2022尿路上皮癌抗體偶聯(lián)藥物臨床應(yīng)用安全共識(shí)第1版(全文)

2022尿路上皮癌抗體偶聯(lián)藥物臨床應(yīng)用安全共識(shí)第1版（全文）晚期尿路上皮癌嚴(yán)重影響患者生存。長(zhǎng)期以來(lái)，以順鉑為基礎(chǔ)的化療方案作為晚期轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案，患者中位生存期僅8～14個(gè)月[1-3]。隨著免疫時(shí)代的到來(lái)，多個(gè)PD-1/PD-L1單抗被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FoodandDrugAdministration,FDA)和國(guó)家藥品監(jiān)督管理局(NationalMedicalProductsAdministration,NMPA)批準(zhǔn)用于晚期尿路上皮癌的治療[4-6]。另外，成纖維生長(zhǎng)因子受體(fibroblastgrowthfactorreceptor,FGFR)抑制劑與抗體偶聯(lián)藥物(antibody-drugconjugate,ADC)的研究取得突破，并先后批準(zhǔn)用于臨床。國(guó)內(nèi)外已經(jīng)有多個(gè)ADC藥物被用于尿路上皮癌的治療，包括恩諾單抗(EnfortumabVedotin,EV)、戈沙妥珠單抗(SacituzumabGovitecan,SG)以及緯迪西妥單抗(DisitamabVedotin,研究代號(hào)：RC48)。目前國(guó)內(nèi)ADC藥物用于晚期尿路上皮癌的治療尚未廣泛開(kāi)展，對(duì)于其合理應(yīng)用和不良反應(yīng)管理方面的經(jīng)驗(yàn)欠缺。有效地使用ADC藥物對(duì)保障、提高ADC藥物療效及患者生活質(zhì)量方面意義重大，本共識(shí)將從條件保障、人員培訓(xùn)、并發(fā)癥防治和患者管理等方面，制定晚期尿路上皮癌患者ADC藥物臨床應(yīng)用安全共識(shí)，促進(jìn)中國(guó)尿路上皮癌患者ADC藥物的安全應(yīng)用。醫(yī)院及科室開(kāi)展ADC藥物治療的條件保障1組織架構(gòu)開(kāi)展尿路上皮癌ADC藥物治療的醫(yī)院必須具備多學(xué)科(multi-disciplinaryteam,MDT)會(huì)診機(jī)制，涉及的專(zhuān)業(yè)至少包括泌尿外科、腫瘤內(nèi)科、腫瘤放療科、重癥醫(yī)學(xué)科等。同時(shí)，還應(yīng)具備處置嚴(yán)重不良反應(yīng)的應(yīng)急處理機(jī)制：包括院內(nèi)外急會(huì)診(呼吸科、眼科、皮膚科、神經(jīng)科等)及科室間轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制等，以保障接受ADC藥物治療患者的基本醫(yī)療安全。開(kāi)展尿路上皮癌ADC藥物治療的臨床科室還應(yīng)具備以下保障條件，包括：根據(jù)醫(yī)院或科室實(shí)際情況開(kāi)展日間或住院治療、設(shè)置專(zhuān)用治療床位或可調(diào)劑床位、配備化療藥物配液中心或化療藥物配液室等。2人員保障開(kāi)展ADC藥物治療的醫(yī)院及科室需配備通過(guò)專(zhuān)業(yè)培訓(xùn)的專(zhuān)科醫(yī)生和專(zhuān)科護(hù)士，相關(guān)醫(yī)護(hù)人員必須熟練掌握應(yīng)用ADC藥物的適應(yīng)證、化療方案選擇和劑量制定原則、化療藥物配制及配伍禁忌、化療毒副反應(yīng)的防治及化療藥物配置防護(hù)等，最終保證化療過(guò)程中患者和醫(yī)護(hù)人員雙方的安全。3設(shè)備保障及藥物輸注ADC藥物具有細(xì)胞毒性，為保證醫(yī)護(hù)人員的自身安全，ADC藥物的配置應(yīng)在專(zhuān)門(mén)的化療藥物配置地點(diǎn)進(jìn)行集中配置，如醫(yī)院通風(fēng)設(shè)施完善的化療配藥間或?qū)恿鲀艋僮髋_(tái)，同時(shí)配備特殊防護(hù)設(shè)備。配置后的殘余藥品和廢棄物按照化療相關(guān)廢棄物處理流程進(jìn)行處理。