2022兒童急性血源性骨髓炎治療專家共識(全文)

2022兒童急性血源性骨髓炎治療專家共識（全文）摘要急性血源性骨髓炎（AHO）是兒科常見的骨髓炎類型，兒童AHO經(jīng)及時、適當?shù)闹委煟R床治愈率高，如果治療不當或延遲，可導致不良結果。為進一步規(guī)范兒童AHO的治療，本共識對來自臨床一線調(diào)查總結的9個臨床問題，并基于國內(nèi)外臨床證據(jù)、結合臨床實踐經(jīng)驗，為兒科醫(yī)生治療兒童AHO提供指導。急性血源性骨髓炎（acutehematogenousosteomyelitis，AHO）是兒科較常見的骨髓炎類型，是由于皮膚或黏膜屏障破壞而發(fā)生的短暫菌血癥，細菌通過血液循環(huán)到骨小梁引起骨髓炎。兒童AHO可發(fā)生在所有年齡段，青春期前的男童發(fā)病率稍高，發(fā)病前劇烈的體育活動或外傷是其發(fā)病率增高的重要原因。感染<2周定義為急性骨髓炎，周至3個月為亞急性，>3個月為慢性，慢性骨髓炎常發(fā)生于成人。兒童AHO經(jīng)及時、適當?shù)闹委煟R床治愈率高。如果治療不當或延遲，可能會導致不良結果，并發(fā)展為慢性骨髓炎，以至出現(xiàn)各種后遺癥。國內(nèi)尚無兒童AHO的治療共識，為進一步規(guī)范兒科醫(yī)生對AHO的治療，中華醫(yī)學會兒科學分會感染學組聯(lián)合中華兒科雜志編輯委員會組織臨床一線專家歷時1年5個月制定“兒童急性血源性骨髓炎治療專家共識”（簡稱本共識）。本共識在充分考慮專家臨床經(jīng)驗和文獻證據(jù)基礎上，針對前期來自臨床一線調(diào)查總結的9個臨床問題，給出推薦意見。本共識不適用于存在免疫缺陷病、糖尿病等基礎疾病患兒，不適用于植入物相關骨關節(jié)感染。應用本共識時，對于實踐過程中遇到的特殊情況需要按實際情況處理，未來需根據(jù)實際運用中出現(xiàn)的新問題和新情況予以更新。臨床問題1：哪些臨床表現(xiàn)提示患兒可能存在AHO？推薦意見1：患兒有發(fā)熱、局部紅腫疼痛、活動受限等表現(xiàn)時，應警惕AHO。兒童AHO可發(fā)生于任何骨骼，癥狀和體征可以表現(xiàn)多樣。多灶性骨髓炎亦可發(fā)生在任何年齡，但常發(fā)生在新生兒。兒童AHO常見的臨床表現(xiàn)有發(fā)熱、局部紅腫疼痛、活動受限。兒童AHO的好發(fā)部位為下肢骨，下肢骨髓炎典型臨床表現(xiàn)為跛行或不能行走、發(fā)熱、局部灶性壓痛，有時長骨周圍可見紅腫，通常患兒的病情在病初迅速進展。跟骨骨髓炎常較為隱匿，容易導致延誤治療。所有發(fā)熱伴局部紅腫疼痛和活動受限患兒需警惕急性骨髓炎。臨床問題2：疑似AHO患兒應進行哪些實驗室及影像學檢查？推薦意見2：疑似AHO患兒應檢測C反應蛋白（C-reactiveprotein，CRP）水平、應在使用抗菌藥物前抽取血培養(yǎng)。疑似AHO的患兒應完善受累部位的X線片檢查，并及時行磁共振成像magneticresonanceimaging，MRI）輔助診斷。定期超聲檢查有助于評估療效和調(diào)整治療方案。