2022妊娠合并甲狀腺功能減退癥對妊娠結(jié)局影響(全文)

2022妊娠合并甲狀腺功能減退癥對妊娠結(jié)局影響（全文）甲狀腺疾病是一種不易被識別，但危害性較高的慢性病，90%以上是由于甲狀腺本身疾病所致。妊娠期甲狀腺疾病不再是既往觀念中的少見疾病，目前認為，女性甲狀腺功能減退癥(甲減)較男性多見，且隨年齡增加患病率呈上升趨勢，尤其是亞臨床甲減易被忽視，近年來受到產(chǎn)科醫(yī)師的關(guān)注。與甲狀腺功能亢進相比，母體甲狀腺功能減退可影響妊娠的過程和結(jié)局，對生殖健康和子代的影響更大，對胚胎發(fā)育、妊娠期并發(fā)癥的發(fā)生和后代智力有明顯影響。本文匯總?cè)焉锖喜⒓诇p導(dǎo)致不孕、流產(chǎn)、早產(chǎn)等的流行病學(xué)數(shù)據(jù)，以期引起臨床同道的重視，并對育齡婦女在受孕前和孕期給予指導(dǎo)。1、概述甲減是一組以甲狀腺激素分泌不足、機體代謝率降低為特征的疾病。內(nèi)科診斷分為4類:沒有臨床表現(xiàn)，又無甲狀腺激素低下者稱亞臨床甲減(subclinicalhypothyroid-ism，SCH)，診斷依據(jù)為:血清中促甲狀腺激素(TSH)水平大于正常參考值上限，而游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)水平在正常參考值范圍內(nèi)。SCH不包括其他原因引起的TSH升高，如:早期腎上腺功能衰竭、慢性腎病、嚴(yán)重非甲狀腺疾病恢復(fù)期、存在TSH抗體及TSH受體失去活性等。胎兒及新生兒甲減命名為克汀病(呆小病)。發(fā)育前兒童期為幼年甲減，嚴(yán)重時稱幼年黏液性水腫。成人較重的甲減稱黏液性水腫。源于甲狀腺組織的疾病，如自身免疫性甲狀腺疾病的甲狀腺炎癥(橋本病)等稱為原發(fā)性甲減(特發(fā)性甲減)，多數(shù)原因不明。源于腦垂體和下丘腦者為繼發(fā)性甲減，包括席漢綜合征、腫瘤放療、甲亢術(shù)后;也有學(xué)者將源于下丘腦者稱為第三級甲減。產(chǎn)科應(yīng)當(dāng)關(guān)注的是先天性甲減(congenitalhypothyroidism，CH)，包括新生兒一過性(占10%)、甲狀腺激素合成障礙(占10%)、中樞性(占5%)和甲狀腺發(fā)育不全(占75%)。孕期甲減常見有以下3種情況:幼年或青春期甲減經(jīng)治療后妊娠。成年期甲減經(jīng)治療后妊娠。甲狀腺功能亢進的腺瘤經(jīng)放療或手術(shù)后，出現(xiàn)繼發(fā)性甲減，經(jīng)治療而妊娠。生理狀態(tài)下，妊娠期由于全身血容量增加，腎小球濾過率增多，碘廓清率增高，促使血清碘水平下降。自妊娠開始，甲狀腺激素的需求量大大增加，可以增加25%～50%，出現(xiàn)生理性“甲狀腺功能減退”的狀況。母體孕期對甲狀腺激素的需求量主要是由于胎兒生長和新陳代謝而增加。應(yīng)激狀態(tài)的甲狀腺組織可以出現(xiàn)代償性增生肥大，也可引起甲狀腺腫樣增大。隨著妊娠的延續(xù)，抗甲狀腺激素抗體滴度有所下降，“甲狀腺功能減退”的癥狀可獲得改善，但產(chǎn)后可出現(xiàn)反彈現(xiàn)象。這種生理狀態(tài)在有甲減的患者或本身甲狀腺功能存在異常時，有嚴(yán)重加劇傾向。甲減女性妊娠率降低，即使妊娠，發(fā)生死胎的機會也較甲狀腺功能正常者增高2倍，而且妊娠合并甲狀腺功能低下引起的自發(fā)性流產(chǎn)、貧血、妊娠期高血壓、胎盤早剝、胎兒生長受限、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不良、畸胎、產(chǎn)后出血、死胎、早產(chǎn)、低體重兒、新生兒呼吸窘迫綜合征的發(fā)生率增加。但經(jīng)及時治療即可改善預(yù)后，約有1%的婦女經(jīng)治療可妊娠。、妊娠合并甲減對妊娠結(jié)局的影響目前大樣本研究資料少，可以追蹤的資料提示，SCH的患病率為7.5%～5%，此類患者可以發(fā)展為臨床甲減。我國妊娠期SCH患病率1.0%，每年發(fā)展為臨床甲減的危險率為2%～5%，其發(fā)生率與TSH水平成正比，在甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)陽性的婦女中明顯。