重癥發(fā)熱伴血小板減少綜合征診治專家共識(shí)(2022)要點(diǎn)

重癥發(fā)熱伴血小板減少綜合征診治專家共識(shí)（2022）要點(diǎn)發(fā)熱伴血小板減少綜合征（SFTS）是一種由發(fā)熱伴血小板減少綜合征病毒（SFTSV）引起的急性自然疫源性人畜共患病。以成人感染為主，近年來(lái)也有兒童感染病例報(bào)道。臨床以發(fā)熱伴血小板減少為主要特征，少數(shù)患者病情危重且迅速發(fā)展為重型和危重型（統(tǒng)稱為重癥），最終可因多臟器功能衰竭而亡。SFTSV主要通過(guò)蜱叮咬傳播給人類，與貓和狗等動(dòng)物密切接觸或人與人直接密切接觸導(dǎo)致傳播也有報(bào)告。從2004年到2009年，我國(guó)山東、河南和湖北等地陸續(xù)報(bào)道以發(fā)熱、白細(xì)胞和血小板減少為主要表現(xiàn)的病例。至2010年8月，由中國(guó)國(guó)家疾病預(yù)防控制中心首次從患者血清中分離到病毒，最終確定為SFTSV。國(guó)家衛(wèi)生部在2010年頒布了《發(fā)熱伴血小板減少綜合征診治方案》，以規(guī)范該疾病的診療。近年來(lái)，SFTS發(fā)病率整體呈上升趨勢(shì)，2011—2021年，全國(guó)共報(bào)道SFTS確診病例12953例。雖然國(guó)內(nèi)SFTS病死率從2011年的10.58%降至2021年的5.07%，但重癥患者病死率仍較高，合并多臟器功能衰竭及中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的SFTS患者病死率高達(dá)44.7%。日本和韓國(guó)等國(guó)家報(bào)道當(dāng)?shù)豐FTS病死率也超過(guò)20%。病原學(xué)特征SFTSV是單股負(fù)鏈RNA病毒，是布尼亞病毒科白蛉病毒屬的新成員，于2019年被國(guó)際病毒分類委員會(huì)更名為大別班達(dá)病毒。目前報(bào)道SFTSV共有6種基因型（A～F），在中國(guó)以基因型F、A和D為主勢(shì)，而基因型B在韓國(guó)和日本占優(yōu)勢(shì)。流行病學(xué)特征2.1傳染源蜱可能是SFTSV的主要儲(chǔ)存宿主和傳播媒介，家養(yǎng)脊椎動(dòng)物如牛、羊和犬等也可能是儲(chǔ)存宿主。人只是偶然宿主，患者呼吸道分泌物、血液及被血污染的衣物可能具有傳染性。2.2傳播途徑本病主要通過(guò)蜱（主要是長(zhǎng)角血蜱，日本硬蜱和微裂頭蜱、龜甲鈍齒螨等也有報(bào)道）叮咬傳播，目前已有通過(guò)氣溶膠或接觸感染者血液或其他體液途徑人際傳播和貓狗等寵物-人之間傳播的報(bào)道。2.3人群易感性和流行特征人群普遍易感。在丘陵、山地、森林等地區(qū)生活、生產(chǎn)的居民和勞動(dòng)者以及戶外活動(dòng)的旅游者感染風(fēng)險(xiǎn)較高。流行形式主要為散發(fā)，部分地區(qū)高發(fā)，呈現(xiàn)一定地方性流行的特點(diǎn)。全年均可發(fā)病，4～10月為該病流行期，5～7月為發(fā)病高峰期。2011—2021年，中國(guó)大陸地區(qū)除海南、西藏、青海、寧夏4個(gè)?。ㄗ灾螀^(qū)）無(wú)病例報(bào)告外，其他27個(gè)省（直轄市、自治區(qū)）均有SFTS病例報(bào)告，病例主要集中在山東、河南、安徽、湖北、遼寧、浙江及江蘇7個(gè)省，報(bào)告發(fā)病數(shù)99.23%。發(fā)病機(jī)制與病理改變推薦意見(jiàn)1SFTSV可誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生細(xì)胞因子風(fēng)暴、嚴(yán)重炎癥反應(yīng)綜合征和凝血異常，導(dǎo)致多器官功能衰竭，重癥患者病死率高，早期識(shí)別尤為重要。