短的時(shí)間間隔內(nèi)持續(xù)反復(fù)出現(xiàn)，從而造成不變而持久的癲癇狀態(tài)。

1981年國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟(ILAE)：癲癇發(fā)作持續(xù)足夠長(zhǎng)的時(shí)間（指一次癲癇發(fā)作持續(xù)30分鐘以上）或重復(fù)頻繁的發(fā)作（持續(xù)30分鐘以上的反復(fù)發(fā)作），而在發(fā)作間期沒有意識(shí)恢復(fù)，一直沿用。有些癲癇發(fā)作頻繁反復(fù)，但發(fā)作間期意識(shí)恢復(fù)正常，稱為連續(xù)性癲癇發(fā)作(serialseizures)而非SE。

2001年：國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟提出了新的SE定義：“超過此種發(fā)作類型大多數(shù)患者的發(fā)作持續(xù)時(shí)間后，發(fā)作仍然沒有停止的臨床征象，或反復(fù)的癲癇發(fā)作，在發(fā)作間期中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能沒有恢復(fù)到正?；€”。在沒有辦法確定“大多數(shù)患者發(fā)作持續(xù)時(shí)間”的情況下，傾向性的看法是“連續(xù)發(fā)作超過5分鐘就是SE”。重慶市第三人民醫(yī)院第三頁，共三十三頁，2022年，8月28日

癲癇發(fā)作持續(xù)時(shí)間Gastaut等通過對(duì)數(shù)千例強(qiáng)直陣攣發(fā)作（GTCS）的臨床觀察發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)直期<20秒，陣攣期<30秒Kramer報(bào)道繼發(fā)性GTCS平均持續(xù)時(shí)間53秒Theodore等通過視頻腦電圖監(jiān)測(cè)證實(shí)，繼發(fā)性GTCS病人一次發(fā)作平均時(shí)間62秒（16-108秒）Shinnar等報(bào)道兒童一次驚厥性癲癇發(fā)作持續(xù)時(shí)間一般不超過4分鐘Lowenstein等建議在成人及兒童（>5歲）中，將全身驚厥性持續(xù)狀態(tài)持續(xù)時(shí)間定義為5分鐘以上。定義重慶市第三人民醫(yī)院第四頁，共三十三頁，2022年，8月28日傳統(tǒng)定義指“癲癇連續(xù)發(fā)作之間意識(shí)尚未完全恢復(fù)又頻繁再發(fā)，或癲癇發(fā)作持續(xù)30分鐘以上未自行停止”。

“癲癇全身性發(fā)作在兩次發(fā)作間意識(shí)不清，單次發(fā)作持續(xù)30分鐘或在短時(shí)間內(nèi)頻繁發(fā)作”目前觀點(diǎn)基于SE的臨床控制和對(duì)腦的保護(hù)，提出臨床上更為實(shí)用的定義為：一次發(fā)作沒有停止，持續(xù)時(shí)間大大超過了具有該型癲癇的大多數(shù)患者的發(fā)作時(shí)間；或反復(fù)的發(fā)作，在發(fā)作間期患者的意識(shí)狀態(tài)不能恢復(fù)到基線期水平——《中國(guó)抗癲癇治療綠皮書》學(xué)者建議和近年來臨床使用的行動(dòng)或操作(operation)定義是：成人和5歲以上小兒，全身驚厥性發(fā)作持續(xù)5分鐘以上或5分鐘以上的反復(fù)發(fā)作，發(fā)作間期意識(shí)不能完全恢復(fù)者。生理學(xué)定義不根據(jù)時(shí)間標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)一次癇性發(fā)作的任何后果（如腦電圖活動(dòng)的減慢，Todd麻痹，意識(shí)障礙）表現(xiàn)為另一次癇性發(fā)作發(fā)生或腦電圖上持續(xù)癲癇樣活動(dòng)而沒有單獨(dú)一次癲癇發(fā)作的典型電波演變。定義重慶市第三人民醫(yī)院第五頁，共三十三頁，2022年，8月28日