臨床上也可見約5%的SCH妊娠婦女會在產(chǎn)后1年內(nèi)恢復(fù)正常。美國妊娠期臨床甲減患病率為0.3%～0.5%;亞臨床型甲減老年人多見，患病率為2%～7%。也有報道，妊娠期亞臨床甲減的患病率為2%～3%，一般沒有明顯臨床癥狀，然而對子代的體格、智力發(fā)育均會產(chǎn)生不良影響，往往被本人及醫(yī)務(wù)人員忽視，1/3妊娠婦女漏診，得不到及時糾正。臨床甲減及亞臨床甲減對妊娠和胎兒均會產(chǎn)生威脅，還可導(dǎo)致新生兒智力低下。1不孕在不孕癥婦女中，甲減的患病率明顯升高，約為23%。文獻報道，甲減婦女由于生殖內(nèi)分泌異常，激素代謝失衡，無法排卵，甲減嚴(yán)重時，70%以上出現(xiàn)排卵障礙和不孕，未經(jīng)治療的婦女妊娠率很低。甲減病情較輕時，予以替代治療后則有可能妊娠。Abalovich等的研究顯示，SCH在不孕婦女中發(fā)生率明顯增高，SCH卵巢衰竭發(fā)生率40.0%，排卵障礙發(fā)生率為15.4%。甲狀腺自身免疫異常(甲狀腺功能正常)和亞臨床甲減也成為導(dǎo)致輔助生殖技術(shù)后流產(chǎn)的一個新因素，甲狀腺自身抗體陽性者，輔助生殖技術(shù)后的流產(chǎn)率高達50%，而甲狀腺抗體陰性組僅為23%。2.2 并發(fā)癥妊娠合并甲減者妊娠后發(fā)生死胎的機會可增加2倍，發(fā)生流產(chǎn)、胎兒生長受限、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不良或畸胎的風(fēng)險都會增高，而且出現(xiàn)各種并發(fā)癥如子癇前期、胎盤早剝的機會高于正常女性。但只要孕婦能夠正規(guī)孕期保健，及時發(fā)現(xiàn)、及時治療應(yīng)當(dāng)可以改善預(yù)后。2.2.1 流產(chǎn)甲減患者妊娠后，基礎(chǔ)代謝率更低，生理活動基本處于低水平，加上早孕反應(yīng)，多數(shù)孕婦入量減少，營養(yǎng)狀態(tài)較正常孕婦更差。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)孕婦含有甲狀腺抗體時(包括抗過氧化物酶、抗微粒體、抗甲狀腺球蛋白)，不論甲狀腺功能如何，自然流產(chǎn)的發(fā)生率為正常婦女的2倍。新近研究顯示，自然流產(chǎn)的婦女中，SCH和(或)TPOAb陽性率與TSH水平呈正相關(guān)，TSH值每增加1倍，流產(chǎn)率增加60%。抗甲狀腺抗體的存在對胎兒和新生兒產(chǎn)生的危害似乎與甲狀腺功能關(guān)系不大，屬于甲狀腺抗體的毒性作用，還是僅為一種自身免疫異常的狀態(tài)，或者與其他足以引起反復(fù)流產(chǎn)的抗磷脂抗體等相關(guān)，有待進一步研究。早期妊娠時，甲減者流產(chǎn)風(fēng)險明顯增加，大約在60%(OＲ=1.60)。保胎基本上不起作用，容易發(fā)生胎死宮內(nèi)。例孕早期婦女研究顯示，妊娠期SCH流產(chǎn)發(fā)生率顯著增加，結(jié)果分析可見，亞臨床甲減孕婦流產(chǎn)發(fā)生率為15.48%，TSH正常組流產(chǎn)發(fā)生率僅8.86%，兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義。免疫因素導(dǎo)致不孕時，甲狀腺自身抗體(甲狀腺球蛋白抗體、TPOAb)是其重要原因之一。2.2.2 早產(chǎn)SCH孕婦早產(chǎn)的風(fēng)險、發(fā)生低出生體重兒及胎盤早剝的風(fēng)險較正常孕婦明顯升高，在合并TPOAb陽性時其風(fēng)險增加更加明顯。25756例甲狀腺功能篩查后分娩的婦女回顧性研究分析顯示，404例(2.3%)為亞臨床甲減，臨床甲減孕婦胎盤早剝風(fēng)險顯著增加至200%(RR3.0)，胎盤早剝的相對危險度是甲狀腺功能正常孕婦的3倍;早產(chǎn)風(fēng)險增加80%(RR1.。另有研究顯示早產(chǎn)的發(fā)生率是甲狀腺功能正常孕婦的2倍。