臨床特征4.1臨床表現(xiàn)與臨床分期本病潛伏期一般7～14d（平均9d），最短有被蜱叮咬后24h即出現(xiàn)發(fā)熱的病例。少部分患者可呈無(wú)癥狀感染。根據(jù)疾病進(jìn)展分為發(fā)熱期、極期、緩解期和恢復(fù)期。4.1.1發(fā)熱期急性起病，主要有發(fā)熱，體溫多在38左右，重者持續(xù)高熱，可達(dá)40以上，部分病例熱程可達(dá)10d以上，伴乏力、全身酸痛、頭痛、食欲缺乏以及惡心、嘔吐和腹瀉等消化道癥狀。同時(shí)伴有血小板和白細(xì)胞減少，淋巴結(jié)腫大。此期可檢測(cè)到高載量病毒。4.1.2極期或器官衰竭期起病后第2周仍可有發(fā)熱期表現(xiàn)，非致死性病例血清病毒載量下降，但致死性病例仍保持較高水平。重癥患者可發(fā)生多器官功能障礙，通常先累及肝臟和心臟，然后是肺、腎臟及胰腺等，甚至發(fā)生暴發(fā)性心肌炎、心功能衰竭、呼吸衰竭、橫紋肌溶解綜合征、胰腺損傷、急性腎功能衰竭等多臟器功能損傷或衰竭。重癥患者可累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，起病4～5d即出現(xiàn)進(jìn)行性神志障礙，發(fā)生腦膜腦炎；還可有出血傾向，表現(xiàn)為黏膜出血和/或DIC。出血、神經(jīng)系統(tǒng)受累、DIC、多器官衰竭和持續(xù)血小板數(shù)下降等提示病情重，死亡風(fēng)險(xiǎn)高。4.1.3緩解期感染較輕或自限性患者可直接進(jìn)入緩解期，這些患者的癥狀可能會(huì)在感染1周后消失，血清酶開(kāi)始下降至正常水平。重癥患者進(jìn)入此期后，炎癥反應(yīng)逐漸減輕，臟器損傷逐步恢復(fù)。但少數(shù)患者可能出現(xiàn)繼發(fā)感染（肺部曲霉菌感染較為常見(jiàn)）、深靜脈血栓形成等并發(fā)癥。4.1.4恢復(fù)期體溫恢復(fù)正常，病情改善，器官功能及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)逐漸恢復(fù)正常。85%的患者預(yù)后良好。4.2臨床分型根據(jù)癥狀及臟器損傷嚴(yán)重程度，可分為輕型、普通型、重型及危重型。4.2.1輕型 臨床癥狀輕微，通常不伴或輕微血小板計(jì)數(shù)下降。4.2.2普通型 多見(jiàn)于中老年，可出現(xiàn)流感樣癥狀及血小板計(jì)數(shù)輕度～中度下降（多＞75×109/L），并伴有肝酶和肌酶輕度升高，呈自限性，通常不發(fā)生相關(guān)并發(fā)癥，預(yù)后良好。4.2.3重型 多見(jiàn)于老年患者，發(fā)熱期持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，血清SFTSV載量高，病毒血癥持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，血小板計(jì)數(shù)進(jìn)行性下降，常低于50×109/L，并伴有明顯全身炎癥反應(yīng)，肝臟、心肌、胰腺等多臟器功能損傷及明顯凝血功能障礙相關(guān)表現(xiàn)。4.2.4危重型多見(jiàn)于老年及存在基礎(chǔ)疾?。ㄈ缧哪X血管疾病、慢性肺部疾病、糖尿病、慢性肝臟、腎臟疾病、腫瘤等）的患者，除具有上述重型患者的臨床特征外，其特點(diǎn)為病情進(jìn)展迅速，血小板進(jìn)行性下降顯著，常低于25×109/L，出血傾向明顯，常伴有多臟器功能不全甚至多臟器功能衰竭、神志障礙及繼發(fā)性噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥，預(yù)后極差。