IncidenceSE發(fā)病率10.3～61人/10萬人美國(guó)SE發(fā)病率為18～41人/10萬人/年歐洲全面性驚厥性持續(xù)狀態(tài)(GCSE)發(fā)病率為3.6～6.6/10萬人/年，非驚厥性持續(xù)狀態(tài)（NCSE）發(fā)病率為2.6～7.8/10萬人/年我國(guó)發(fā)病率估計(jì)高于美國(guó)4%～16%的癲癇患者一生中至少經(jīng)歷一次SE其中1/3病例出現(xiàn)在首次發(fā)作；1/3有既往癲癇病史；1/3無既往癲癇病史低經(jīng)濟(jì)生活水平和低保健水平發(fā)病率更高老人（60-65歲）和嬰兒SE發(fā)病率明顯高于普通人群兒童(尤其<2歲)SE患兒，約80%有發(fā)熱或其他急性癥狀性病因流行病學(xué)重慶市第三人民醫(yī)院第六頁，共三十三頁，2022年，8月28日Mortalityandmorbidity

SE的發(fā)病率和死亡率受年齡和臨床發(fā)作形式影響。GCSE占所有SE的70%，并表現(xiàn)為最嚴(yán)重的緊急情況。GCSE和NCSE可能與重大疾病的發(fā)病率和死亡率有關(guān)，如大動(dòng)脈炎等。近期對(duì)成人SE發(fā)作的報(bào)道中，GCSE發(fā)作后30天內(nèi)，在明顯性病例中死亡率為11%-37%，在微小性病例中死亡率為65%。兒童GCSE后死亡率比成人稍低。流行病學(xué)重慶市第三人民醫(yī)院第七頁，共三十三頁，2022年，8月28日Mortalityandmorbidity

最近美國(guó)一項(xiàng)11000例大樣本研究表明：預(yù)期的院內(nèi)死亡主要發(fā)生在老年、人工通氣、腦血管疾病、女性和患多種疾病的患者尤其在長(zhǎng)期腦損傷后的NCSE患者死亡率偏高成人和兒童的死亡通常歸因于GCSE的根本病因，有時(shí)可因治療不及時(shí)或無效導(dǎo)致。目前尚未系統(tǒng)研究過明顯性到微小性或電持續(xù)狀態(tài)的比率，但在美國(guó)榮軍部GCSE四種療法的對(duì)比實(shí)驗(yàn)中，明顯的SE約占總數(shù)的74%。流行病學(xué)重慶市第三人民醫(yī)院第八頁，共三十三頁，2022年，8月28日SE是限制癲癇發(fā)作的持續(xù)時(shí)間或阻止另一次癲癇發(fā)作再出現(xiàn)的終止放電機(jī)制失效的結(jié)果。原發(fā)性癲癇和繼發(fā)性癲癇均可發(fā)生SE，原發(fā)性多為遷延10年以上的難治性癲癇，引起成人和兒童繼發(fā)性癲癇的病因本身可為SE的病因年齡不同，常見病因不同誘因：-最常見：突然停藥、換藥、減藥或漏服藥物-其次：發(fā)熱、感染、飲酒、勞累、驚嚇、腹瀉、熬夜、外傷、妊娠、分娩及代謝紊亂等-停用其他鎮(zhèn)靜劑，服用異煙肼、三環(huán)類抗抑郁藥等也可誘發(fā)病因重慶市第三人民醫(yī)院第九頁，共三十三頁，2022年，8月28日發(fā)病機(jī)制

突觸遞質(zhì)假說GABA（抑制）+突觸后膜受體谷氨酸（興奮）+突觸后膜受體抑制作用興奮作用抑制作用>興奮作用發(fā)作停止興奮作用>抑制作用發(fā)作繼續(xù)多次發(fā)作后突出后膜受體部分凹陷后膜表面積減少受體與遞質(zhì)結(jié)合減少GABA受體凹陷>谷氨酸受體凹陷內(nèi)源性抑制作用減弱谷氨酸受體相對(duì)凸現(xiàn)突觸前膜癲癇發(fā)作興奮性神經(jīng)肽抑制性神經(jīng)肽釋放神經(jīng)肽不斷消耗作用增強(qiáng)加劇發(fā)作重慶市第三人民醫(yī)院第十頁，共三十三頁，2022年，8月28日突觸后膜GABAA受體的消耗是藥物耐藥進(jìn)展過程中相關(guān)的病理生理學(xué)因素，如苯二氮卓、苯巴比妥和異丙酚。谷氨酸受體表達(dá)的增強(qiáng)可能是SE進(jìn)展期藥物治療中一個(gè)有用靶點(diǎn)。發(fā)病機(jī)制重慶市第三人民醫(yī)院第十一頁，共三十三頁，2022年，8月28日代償期：