疑似AHO患兒應常規(guī)做血培養(yǎng)，尤其應在使用抗菌藥物前抽取血培養(yǎng)以提高陽性率。AHO血培養(yǎng)的陽性率為41%~44%。血培養(yǎng)在部分患兒可能是唯一可獲得的陽性微生物證據(jù)，因為一些AHO患兒即使獲得骨、膿、關節(jié)液標本送檢微生物，也可能得不到陽性結果。當AHO患兒血培養(yǎng)陰性時，應積極獲取骨、膿、關節(jié)液標本送檢微生物檢查以發(fā)現(xiàn)致病微生物。絕大多數(shù)骨髓炎患兒CRP水平升高，連續(xù)監(jiān)測其變化對評估療效也很有幫助，因此疑似AHO患兒應完善CRP檢查。兒童AHO受累部位的X線片首先表現(xiàn)為局部軟組織腫脹，骨質(zhì)異常多出現(xiàn)在發(fā)病后10~14d，表現(xiàn)為線狀骨膜反應和蟲噬樣骨質(zhì)破壞。而扁骨的骨質(zhì)異?？赡茉诎l(fā)病后4~6周才出現(xiàn)。即使如此，在疑似AHO患兒仍推薦進行受累部位的X線片檢查，因為X線片對于識別或排除其他疾病有重要價值，如骨腫瘤或骨折。MRI是早期骨髓炎診斷的較佳影像學檢查方法，應盡快完成，MRI可以發(fā)現(xiàn)骨髓水腫、骨膜下膿腫、骨壞死、鄰近軟組織膿腫、竇道及可能存在的化膿性關節(jié)炎。MRI增強掃描有助于顯示骨髓內(nèi)及軟組織膿腫。由于超聲檢查便捷、費用低，推薦用于AHO治療過程中的定期監(jiān)測，超聲在骨髓炎早期可發(fā)現(xiàn)深層軟組織腫脹和骨膜下膿腫，如超聲顯示骨膜隆起>2mm，提示有骨膜下膿腫；超聲監(jiān)測還可發(fā)現(xiàn)骨髓炎的一些并發(fā)癥包括軟組織膿腫和關節(jié)積液。為了確定治療方案及療效評估，影像學評價應包括如下內(nèi)容：軟組織腫脹范圍、有無膿腫形成；骨髓水腫范圍、有無骨壞死、竇道，有無骨膜下膿腫（大?。徊∽兪欠窭奂吧L板及骨骺。疑似兒童AHO應完善受累X線片檢查識別或排除引起骨骼病變的其他疾病（如骨腫瘤或骨折），應盡快進行MRI檢查明確診斷，定期超聲檢查可用于監(jiān)測AHO治療過程中的并發(fā)癥。臨床問題3：兒童AHO病原學未明確前經(jīng)驗性治療選擇何種抗菌藥物？推薦意見3：（1）所有年齡段AHO患兒經(jīng)驗性抗菌藥物治療均應覆蓋金黃色葡萄球菌；（2）所有年齡段AHO患兒伴有膿毒癥且當?shù)厣鐓^(qū)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin-resistantStaphylococcusaureus，MRSA）分離率≥10%，推薦三代頭孢菌素（頭孢曲松、頭孢噻肟、頭孢他啶）聯(lián)合萬古霉素；（3）<3月齡患兒不伴有膿毒癥且當?shù)厣鐓^(qū)MRSA分離率<10%，選擇頭孢噻肟或頭孢曲松或頭孢他啶聯(lián)合抗葡萄球菌青霉素（如苯唑西林）；（4）≥3月齡患兒不伴有膿毒癥且當?shù)厣鐓^(qū)MRSA分離率<10%，選擇苯唑西林或頭孢唑啉。金黃色葡萄球菌是所有年齡段AHO最常見的原因。<3月齡AHO患兒常見的病原體是金黃色葡萄球菌、革蘭陰性桿菌（如大腸埃希菌）B組鏈球菌；≥3月齡AHO患兒常見的病原體為金黃色葡萄球菌，少部分由其他革蘭陽性球菌引起，如A組鏈球菌和肺炎鏈球菌。