重型與危重型患者無(wú)明顯界限，重型患者若治療不及時(shí)或不得當(dāng)，極易進(jìn)展為危重型。推薦意見(jiàn)2重癥SFTS患者的高危因素包括高齡、有基礎(chǔ)疾病及有合并癥等，病情進(jìn)展迅速，預(yù)后極差，臨床應(yīng)密切關(guān)注重癥患者的疾病進(jìn)展。4.3并發(fā)癥重癥SFTS患者由于細(xì)胞因子風(fēng)暴、內(nèi)皮損傷及DIC可能導(dǎo)致多器官功能障礙，可出現(xiàn)下列并發(fā)癥：4.3.1噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥（HLH）常見(jiàn)表現(xiàn)包括發(fā)熱、肝脾大、皮疹、淋巴結(jié)腫大、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、血細(xì)胞減少、血清鐵蛋白水平高和肝功能異常。4.3.2SFTS相關(guān)病毒性心肌炎（輕度/重度心肌損傷）與SFTSV直接侵犯心肌細(xì)胞和繼發(fā)免疫性損傷相關(guān)。合并輕度心肌損傷者僅有胸悶或胸痛、心悸、乏力等癥狀，心率增快（一般＜120次/min），心電圖正?；蜉p度竇性心動(dòng)過(guò)速，可有輕度心肌肌鈣蛋白（cTnT1）升高。合并重度心肌損傷者常發(fā)生血壓降低，甚至休克，心率增快（常＞120次/min）且與體溫升高不相稱；心電圖可見(jiàn)各種類型心律失常包括室性或室上性期前收縮、室性或室上性心動(dòng)過(guò)速、心房或心室顫動(dòng)等，也可出現(xiàn)心動(dòng)過(guò)緩、竇性停搏和傳導(dǎo)阻滯，ST-T改變較為常見(jiàn)，甚至可見(jiàn)ST段弓背抬高等類似急性心梗表現(xiàn)；血清cTnTI升高更為明顯，其持續(xù)性增高提示預(yù)后不良；末端B型利鈉肽原（NTproBNP）水平常顯著升高；超聲心動(dòng)圖：即使左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）正常，也可能存在室壁增厚、輕度節(jié)段性運(yùn)動(dòng)功能減退（特別是下側(cè)壁）、舒張功能障礙、組織多普勒成像提示輕度右心室功能障礙、心包積液和心肌回聲異常等。4.3.3SFTS相關(guān)腦炎 多數(shù)為高齡患者，多發(fā)生于起病后5～7d，病情越重者癥狀出現(xiàn)越早，主要表現(xiàn)為頭痛和不同程度意識(shí)障礙，部分患者可出現(xiàn)腦膜刺激征，常同時(shí)伴有心肌、肝腎、凝血系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等組織器官損傷及繼發(fā)感染。4.3.4侵襲性肺曲霉?。↖PA）SFTS合并IPA患者肺部可聞及散在細(xì)濕啰音，伴或不伴干啰音，指脈氧飽和度下降，之后病情迅速進(jìn)展至呼吸困難和呼吸衰竭，動(dòng)脈血?dú)馓崾緡?yán)重低氧血癥，常伴二氧化碳潴留。推薦意見(jiàn)3重癥SFTS患者可發(fā)生HLH、SFTS相關(guān)病毒性心肌炎、SFTS相關(guān)腦炎、IPA等多種并發(fā)癥致病情加重和復(fù)雜化而導(dǎo)致不良預(yù)后。實(shí)驗(yàn)室檢查5.1病原學(xué)檢查5.1.1核酸檢查5.1.2病毒分離5.1.3特異性抗體5.2血細(xì)胞和骨髓檢查5.2.1血常規(guī)可有白細(xì)胞減少（＜4×109/L）和血小板減少（＜100×109/L）；重癥患者可見(jiàn)嚴(yán)重粒細(xì)胞缺乏（＜0.5×109/L和嚴(yán)重血小板減少（＜50×109/L）。