通過(guò)密閉式靜脈留置套管針給藥是傳統(tǒng)的靜脈給藥途徑，此方式存在藥物外滲等局部治療風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)充分告知患者。如有條件可選擇深靜脈導(dǎo)管或植入式靜脈輸液港作為給藥途徑，藥物可通過(guò)導(dǎo)管直接輸送到中心靜脈。每次給藥前應(yīng)根據(jù)患者實(shí)際體重計(jì)算藥物實(shí)際用量，避免體重測(cè)量不準(zhǔn)確或治療過(guò)程中體重出現(xiàn)波動(dòng)，造成藥物過(guò)量，藥物配制應(yīng)嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)進(jìn)行，配制及輸注時(shí)間應(yīng)符合說(shuō)明書(shū)規(guī)定。4醫(yī)患溝通與患者管理ADC藥物與現(xiàn)有抗腫瘤藥物具有不同的藥物機(jī)制，因此應(yīng)重視其相關(guān)的不良反應(yīng)，尤其是與現(xiàn)有抗腫瘤藥物間不良反應(yīng)的差異。晚期尿路上皮癌ADC藥物治療前患者需簽署知情同意書(shū)，告知可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)。治療期間應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行追蹤和管理，按期訪視，評(píng)價(jià)療效，以患者教育、門(mén)診隨訪、電話及網(wǎng)絡(luò)等方式完成患者的安全數(shù)據(jù)收集分析及全程管理。專(zhuān)家共識(shí)推薦：ADC藥物治療的安全順利開(kāi)展，需要醫(yī)院及科室相關(guān)部門(mén)的重視和硬件保障，保證患者能如期接受治療，或發(fā)生不良反應(yīng)時(shí)及時(shí)收住院處理；同時(shí)需要具備多學(xué)科協(xié)作會(huì)診轉(zhuǎn)診機(jī)制和應(yīng)對(duì)危急重癥的應(yīng)急處理能力。相關(guān)醫(yī)師和護(hù)士在開(kāi)展治療工作之前，需認(rèn)真接受相關(guān)專(zhuān)業(yè)培訓(xùn)，集中配置，合理輸注，做好患者教育，治療期間和結(jié)束后收集安全性數(shù)據(jù)，及時(shí)處理不良反應(yīng)。臨床具體實(shí)施操作2.1ADC藥物治療患者適應(yīng)證的合理化選擇國(guó)內(nèi)外有3種ADC藥物用于晚期尿路上皮癌的治療，分別為EV、SG及RC48,其均顯示出了優(yōu)越的療效[7-12]。FDA先后批準(zhǔn)EV、SG用于晚期尿路上皮癌治療的適應(yīng)證。NMPA批準(zhǔn)了RC48用于既往接受過(guò)系統(tǒng)治療且人類(lèi)表皮生長(zhǎng)因子受體-2(humanepidermalgrowthfactorreceptor2,HER2)陽(yáng)性的晚期尿路上皮癌適應(yīng)證，并已獲得國(guó)內(nèi)指南的推薦(表1)。表1晚期尿路上皮癌ADC藥物指南推薦[13-16]2.2ADC藥物治療用藥前評(píng)估及禁忌證ADC藥物治療相關(guān)不良反應(yīng)可累及全身多個(gè)器官，且由于抗體和細(xì)胞毒性藥物不同，各藥物不良反應(yīng)譜之間存在差異。因此，患者在進(jìn)行ADC藥物治療前應(yīng)進(jìn)行全面系統(tǒng)的評(píng)估。用藥前除評(píng)估常規(guī)的體能狀態(tài)[美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(EasternCooperativeOncologyGroup,ECOG)體能狀態(tài)評(píng)分]、血液學(xué)指標(biāo)和合并癥外，還應(yīng)對(duì)不良反應(yīng)發(fā)生的靶器官功能狀態(tài)進(jìn)行評(píng)估。如有皮疹、瘙癢、白癜風(fēng)等，需記錄發(fā)生部位及嚴(yán)重程度、評(píng)估基礎(chǔ)心肺功能、有無(wú)眼部基礎(chǔ)疾病，以及血糖、血脂等代謝和內(nèi)分泌系統(tǒng)基礎(chǔ)狀態(tài)等?