對于所有年齡段的兒童AHO，無論病情嚴重程度如何，經(jīng)驗性抗菌藥物治療均應覆蓋金黃色葡萄球菌。對于任何年齡，病情不穩(wěn)定（伴膿毒癥）的患兒且MRSA分離率較高地區(qū)（分離率≥10%），經(jīng)驗性用藥應選擇三代頭孢菌素（頭孢噻肟或頭孢曲松或頭孢他啶作為一線用藥）聯(lián)合選擇萬古霉素，以經(jīng)驗覆蓋金黃色葡萄球菌及其他革蘭陽性（如A組鏈球菌、B組鏈球菌或肺炎鏈球菌）和革蘭陰性菌。而昂貴的利奈唑胺，作為萬古霉素療效不佳患兒的替代抗菌藥物。對于危重患兒，可考慮碳青霉烯類藥物（如美羅培南）聯(lián)合萬古霉素。去甲萬古霉素及替考拉寧可用于經(jīng)驗性治療可能存在的MRSA感染，但是缺乏大樣本臨床研究數(shù)據(jù)的支持。對于<3月齡的病情穩(wěn)定患兒（不伴膿毒癥）且MRSA分離率較低<10%）地區(qū)，應選用三代頭孢菌素如頭孢噻肟或頭孢曲松（慎用于新生兒）或頭孢他啶聯(lián)合抗葡萄球菌青霉素（如苯唑西林），經(jīng)驗性覆蓋金黃色葡萄球菌、B組鏈球菌及革蘭陰性菌群（如大腸桿菌）。對于≥3月齡的病情穩(wěn)定患兒（不伴膿毒癥）且MRSA分離率較低<10%）地區(qū)，應選用抗葡萄球菌青霉素（如苯唑西林）或一代頭孢菌素（如頭孢唑啉）。中國細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)的數(shù)據(jù)顯示，我國兒童的MRSA分離率為29.3%~30.9%，中國各地區(qū)的社區(qū)MRSA分離率的報道數(shù)據(jù)較少，各個地區(qū)及醫(yī)療單位應根據(jù)本地區(qū)及醫(yī)療單位的MRSA分離率決定是否經(jīng)驗性覆蓋MRSA。目前國外的研究顯示鼻部MRSA分子生物學方法篩查陰性對于判斷患兒是否為MRSA感染具有高的陰性預測價值（96.5%），鼻部MRSA分子生物學方法篩查陰性病人的經(jīng)驗性抗感染治療可以不覆蓋MRSA，有條件的醫(yī)療機構在獲得AHO病原學結果之前可以用此方法來評估患兒是否需要經(jīng)驗性抗MRSA治療。臨床問題4：兒童AHO外科手術指征是什么？推薦意見4：當兒童AHO感染進展迅速或抗菌藥物治療2~4d臨床癥狀改善不明顯應評估外科手術必要性，當MRI顯示骨髓腔內(nèi)異常信號提示積膿和（或）存在骨膜下膿腫（≥2mm）時應進行外科手術清創(chuàng)引流。由于缺乏兒童AHO手術治療的隨機對照研究，關于兒童AHO手術時機的確定尚無循證依據(jù)。如果兒童AHO在疾病早期得到診斷，并及時給予有效抗菌藥物，高達90%的患者保守治療有效，無需外科手術治療?；趯＜医?jīng)驗，清除感染灶對感染控制及臨床改善非常重要。關于兒童AHO感染灶清除時機的文獻很少，兒童AHO的較佳手術時機可以參考成人。應盡快控制所有已確定的感染源，但最終外科干預的緊迫性和時機取決于疾病的嚴重程度、臨床進展的快慢、單純抗菌藥物治療的療效反應。另外還應考慮感染灶膿腫的大小，關于究竟多大膿腫（無論是在骨內(nèi)、骨膜下間隙或鄰近的軟組織內(nèi)）需要手術引流的文獻非常有限。