5.2.2淋巴細(xì)胞亞群 外周血CD3+CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)和NK細(xì)胞（CD3-CD16+CD56+）計(jì)數(shù)在發(fā)熱期逐漸下降，到極期降至最低，之后隨病情緩解逐漸恢復(fù)正常；而CD3+CD8+細(xì)胞則一直維持正?；蜉p度升高。5.2.3骨髓細(xì)胞學(xué) 其特點(diǎn)為粒系細(xì)胞增生，漿細(xì)胞比例正?；蛏愿撸恢匕Y漿細(xì)胞占B細(xì)胞的比例明顯增高，?？砂l(fā)現(xiàn)組織細(xì)胞吞噬血細(xì)胞現(xiàn)象。5.3其他檢查5.3.1血生化檢測(cè) 患者可出現(xiàn)不同程度的肝酶、乳酸脫氫酶、肌酶、胰酶、肌紅蛋白、肌鈣蛋白和鐵蛋白升高。5.3.2凝血功能 活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）和凝血酶時(shí)間（TT）延長(zhǎng)，纖維蛋白原降解產(chǎn)物（FDP）和D-二聚體濃度上升，血栓分子標(biāo)志物血栓調(diào)節(jié)蛋白（TM）、凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物（TAT）、纖溶酶-α2纖溶酶抑制劑復(fù)合物（PIC）、組織纖溶酶原激活物-纖溶酶原激活物抑制劑-1復(fù)合物（t-PAIC）濃度均增高。5.3.3炎癥因子 有不同程度的鐵蛋白升高，鐵蛋白與預(yù)后呈負(fù)相關(guān)。重型及危重型患者在發(fā)熱期和極期有明顯的細(xì)胞因子風(fēng)暴，干擾素γ（IFN-γ）、白細(xì)胞介素-2（IL-2）、IL-2R、IL-8、IL-6等明顯升高。5.3.4尿常規(guī)半數(shù)以上病例出現(xiàn)尿蛋白（+～（+++），少數(shù)病例出現(xiàn)尿潛血或尿紅細(xì)胞（+）～（+++）。推薦意見(jiàn)4重癥患者需密切監(jiān)測(cè)外周血/骨髓細(xì)胞學(xué)、血生化、凝血功能、炎癥因子以及血清SFTSV載量。診斷與鑒別診斷6.1依據(jù)流行病學(xué)史（流行季節(jié)在丘陵、林區(qū)、山地等地工作、生活或旅游史等或發(fā)病前2周內(nèi)有被蜱叮咬史）、臨床表現(xiàn)和病原學(xué)檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行診斷。6.1.1臨床診斷 具有上述流行病學(xué)史、發(fā)熱等臨床表現(xiàn)且外周血血小板和白細(xì)胞降低者可做出臨床診斷。6.1.2確診 需要具備下列之一者：（1）病例標(biāo)本SFTSV核酸檢測(cè)陽(yáng)性。（2）病例標(biāo)本檢測(cè)SFTSV特異性IgG抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)或恢復(fù)期抗體水平較急性期4倍以上增高。（3）病例標(biāo)本分離到SFTSV。6.2鑒別診斷6.2.1登革熱6.2.2腎綜合征出血熱6.2.3其他出血熱6.2.4鉤端螺旋體病6.2.5恙蟲病6.2.6立克次體病6.2.7其他疾病推薦意見(jiàn)5通過(guò)流行病學(xué)史、臨床特征及SFTSV核酸檢測(cè)可確診SFTS。需要鑒別具有發(fā)熱伴血小板減少的感染性與非感染性疾病，尤其是蜱活動(dòng)區(qū)域，需要鑒別其他蜱媒傳染病。治療7.1對(duì)癥支持治療本病尚無(wú)特異性抗病毒治療手段，故以對(duì)癥支持治療為主?；颊邞?yīng)當(dāng)臥床休息，密切監(jiān)測(cè)生命體征及尿量等，重癥患者宜收入感染重癥監(jiān)護(hù)病房。