；加谢顒?dòng)性角膜炎或角膜潰瘍的患者不建議應(yīng)用EV,既往存在2級(jí)及以上的感覺(jué)或運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變患者不建議應(yīng)用EV或RC48。ADC藥物中活性成分或任何輔料存在超敏反應(yīng)是ADC藥物的禁忌證。3用藥方法和療效評(píng)估3種ADC藥物用藥方案和劑量見(jiàn)表2,給藥劑量按照體重進(jìn)行計(jì)算。實(shí)施化療的科室必須具備心電監(jiān)護(hù)、必要的搶救藥物和措施。患者在輸液過(guò)程中需進(jìn)行心電監(jiān)護(hù)，專(zhuān)科護(hù)士或醫(yī)師在輸液期間(尤其是首次輸注時(shí))需在床旁嚴(yán)密監(jiān)測(cè)輸液反應(yīng)，并觀察至輸注結(jié)束后至少1h,尤其對(duì)于首次用藥的患者。患者接受ADC藥物治療可能發(fā)生輸注反應(yīng)，EV和RC48輸注反應(yīng)的發(fā)生率約7%～8%,在輸液過(guò)程中不需要常規(guī)進(jìn)行預(yù)處理，而SG輸注反應(yīng)的發(fā)生率為37%,其中1%為3～4級(jí)，故需提前給予苯海拉明以及抗組胺藥物進(jìn)行預(yù)處理，必要時(shí)可給予糖皮質(zhì)激素。對(duì)于發(fā)生輸注反應(yīng)的患者，需及時(shí)停止輸注，給予糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥物、苯海拉明等對(duì)癥治[10,17-18]。對(duì)于1～2級(jí)的輸液反應(yīng)，可待癥狀緩解后嚴(yán)密監(jiān)測(cè)下調(diào)慢輸液速度以嘗試恢復(fù)給藥；而對(duì)于發(fā)生嚴(yán)重輸液反應(yīng)的患者需永久停藥。惡心和嘔吐是化療藥物常見(jiàn)的不良反應(yīng)，部分專(zhuān)家建議在ADC藥物治療前可考慮使用止吐類(lèi)藥物(如胃復(fù)安或5-羥色胺抑制劑)及抑酸劑(如H2受體阻抗劑或質(zhì)子泵抑制劑)。使用RC48發(fā)生惡心和嘔吐的比例分別為20.9%和14%,使用EV治療的患者發(fā)生惡心、嘔吐的比例分別為39%和14%,而SG導(dǎo)致惡心和嘔吐的比例更高[7,10]。因此對(duì)于使用SG的患者，可考慮聯(lián)合應(yīng)NK-1受體抑制劑如阿瑞匹坦，降低惡心和嘔吐反應(yīng)的發(fā)生率?；颊呓邮蹵DC藥物治療前和治療過(guò)程中應(yīng)根據(jù)實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(ResponseEvaluationCriteriaInSolidTumorsversion1.1,RECIST1.1)進(jìn)行療效評(píng)估，在接受ADC藥物治療期間注意患者生活質(zhì)量的評(píng)估。表2ADC藥物用藥方案和劑量專(zhuān)家共識(shí)推薦：根據(jù)現(xiàn)有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和國(guó)內(nèi)現(xiàn)狀，經(jīng)由泌尿腫瘤多學(xué)科聯(lián)合會(huì)診(multi-disciplinaryteam,MDT)團(tuán)隊(duì)討論后，在患者知情并充分溝通的情況下接受ADC藥物治療。在用藥前和用藥期間應(yīng)全面評(píng)估患者身體情況，包括各個(gè)重要器官基線狀態(tài)和治療變化情況，特別是ADC藥物需要關(guān)注的不良反應(yīng)，最大限度保障ADC藥物治療的安全用藥。使用ADC藥物時(shí)，應(yīng)嚴(yán)格按照推薦用藥方案和劑量給藥。警惕輸液反應(yīng)的發(fā)生，必要時(shí)給予預(yù)處理用藥，保證治療的順利進(jìn)行，治療過(guò)程中應(yīng)按照RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估。臨床風(fēng)險(xiǎn)事件的管理和控制ADC藥物由大分子單克隆抗體、連接子和小分子的細(xì)胞毒藥物偶聯(lián)而成。