癲癇活動(dòng)導(dǎo)致腦代謝增加（生理調(diào)節(jié)機(jī)制尚能滿足代謝需求，無明顯缺氧和代謝性損傷）

病理生理

表現(xiàn)為

呼吸、心率加快，心搏出量增加，血壓升高等全身性代償性改變

主要生理改變

自主神經(jīng)功能障礙腦血流和代謝增多

增加腦的血流灌注，維持異常放電和肌肉抽動(dòng)所需能量。重慶市第三人民醫(yī)院第十二頁，共三十三頁，2022年，8月28日失代償期：代償機(jī)制不能滿足增加的腦代謝的需求，導(dǎo)致腦缺氧和代謝障礙

腦部改變腦自主調(diào)節(jié)功能衰竭腦血流主要受全身血壓影響缺氧低血糖乳酸濃度增加能量減少顱內(nèi)壓增高和腦水腫代謝改變低血糖低鈉血癥低/高鉀血癥代謝和呼吸性酸中毒肝和腎功能衰竭凝血物質(zhì)消耗，DIC多器官功能衰竭橫紋肌溶解、肌紅蛋白尿自主神經(jīng)和心血管改變低血壓全身缺氧心輸出量下降心肺功能下降體溫升高病理生理重慶市第三人民醫(yī)院第十三頁，共三十三頁，2022年，8月28日國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟2001年的分類分類SE全面性SE局灶性SE全面性強(qiáng)直陣攣性癲癇持續(xù)全面性強(qiáng)直性癲癇持續(xù)全面性陣攣性癲癇持續(xù)全面性肌陣攣性SE失神性SEKojevnikow部分性持續(xù)性癲癇持續(xù)性先兆邊緣性SE伴有輕偏癱的偏側(cè)抽搐狀態(tài)重慶市第三人民醫(yī)院第十四頁，共三十三頁，2022年，8月28日按發(fā)作類型可將SE分為全面性和部分性臨床又常根據(jù)發(fā)作有無肌肉抽搐及腦電圖表現(xiàn)分為驚厥性SE(convulsivestatusepilepticus，CSE)和非驚厥性SE(non-convulsivestatusepilepticus，NCSE）。全面性發(fā)作持續(xù)狀態(tài)部分性發(fā)作持續(xù)狀態(tài)驚厥性SE部分性驚厥性SE失神SE部分性非驚厥性SEGCSE還可根據(jù)臨床表現(xiàn)分為明顯性、微小性（不明顯性）和癲癇性電持續(xù)狀態(tài)（electricalstatusepilepticus)分類重慶市第三人民醫(yī)院第十五頁，共三十三頁，2022年，8月28日診斷診斷依據(jù)病史及臨床表現(xiàn)患者有癲癇發(fā)作史，其他病史，目擊者提供詳細(xì)發(fā)作過程及表現(xiàn)，對(duì)診斷有重要意義腦電圖可見尖波、棘波、尖-慢波或棘-慢波等癲癇樣放電，在診斷、鑒別診斷、分類、監(jiān)護(hù)、療效判斷等方面有重要價(jià)值神經(jīng)影像學(xué)檢查確定腦結(jié)構(gòu)異常或病變，有時(shí)可作出病因診斷重慶市第三人民醫(yī)院第十六頁，共三十三頁，2022年，8月28日診斷需注意的問題微小性SE診斷較困難，需依靠腦電圖來確診。臨床上，長(zhǎng)時(shí)間昏迷和僅有肢體、面部或腹肌微小抽搐，或眼球震顫的患者，腦電圖可顯示有節(jié)律的發(fā)作性放電。臨床表現(xiàn)和腦電圖可能是平行的，也可能差異很大。癲癇電持續(xù)狀態(tài)以腦電發(fā)作性放電為特征，沒有抽搐或陣攣發(fā)生。診斷重慶市第三人民醫(yī)院第十七頁，共三十三頁，2022年，8月28日驚厥性SE根據(jù)驚厥發(fā)作持續(xù)時(shí)間即可明確診斷，需鑒別：-昏迷患者反復(fù)出現(xiàn)去大腦強(qiáng)直或去皮質(zhì)強(qiáng)直-急性畸形性肌張力不全