應(yīng)給予充分的營(yíng)養(yǎng)支持，保證足量的熱量、蛋白攝入，維持水、電解質(zhì)和酸堿平衡。對(duì)于神志障礙或者嚴(yán)重胰腺損傷患者，在充分評(píng)估消化道出血風(fēng)險(xiǎn)的前提下，及時(shí)置入鼻胃或鼻腸營(yíng)養(yǎng)管進(jìn)行腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持。對(duì)于臨床確實(shí)需要禁食水者，應(yīng)給予足夠的靜脈營(yíng)養(yǎng)支持，并注意補(bǔ)充水溶性和脂溶性維生素。血小板顯著降低（＜30×109/L）并有出血傾向者，可輸注血小板，或使用血小板生成素（TPO）或TPO受體激動(dòng)劑。嚴(yán)重粒細(xì)胞減少（＜0.5×109/L）者，可酌情使用重組粒細(xì)胞集落刺激因子。7.2抗病毒治療7.2.1利巴韋林7.2.2法匹拉韋7.2.3鈣通道拮抗劑7.3糖皮質(zhì)激素治療7.4血液凈化治療7.5常見(jiàn)并發(fā)癥的治療7.5.1HLH的治療7.5.2SFTSV相關(guān)心肌炎的治療7.5.3SFTSV相關(guān)腦炎的治療7.5.4IPA的治療推薦意見(jiàn)6重癥SFTS患者應(yīng)給予重癥監(jiān)護(hù)；目前尚無(wú)特效抗病毒藥物，以支持對(duì)癥治療為主，加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)；早期發(fā)現(xiàn)并積極處理并發(fā)癥；謹(jǐn)慎使用糖皮質(zhì)激素，適時(shí)使用血液凈化治療。推薦意見(jiàn)7繼發(fā)性HLH可依據(jù)HLH診斷標(biāo)準(zhǔn)，做到早發(fā)現(xiàn)和早診斷；可根據(jù)HLH-94方案采用個(gè)體化的治療手段，密切監(jiān)測(cè)對(duì)治療的反應(yīng)并及時(shí)調(diào)整治療方案。推薦意見(jiàn)8重癥SFTS患者可并發(fā)不同程度的病毒性心肌炎，可按照病毒性心肌炎常規(guī)治療，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)相關(guān)指標(biāo)并給予心肌保護(hù)性治療。推薦意見(jiàn)9SFTS患者出現(xiàn)意識(shí)障礙者應(yīng)進(jìn)行重癥監(jiān)護(hù)，盡快給予氣道保護(hù)和通氣支持、管理顱內(nèi)壓升高和糾正電解質(zhì)失衡。除頭部CT或MRI平掃之外，不推薦常規(guī)行其他影像學(xué)檢查以及腦脊液檢查。推薦意見(jiàn)10重癥SFTS患者易并發(fā)IPA，并可在無(wú)免疫抑制治療和無(wú)廣譜抗菌藥物應(yīng)用等高危因素情況下發(fā)生，臨床需高度警惕。治療包括靜脈及局部使用抗真菌藥物治療和呼吸支持。生物安全防護(hù)和預(yù)防戶外活動(dòng)時(shí)應(yīng)注意個(gè)人防護(hù)，防止蜱叮咬。攜帶寵物外出時(shí)，除做好個(gè)人防護(hù)外，還應(yīng)仔細(xì)檢查寵物體表是否有蜱附著，及時(shí)做好清理和消殺。一旦發(fā)現(xiàn)有蜱叮咬，可用75%乙醇涂在蜱身上，使蜱頭部放松或死亡；而后用尖頭鑷子小心取下蜱，或用煙頭輕輕燙蜱露在體外部分，使其頭部自行慢慢退出。切忌生拉硬拽，避免蜱頭部殘留在皮膚里?；颊呋驍y帶病毒動(dòng)物的血液或血性分泌物具有傳染性。重點(diǎn)疫情發(fā)生地區(qū)要做好疫情監(jiān)測(cè)，預(yù)防聚集性疫情，尤其是院內(nèi)感染的發(fā)生。規(guī)范出院制度，避免瀕