因此，其不良反應(yīng)發(fā)生的機(jī)制主要來(lái)自以下幾個(gè)方面：首先是大分子單克隆抗體的脫靶效應(yīng)；其次來(lái)源于小分子細(xì)胞毒藥物；最后，連接子可能被特定酶所降解，進(jìn)而導(dǎo)致某些特定組織器官的損傷。其中，ADC藥物導(dǎo)致的不良反應(yīng)大多與載藥密切相關(guān)，與常見(jiàn)的細(xì)胞毒藥物引起的不良反應(yīng)譜類(lèi)似。EV及RC48的載藥MMAE,是海兔毒素10的合成衍生物，屬于微管蛋白抑制劑，其通過(guò)抑制微管蛋白聚合而起到有效抑制有絲分裂的作用，從而實(shí)現(xiàn)抗腫瘤的目的[19]。MMAE導(dǎo)致的不良反應(yīng)，除了細(xì)胞毒藥物引起的消化道與骨髓抑制以外，值得關(guān)注的不良反應(yīng)為脫發(fā)與神經(jīng)毒性。SG使用的載藥為SN-38,為拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑，其作用機(jī)制為抑制細(xì)胞DNA復(fù)制所必需的拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ,誘導(dǎo)DNA發(fā)生單鏈損傷、阻斷DNA復(fù)制而產(chǎn)生細(xì)胞毒性，該載藥值得關(guān)注的不良反應(yīng)為骨髓抑制與腹瀉[20]。由于抗體、連接子和細(xì)胞毒性藥物不同，各ADC藥物的不良反應(yīng)存在差異。本共識(shí)按照不良反應(yīng)發(fā)生的不同系統(tǒng)將3種ADC藥物常見(jiàn)的不良反應(yīng)進(jìn)行分類(lèi)，分別為皮膚反應(yīng)、眼毒性、消化道反應(yīng)、血液學(xué)毒性、神經(jīng)毒性、肝毒性、肺毒性、代謝異常以及其他不良反應(yīng)等，后文將對(duì)發(fā)生率較高或具有特定意義的不良反應(yīng)的安全性管理進(jìn)行簡(jiǎn)要介紹，總體不良反應(yīng)情況見(jiàn)表3[9,21]。表33種ADC藥物不良反應(yīng)表數(shù)據(jù)來(lái)源：SG的不良事件數(shù)據(jù)來(lái)自TROPHY-U-01研究；EV的不良事件數(shù)據(jù)來(lái)自EV301研究；RC48的不良事件數(shù)據(jù)來(lái)自C005研究[8-10]。1皮膚黏膜系統(tǒng)不良反應(yīng)1.1皮膚反應(yīng)ADC藥物引起的皮膚不良反應(yīng)多見(jiàn)于EV治療的患者，EV導(dǎo)致的皮膚反應(yīng)發(fā)生率為43.9%,其中20.3%為嚴(yán)重皮膚反應(yīng)[8]。常見(jiàn)的皮膚反應(yīng)包括皮疹、瘙癢、皮膚干燥、斑丘疹等，嚴(yán)重皮膚反應(yīng)包括大皰性皮炎、剝脫性皮炎，還可能發(fā)生中毒性表皮壞死綜合征(Stevens-Johnsonsyndrome,SJS)和中毒性表皮壞死(toxicepidermalnecrolysis,TEN)。大部分皮膚反應(yīng)在EV治療第1周期即出現(xiàn)，少部分在后續(xù)治療中發(fā)生。應(yīng)用SG的患者發(fā)生皮疹的比例為6.0%,而在使用RC48治療的患者中，發(fā)生瘙癢的比例為3%[9,10]。應(yīng)用ADC藥物治療期間應(yīng)監(jiān)測(cè)患者皮膚狀況，同時(shí)關(guān)注有無(wú)口腔黏膜炎和結(jié)膜炎，在有臨床指征時(shí)考慮使用局部皮質(zhì)類(lèi)固醇和抗組胺藥。對(duì)于覆蓋10%～30%體表面積的2級(jí)皮膚反應(yīng)應(yīng)高度警惕，如果進(jìn)一步加重惡化，或發(fā)生覆蓋30%以上面積3級(jí)皮膚反應(yīng)，應(yīng)暫停使用ADC藥物治療，盡快就診皮膚專(zhuān)科進(jìn)行治療直至皮膚狀況改善或解決，再考慮在藥物支持情況下恢復(fù)ADC藥物使用。對(duì)于出現(xiàn)4級(jí)或復(fù)發(fā)性3級(jí)皮膚反應(yīng)的患者，應(yīng)當(dāng)立即請(qǐng)皮膚專(zhuān)科醫(yī)生診治并永久停用ADC藥物治療。3.1.2眼毒性眼毒性為應(yīng)用EV需要特別關(guān)注的不良反應(yīng)，EV導(dǎo)致的眼部疾病發(fā)生約為40%,大多涉及角膜，這與角膜分布有藥物作用的靶點(diǎn)Nectin-4有關(guān)，包括角膜炎、視力模糊、流淚增多、結(jié)膜炎及干眼癥等。