非驚厥性SE臨床診斷有時(shí)較困難-當(dāng)驚厥性發(fā)作停止而意識(shí)不能恢復(fù)時(shí)，應(yīng)排除存在非驚厥性SE的可能。-在不可解釋的昏迷中，約8%的患者為非驚厥性SE-失神SE與復(fù)雜部分性SE均可表現(xiàn)為癲癇朦朧狀態(tài)-有時(shí)全面驚厥癲癇狀態(tài)需與假性SE鑒別

腦電圖是鑒別診斷的要點(diǎn)鑒別診斷重慶市第三人民醫(yī)院第十八頁，共三十三頁，2022年，8月28日治療

治療目的：保持穩(wěn)定的生命體征和進(jìn)行心肺功能支持終止呈持續(xù)狀態(tài)的癲癇發(fā)作減少癲癇發(fā)作對(duì)腦部神經(jīng)元的損害尋找并盡可能根除病因及誘因處理并發(fā)癥重慶市第三人民醫(yī)院第十九頁，共三十三頁，2022年，8月28日明確診斷保持呼吸道通暢給氧建立靜脈通道血壓調(diào)控體溫監(jiān)測(cè)處理誘發(fā)因素糾正電解質(zhì)紊亂防治腦水腫和其他潛在并發(fā)癥處理酸中毒決定是否送入神經(jīng)重癥疾病監(jiān)護(hù)病房(NICU)血糖調(diào)控一般措施：保持生命體征穩(wěn)定治療重慶市第三人民醫(yī)院第二十頁，共三十三頁，2022年，8月28日治療藥物特點(diǎn)：能靜脈給藥可快速進(jìn)人腦內(nèi)，阻止癲癇發(fā)作無難以接受的不良反應(yīng)在腦內(nèi)存在足夠長(zhǎng)的時(shí)間以防止再次發(fā)作藥物選擇：地西泮地西泮加苯妥英鈉苯妥英鈉10%水合氯醛副醛 給藥途徑：控制SE的藥物都應(yīng)靜脈給藥難以靜脈給藥的患者，如新生兒和兒童，可以直腸內(nèi)給藥重慶市第三人民醫(yī)院第二十一頁，共三十三頁，2022年，8月28日給藥方法：(1)癲癇強(qiáng)直-陣攣性SE、強(qiáng)直性SE、陣攣性SE：地西泮加地西泮：成人首先用地西泮l0-20mg靜脈注射，每分鐘不超過2mg。如有效，再將80-l20mg地西泮溶于5%葡萄糖生理鹽水中，于12小時(shí)內(nèi)緩慢靜脈滴注。兒童首次靜脈劑量為0.25-0.5mg/kg，一般不超過10mg。地西泮偶可抑制呼吸，需停止注射，必要時(shí)加用呼吸興奮劑。歐洲抗癲癇協(xié)會(huì)推薦用勞拉西泮4mg靜脈推注代替地西泮治療成人SE。