專家認為MRI顯示骨髓腔內(nèi)積膿和（或）存在骨膜下膿腫（≥2mm）為手術指征，因此建議當兒童AHO感染進展迅速或抗菌藥物治療2~4d臨床癥狀改善不明顯時應評估外科手術必要性，當MRI顯示骨髓腔內(nèi)異常信號提示積膿和（或）存在骨膜下膿腫（≥2mm）應進行外科手術清創(chuàng)引流。建議術中留取組織或膿液送檢涂片及細菌培養(yǎng)，同時留取備份標本以備病原未明確病例進一步進行病原分子生物學檢測。目前國內(nèi)的研究顯示持續(xù)沖洗結合負壓封閉引流治療兒童AHO效果理想，可以縮短康復時間、減少換藥及手術次數(shù)，值得臨床推廣應用。臨床問題5：明確兒童AHO的病原為金黃色葡萄球菌后的目標性治療抗菌藥物選擇方案是什么？推薦意見5：（1）培養(yǎng)結果為甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌methicillin-susceptibleStaphylococcusaureus，MSSA），選擇苯唑西林或頭孢唑啉靜脈滴注，口服抗菌藥物序貫治療可選擇頭孢氨芐或頭孢羥氨芐。（2）培養(yǎng)結果為MRSA，選擇萬古霉素靜脈滴注，若萬古霉素效果欠佳或無法達到治療目標曲線下面積/最低抑菌濃度，可選擇利奈唑胺替代，可聯(lián)合復方磺胺甲惡唑或利福平口服；口服抗菌藥物序貫治療可選擇口服制劑利奈唑胺，若菌株對克林霉素敏感，可選擇克林霉素口服。β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物如苯唑西林、頭孢唑啉對MSSA抗菌效果優(yōu)于二代、三代頭孢菌素。雖然MSSA對萬古霉素敏感，但β內(nèi)酰胺類抗菌藥對MSSA抗菌效果優(yōu)于萬古霉素，故病原學結果提示為MSSA時，應選用苯唑西林或頭孢唑啉靜脈滴注?？诜聝?nèi)酰胺類抗菌藥物治療骨髓炎，往往需要更大的劑量，頭孢氨芐及頭孢羥氨芐可用于MSSA骨髓炎的口服序貫治療，頭孢氨芐及頭孢羥氨芐推薦劑量為75~100mg/（kg·d），分3~4次使用。對于β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物過敏的患兒，可以應用萬古霉素或利奈唑胺替代治療MSSA。萬古霉素仍是MRSA的一線治療藥物，有條件的醫(yī)療機構可進行萬古霉素藥物濃度監(jiān)測，藥物的曲線下面積/最低抑菌濃度為400或更高，與成功的治療結局相關。利奈唑胺可作為對萬古霉素治療無反應患兒的替代治療，利奈唑胺長期應用需注意監(jiān)測其不良反應，如血細胞減少等。去甲萬古霉素及替考拉寧可用于治療MRSA骨髓炎，但是缺乏大樣本臨床研究數(shù)據(jù)的支持。雖然有文獻中提及利福平可協(xié)同治療金黃色葡萄球菌菌血癥，尚無利福平治療兒童骨髓炎的相關研究。我國MRSA對利福平的耐藥率較低（8%~15%），該藥可作為MRSA輔助聯(lián)合治療，但不能單藥應用。復方磺胺甲惡唑可作為MRSA骨髓炎的治療選擇，目前尚缺乏大樣本臨床研究的數(shù)據(jù)支持。