發(fā)病到出現(xiàn)癥狀性眼疾的中位時(shí)間為1.6(0.3～19.1)個(gè)月。使用EV治療期間應(yīng)監(jiān)測(cè)患者的眼部狀況，可考慮使用人工淚液進(jìn)行干眼癥預(yù)防。若眼部癥狀出現(xiàn)或未得到解決，應(yīng)進(jìn)行眼科評(píng)估。若眼科檢查后顯示有必要，可考慮使用局部類(lèi)固醇藥物治療。對(duì)于有癥狀的眼部疾病，應(yīng)考慮中斷或減少EV劑量[18]。2消化系統(tǒng)不良反應(yīng)消化系統(tǒng)不良反應(yīng)包括消化道反應(yīng)和肝毒性反應(yīng)。消化道反應(yīng)是ADC藥物常見(jiàn)的不良反應(yīng)，包括惡心、嘔吐、納差和腹瀉等。SG導(dǎo)致惡心、嘔吐和腹瀉的發(fā)生率分別為60%、30%和65%[9]。使EV治療的患者發(fā)生惡心和腹瀉的比例分別為23%和24%,而使RC48治療患者惡心和嘔吐的發(fā)生率為21%和14%,腹瀉則罕見(jiàn)發(fā)生[8,10]。對(duì)于惡心、嘔吐，可應(yīng)用止吐藥物進(jìn)行預(yù)防。其中SG導(dǎo)致的腹瀉需要關(guān)注，其發(fā)生率為65%,主要與載藥SN-38有關(guān)，包括早發(fā)性腹瀉和遲發(fā)性腹瀉[9]。早發(fā)性腹瀉是因?yàn)槟憠A能作用所致，通常是暫時(shí)的，可同時(shí)伴有流涎增多、出汗、心動(dòng)過(guò)緩和腸蠕動(dòng)亢進(jìn)引起的腹部絞痛。對(duì)于短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)膽堿能綜合征的患者可靜脈或皮下注射阿托品。遲發(fā)型腹瀉通常在應(yīng)用SG24h后發(fā)生，持續(xù)時(shí)間可能較長(zhǎng)，可導(dǎo)致脫水、電解質(zhì)紊亂或感染。一旦發(fā)生遲發(fā)性腹瀉需及時(shí)給予易蒙停治療，在出現(xiàn)糞便不成形、稀便或排便頻率增多時(shí)即開(kāi)始治療，首劑4mg,之后每2h給予2mg直至腹瀉停止后12h,同時(shí)維持水和電解質(zhì)平衡。不推薦連續(xù)使用以上劑量易蒙停超過(guò)48h,因?yàn)橛谐霈F(xiàn)麻痹性腸梗阻的風(fēng)險(xiǎn)。轉(zhuǎn)氨酶升高為ADC藥物治療常見(jiàn)的不良反應(yīng)，部分伴有膽紅素升高。EV、SG和RC48報(bào)道的谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanineaminotranferase,ALT)或谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartateaminotransferase,AST)升高的比例分別為9%～12%、26%～28%和32.6%,且絕大多數(shù)為輕到中度[10,17-18],經(jīng)保肝對(duì)癥治療后多能快速恢復(fù)。若患者發(fā)生藥物相關(guān)的≥3級(jí)轉(zhuǎn)氨酶升高，建議每周2次進(jìn)行血生化檢查；若患者在暫停用藥28d后仍未恢復(fù)至常見(jiàn)不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(CommonTerminologyCriteriaforAdverseEvents,CTCAE)(評(píng)分為0～2級(jí)或開(kāi)始治療前水平),則建議停止治療，參見(jiàn)表4。應(yīng)對(duì)使用上述藥物治療的患者進(jìn)行常規(guī)肝功能監(jiān)測(cè)，并在發(fā)生肝功能異常時(shí)及時(shí)進(jìn)行干預(yù)。3血液系統(tǒng)不良反應(yīng)血液系統(tǒng)不良反應(yīng)是ADC藥物常見(jiàn)的不良反應(yīng)，包括中性粒細(xì)胞減少癥、貧血、血小板減少癥，主要與偶聯(lián)的細(xì)胞毒藥物導(dǎo)致的骨髓抑制有關(guān)。