治療重慶市第三人民醫(yī)院第二十二頁，共三十三頁，2022年，8月28日治療地西泮加苯妥英鈉：首先用地西泮10-20mg靜脈注射取得療效后，再用苯妥英鈉0.3-0.6g加入生理鹽水500ml中靜脈滴注，速度不超過50mg/min。用藥中如出現(xiàn)血壓降低或心律不齊時(shí)需減緩靜滴速度或停藥。苯妥英鈉：部分患者也可單用苯妥英鈉，劑量和方法同上。磷苯妥英(fospheeytoin)：可靜脈或肌內(nèi)注射。靜脈注射后30分鐘內(nèi)癲癇發(fā)作的控制率為85%。不產(chǎn)生呼吸抑制和意識(shí)改變重慶市第三人民醫(yī)院第二十三頁，共三十三頁，2022年，8月28日10%水合氯醛：20-30ml加等量植物油保留灌腸，8-12小時(shí)1次。適用于肝功能不全或不宜使用苯巴比妥類藥物者。副醛：成人8-10ml(兒童0.3ml/kg)植物油稀釋后保留灌腸。發(fā)作控制后，可考慮使用苯巴比妥0.1-0.2g肌注，每日2次，鞏固和維持療效。同時(shí)鼻飼抗癲癇藥，達(dá)穩(wěn)態(tài)血濃度后逐漸停用苯巴比妥。上述方法均無效者，需按難治性SE處理。治療重慶市第三人民醫(yī)院第二十四頁，共三十三頁，2022年，8月28日(2)失神性SE和肌陣攣性SE：首先按病因治療：酒精中毒、苯二氮卓類戒斷引起者可選用地西泮；抗癲癇藥物不足者可補(bǔ)足藥物；服用過量抗精神病藥物引起者則需減少服用的抗精神病藥物的量。終止發(fā)作：首選地西泮或氯硝西泮靜脈注射，也可考慮用丙戊酸靜脈滴注。無效者，可選用氯巴占(Clobazam，1mg/kg)。防止復(fù)發(fā)以丙戊酸為首選。如用上述方法不能終止發(fā)作，可考慮按難治性SE處理。治療重慶市第三人民醫(yī)院第二十五頁，共三十三頁，2022年，8月28日(3)連續(xù)部分性SE的治療：首選地西泮、咪噠唑侖及勞拉西泮,80%有效。苯妥英鈉及丙戊酸注射劑也可能有效。勞拉西泮作用時(shí)間短，如果必要亦可長(zhǎng)時(shí)間滴注。伴暴發(fā)抑制的嬰兒癲癇性腦病或伴皮質(zhì)發(fā)育不全的重癥持續(xù)性部分性發(fā)作的患者，維生素B6治療可能有效。治療重慶市第三人民醫(yī)院第二十六頁，共三十三頁，2022年，8月28日有下列情況者需急送NICU治療：①首選藥物治療無效者；②難治性SE或由急性疾病導(dǎo)致的癥狀性SE；③病因不明的非驚厥性SE；④SE患者有威脅生命或可帶來明顯后果的并發(fā)癥。治療重慶市第三人民醫(yī)院第二十七頁，共三十三頁，2022年，8月28日難治性SE：定義：持續(xù)的癲癇發(fā)作，對(duì)初期的一線藥物地西泮、氯硝西泮、苯巴比妥、苯妥英鈉等無效，連續(xù)發(fā)作l小時(shí)以上者。難治性癲癇狀態(tài)治療的首要任務(wù)就是要迅速終止發(fā)作?？蛇x用下列藥物：(1)異戊巴比妥(2)咪達(dá)唑侖(3)丙泊酚(4)利多卡因(5)氯氨酮、硫噴妥鈉等治療重慶市第三人民醫(yī)院第二十八頁，共三十三頁，2022年，8月28日1)異戊巴比妥（amobarbitalum）：成人每次0.25-0.5g，1-4歲的兒童每次0.1g，>4歲的兒童每次0.2g，用注射用水稀釋后緩慢靜注(每分鐘不超過100mg)。低血壓、呼吸抑制、復(fù)蘇延遲是其主要副作用，因而在使用中往往需行氣管插管，機(jī)械通氣來保證生命體征的穩(wěn)定。2)咪噠唑侖：起效快（1-5分鐘出現(xiàn)藥理學(xué)效應(yīng)，5-15分鐘出現(xiàn)抗癲癇作用），使用方便。對(duì)血壓和呼吸的抑制作用比傳統(tǒng)藥物小。首劑靜注0.15-0.2mg/kg，然后按0.06-0.60mg/(kg·h)靜滴維持。新生兒可按0.1-0.4mg/(kg·h)持續(xù)靜脈滴注。治療重慶市第三人民醫(yī)院第二十九頁，共三十三頁，2022年，8月28日3)丙泊酚(propofol)：建議劑量1-2mg/kg靜注，繼之以1-l0mg/(k