我國MRSA的克林霉素的耐藥率為58%~65%，因此克林霉素不作為經(jīng)驗性抗菌藥物。臨床問題6：兒童AHO抗菌藥物何時由靜脈改為口服？推薦意見6：針對治療順利未經(jīng)外科手術的兒童AHO，滿足以下條件可改為口服抗菌藥物繼續(xù)治療：（1）患兒胃腸道功能正常，能通過胃腸道給藥；（2）體溫正常，局部紅腫熱痛明顯好轉；（3）CRP<30mg/L。針對經(jīng)過外科手術或存在并發(fā)癥的AHO患兒，需延長靜脈抗菌藥物療程，同時需監(jiān)測受累部位超聲、X線片及MRI了解是否存在局部膿腫等并發(fā)癥情況，根據(jù)個體化情況，決定靜脈抗菌藥物改為口服的時間。針對僅有短暫的菌血癥、血培養(yǎng)很快轉陰的AHO患兒，經(jīng)過恰當?shù)目咕幬镏委熀?，患兒臨床治療反應良好，病情緩解后，如果能獲得有效的口服抗菌藥物，患兒應該從靜脈治療過渡到口服治療。目前的證據(jù)顯示兒童AHO在短療程的靜脈治療后轉換到口服治療是有效的；相反，長療程靜脈抗菌藥物治療發(fā)生輸液導管相關并發(fā)癥的風險明顯升高。臨床癥狀體征好轉聯(lián)合CRP的下降，可以指導抗菌藥物從靜脈轉換為口服。專家建議針對治療順利未經(jīng)外科手術、無并發(fā)癥的AHO，若患兒胃腸道功能正常，體溫正常、局部紅腫熱痛明顯好轉，CRP<30mg/L，可序貫為口服抗菌藥物繼續(xù)治療。針對經(jīng)過外科手術AHO患兒及存在骨膜下膿腫、骨髓膿腫、軟組織膿腫等并發(fā)癥的患兒，在積極評估是否需要外科進行病灶清除的同時，應延長靜脈抗菌藥物療程，同時需監(jiān)測受累部位超聲、X線片及MRI，了解是否存在局部膿腫等并發(fā)癥發(fā)生，根據(jù)個體化病情決定抗菌藥物改為口服的時間。臨床問題7：兒童AHO何時停用抗菌藥物？推薦意見7：AHO患兒臨床癥狀及體征消失、CRP恢復正常，可停用抗菌藥物。金黃色葡萄球菌感染AHO的療程一般為3~4周，存在骨膜下膿腫、骨髓膿腫、軟組織膿腫等并發(fā)癥患兒，需延長抗菌藥物療程。與兒童AHO的短期靜脈治療研究相似，關于最佳總療程的問題仍然沒有很好的循證答案。一般認為AHO患兒臨床癥狀及體征消失、CRP恢復正常，可停用抗菌藥物。法國兒科傳染病組針對MSSA感染也推薦較短的3周療程方案。美國感染病學會推薦兒童金黃色葡萄球菌感染AHO的療程為3~4周。專家建議金黃色葡萄球菌感染AHO的抗菌藥物療程一般為3~4周，對于存在骨膜下膿腫、骨髓膿腫、軟組織膿腫等并發(fā)癥患兒，應根據(jù)上述并發(fā)癥恢復的情況，酌情延長抗菌藥物療程。臨床問題8：兒童AHO治療后是否需要復查MRI和X線片？推薦意見8：治療反應好無并發(fā)癥及無骨骺受累的兒童AHO，無需常規(guī)進行受累部位的影像學復查；對有并發(fā)癥、存在骨骺受累的兒童AHO，需監(jiān)測受累部位超聲和（或）X線片和（或）CT和（或）MRI以評估病灶。對于AHO患兒，包括MRI在內(nèi)的所有影像學檢查恢復都是很緩慢的，因此對于針對經(jīng)抗菌藥物治療，體溫、局部臨床癥狀體征及炎癥指標很快恢復、無并發(fā)癥、無骨骺受累的AHO患兒，復查X線片MRI