SG發(fā)生任意級(jí)別中性粒細(xì)胞減少的比例為46.0%,其中34.0%為3級(jí)及以上，10.0%發(fā)生中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱，因此給藥期間需要密切監(jiān)測(cè)血液學(xué)毒性[9]。EV發(fā)生中性粒細(xì)胞減少的比例分別為10.0%,其中3級(jí)以上6.0%。應(yīng)用RC48的患者41.9%發(fā)生中性粒細(xì)胞減少，其中3級(jí)以上14.0%[10]。在任意治療周期的第1天，絕對(duì)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)低于1500個(gè)/mm3;或任意治療周期的第8天，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)低于1000個(gè)/mm3,或應(yīng)暫停使用SG[17]。出現(xiàn)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥時(shí)，給予經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療并完善病原學(xué)檢查，并考慮預(yù)防性應(yīng)用升白細(xì)胞藥物。SG貧血發(fā)生率為33.0%,其中3級(jí)以上者占14.0%;EV和RC48貧血發(fā)生率分別為12.0%和26.0%,3級(jí)以上發(fā)生率較低；三者發(fā)生血小板減少的比例都相對(duì)較低。貧血和血小板減少可依據(jù)一般化療藥物處理原則進(jìn)行，必要時(shí)給予輸血和藥物支持治療。4神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)EV和RC48均有導(dǎo)致周?chē)窠?jīng)病變的風(fēng)險(xiǎn)，EV報(bào)道的發(fā)生率為33.8%,RC48為14%,與其偶聯(lián)的微管蛋白抑制劑MMAE相關(guān)[8,10]。同時(shí)，使用RC48治療的患者中有60.5%發(fā)生感覺(jué)遲鈍[10]。SG在尿路上皮癌中報(bào)道的周?chē)窠?jīng)病變的發(fā)生率僅為4%[9]。周?chē)窠?jīng)病變發(fā)生率與藥物劑量相關(guān)，均以1～2級(jí)周?chē)窠?jīng)病變?yōu)橹鱗22]。在接受EV和RC48治療過(guò)程中，應(yīng)積極監(jiān)測(cè)是否有周?chē)窠?jīng)病變發(fā)生。周?chē)窠?jīng)病變分為感覺(jué)神經(jīng)病變和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變，感覺(jué)神經(jīng)病變包括各種感覺(jué)減退、感覺(jué)過(guò)敏、感覺(jué)倒錯(cuò)和燒灼性疼痛等各種神經(jīng)痛的癥狀；運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變主要為四肢無(wú)力，嚴(yán)重者可出現(xiàn)站立不穩(wěn)、無(wú)法行走，甚至臥床。當(dāng)患者出現(xiàn)周?chē)窠?jīng)病變時(shí)，可給予甲鈷胺及其他B族維生素營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)治療；對(duì)于神經(jīng)痛，可選擇普瑞巴林、阿替林、文拉法辛或度洛西汀等對(duì)癥治療，并請(qǐng)神經(jīng)內(nèi)科協(xié)助診治[21]。當(dāng)治療過(guò)程中出現(xiàn)較為嚴(yán)重的周?chē)窠?jīng)病變(2級(jí)及以上)時(shí)，如肢體無(wú)力、行走不穩(wěn)，或因肢體麻木疼痛，經(jīng)對(duì)癥治療后仍影響日常生活時(shí)，應(yīng)暫緩ADC藥物治療；如癥狀改善，患者能夠生活自理時(shí)，可考慮重新開(kāi)始治療，并調(diào)整ADC藥物劑量至下一劑量水平(詳情參見(jiàn)表4);若癥狀無(wú)明顯改善應(yīng)建議永久性停藥。周?chē)窠?jīng)病變一旦出現(xiàn)恢復(fù)時(shí)間較長(zhǎng)，建議密切監(jiān)測(cè)并及時(shí)進(jìn)行減量或停藥處理。