胎盤發(fā)育異常最嚴(yán)重的并發(fā)癥是胎兒生長受限，新生兒平均出生體重低于對照組，妊娠合并甲減組［(3191.8±659.4)g］，對照組［(3301.9±423.1)g］;小于胎齡兒的發(fā)生率(12.3%)也高于對照組(2.5%)。因為發(fā)生妊娠并發(fā)癥，治療性早產(chǎn)的發(fā)生率也增加。2.3子癇前期高血壓的嚴(yán)重程度與甲減的嚴(yán)重程度相關(guān)。有研究表明，妊娠合并甲減時子癇前期發(fā)生率為44%，甲減合并子癇、子癇前期及妊娠合并慢性高血壓的患病率分別為22%、15%和7.6%，子癇前期發(fā)生率為對照組的2倍。甲減孕婦妊娠期高血壓疾病的發(fā)生原因尚未完全清楚，可能與其心輸出量降低，外周循環(huán)阻力增加，交感神經(jīng)張力繼發(fā)性增強，腎上腺素能擬交感神經(jīng)興奮性增加相關(guān)，也可能為繼發(fā)。子癇前期時，在腎小球及胎盤發(fā)現(xiàn)有抗甲狀腺抗體免疫復(fù)合物沉積。2.2.4 糖尿病SCH導(dǎo)致糖尿病發(fā)生率可達47%，1/3的I型糖尿病患者伴有甲狀腺功能異常，妊娠期糖代謝異常發(fā)生率(24.6%)明顯高于對照組(11.4%)。l型糖尿病患者前瞻性隊列研究顯示，追蹤妊娠前、妊娠早期、妊娠晚期及產(chǎn)后1年內(nèi)甲狀腺功能檢查結(jié)果，發(fā)現(xiàn)妊娠早期22.5%和妊娠晚期18.4%的患者有亞臨床甲減的表現(xiàn)。在荷蘭人群中，1型糖尿病的婦女妊娠期亞臨床甲減和產(chǎn)后甲狀腺功能異常(PPTD)的發(fā)生率是正常人的3倍。2.5妊娠期貧血是甲減患者常見合并癥之一，發(fā)生率為31%。甲狀腺激素缺乏會致造血功能抑制，紅細胞生成素減少，胃酸減少及維生素吸收障礙，大約70%SCH可伴輕、中度貧血，常見為正常色素和小細胞低色素貧血，少數(shù)伴有惡性貧血。在孕期檢查中，對貧血孕婦除注意地中海貧血的篩查外，應(yīng)注意檢查甲狀腺功能。先天性甲減的篩查甲減并不罕見，每3000名新生兒就大約有1～2名發(fā)生先天性甲減，2008年全國統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示克汀病患兒約17萬(不包括類克汀病)。隨著對出生缺陷篩查的重視，先天性甲減的篩查列為必查項目，篩查數(shù)據(jù)不斷更新。國際篩查學(xué)會報道，世界各國的CH發(fā)病率為1/4000～1/2600。目前，我國尚缺乏大樣本流調(diào)的數(shù)據(jù)。根據(jù)我國部分篩查實驗室統(tǒng)計，發(fā)病率為1/3624，近期公布的先天性甲減的患病率為1/40000～1/3000。女性多見，男女比例為1∶2。根據(jù)國家衛(wèi)生部的要求，目前我國新生兒甲狀腺功能篩查覆蓋率已經(jīng)超過了60%，每年有超過50%的新生兒接受甲減的篩查，發(fā)病率為1/2050。通過重視篩查工作、提高篩出率、早期發(fā)現(xiàn)、克汀病患兒在出生后6周內(nèi)被診斷和治療，90%以上患兒能恢復(fù)智商。新生兒的篩查應(yīng)當(dāng)在出生后48h至4d內(nèi)進行，取新生兒全血于干血濾紙片上測定TSH水平，該方法利于檢出原發(fā)性甲減和高TSH血癥，但對中樞性甲減、TSH延遲升高患兒，如此時病人已經(jīng)出院，應(yīng)當(dāng)告知其何時來院檢查，以免引發(fā)糾紛。CH的治療應(yīng)當(dāng)在出生后2個月內(nèi)開始，治療越早預(yù)后越好。應(yīng)當(dāng)加強對產(chǎn)科工作人員的教育，盡量保證新生兒全覆蓋，假如接產(chǎn)醫(yī)院沒有條件做新生兒篩查，可以將干血濾紙片送至有條件檢查的單位檢查，這也是國家衛(wèi)生部的要求。展望母體甲狀腺功能對妊娠結(jié)局和后代均有影響，2004年，美國甲狀腺學(xué)會ATA)，美國婦產(chǎn)科學(xué)會(ACGO)及美國臨床內(nèi)分泌學(xué)會(TES)已經(jīng)提出對妊娠婦女應(yīng)作甲狀腺功能篩查。《中國甲狀腺疾病診治指南》及國際指南委員會關(guān)于妊娠期和產(chǎn)后甲狀腺功能異常的臨床指南的建議也推薦常規(guī)對妊娠婦女進行TSH