此外，EV和RC48偶聯(lián)MMAE可能具有植物神經(jīng)毒性，從而誘發(fā)麻痹性腸梗阻。RC48報(bào)道的腸梗阻發(fā)生率約為5.3%,在用藥過(guò)程中需注意保持大便通暢。一旦發(fā)生腸梗阻需暫時(shí)停藥、灌腸通便，待腸道功能恢復(fù)后再繼續(xù)給藥。5呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)種ADC藥物呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)為肺毒性反應(yīng)，均罕見(jiàn)報(bào)道。對(duì)于ADC藥物聯(lián)合PD-1單抗治療時(shí)，藥物性肺損傷的發(fā)生率可能升高，可能與ADC藥物進(jìn)一步激活體內(nèi)的免疫反應(yīng)產(chǎn)生協(xié)同作用相關(guān)。藥物相關(guān)性肺損傷多表現(xiàn)為間質(zhì)性肺病(interstitiallungdamage,ILD)。在接受ADC藥物聯(lián)合免疫治療期間，如患者出現(xiàn)咳嗽、呼吸困難、發(fā)熱和/或任何新的惡化呼吸道癥狀時(shí)，應(yīng)立即報(bào)告，同時(shí)密切關(guān)注患者是否具有ILD的癥狀、體征和影像學(xué)改變，及時(shí)發(fā)現(xiàn)ILD的證據(jù)，可疑ILD患者應(yīng)及時(shí)請(qǐng)呼吸科會(huì)診并指導(dǎo)進(jìn)一步的治療。6代謝系統(tǒng)不良反應(yīng)常見(jiàn)的代謝系統(tǒng)不良反應(yīng)包括血糖升高以及血甘油三酯升高。使用EV的受試者中約14%出現(xiàn)血糖升高，7%為3級(jí)或4級(jí)。在使用RC48治療的患者中，11.6%發(fā)生血糖升高，23.3%發(fā)生血甘油三酯升高，均為輕度不良反應(yīng)[10]。SG在尿路上皮癌中報(bào)道的血糖升高發(fā)生率<1%且≤2級(jí)。應(yīng)在EV治療期間密切關(guān)注可能患有糖尿病或高血糖患者的血糖水平；但血糖升高亦可發(fā)生于既往無(wú)糖尿病史的患者中，若血糖升高(>13.9mmol/L),應(yīng)暫停治療，并警惕出現(xiàn)血糖升高引起的酮癥酸中毒。血糖降至13.9mmol/L以下，可考慮恢復(fù)同一劑量水平的ADC藥物治療并加強(qiáng)血糖監(jiān)測(cè)和降糖治療。RC48所導(dǎo)致的高血糖可參考以上原則進(jìn)行處理。表4ADC藥物用藥減量方案專(zhuān)家共識(shí)推薦：ADC藥物由于獨(dú)特的組織結(jié)構(gòu)與作用機(jī)制，不同于既往的化療藥物、靶向藥物以及免疫治療藥物，其不良反應(yīng)主要來(lái)自針對(duì)靶點(diǎn)的單克隆抗體產(chǎn)生脫靶效應(yīng)以及偶聯(lián)的細(xì)胞毒藥物等，可累及多個(gè)臟器系統(tǒng)，嚴(yán)重者可威脅生命，處理不良反應(yīng)過(guò)程中應(yīng)充分結(jié)合MDT機(jī)制，早期發(fā)現(xiàn)、及時(shí)處理，避免出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。EV靶向的Nectin-4分子與正常皮膚組織和角膜上皮的表達(dá)有關(guān)，因此應(yīng)用EV時(shí)需要特別關(guān)注皮膚反應(yīng)和眼毒性，定期進(jìn)行皮膚科和眼科的評(píng)估。而針對(duì)ADC藥物偶聯(lián)細(xì)胞毒藥物導(dǎo)致的不良反應(yīng)中，消化道反應(yīng)、骨髓抑制、神經(jīng)毒性是常見(jiàn)的不良反應(yīng)。SG導(dǎo)致的腹瀉與中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率比較高，而EV和RC48需要特別關(guān)注是神經(jīng)毒性。對(duì)于ADC藥物聯(lián)合PD-1/PD-L1單抗等治療，對(duì)可能合并更重的不良反應(yīng)，應(yīng)高度警惕。減量及停藥原則ADC藥物相關(guān)不良反應(yīng)主要依據(jù)CTC