第十九章癌癥的遺傳學(xué)基礎(chǔ)演示文稿

第十九章癌癥的遺傳學(xué)基礎(chǔ)演示文稿第一頁(yè)，共五十四頁(yè)。優(yōu)選第十九章癌癥的遺傳學(xué)基礎(chǔ)第二頁(yè)，共五十四頁(yè)。人肺癌細(xì)胞第三頁(yè)，共五十四頁(yè)。第一節(jié)細(xì)胞周期與癌一、細(xì)胞周期（cellcycle）第四頁(yè)，共五十四頁(yè)。二、細(xì)胞周期的控制1.細(xì)胞周期的控制點(diǎn)（Checkpoints）TheG1checkpoint:DNA是否有損傷？TheG2checkpoint:DNA是否有損傷？MG2SG1TheMcheckpoint:紡錘體是否形成，動(dòng)粒是否與紡錘絲相連？TheScheckpoint:DNA是否都復(fù)制了？第五頁(yè)，共五十四頁(yè)。①G1/S過(guò)渡（transition）決定細(xì)胞是否進(jìn)行DNA復(fù)制。（1）細(xì)胞周期的主要checkpoints有兩個(gè)：②G2/M過(guò)渡（transition）決定細(xì)胞是否進(jìn)行分裂。第六頁(yè)，共五十四頁(yè)。2.對(duì)細(xì)胞周期控制點(diǎn)的控制主要通過(guò)兩類(lèi)蛋白質(zhì)之間的相互作用。蛋白激酶（proteinkinases）：當(dāng)自身被激活后，能選擇性地將靶蛋白磷酸化。（控制細(xì)胞周期的）蛋白激酶。它們的活性隨著細(xì)胞周期的進(jìn)展而增加或降低。（1）CDKs（cyclin-dependentkinases）第七頁(yè)，共五十四頁(yè)。（2）cyclins通過(guò)調(diào)節(jié)CDK的活性而控制細(xì)胞周期。它們的合成與降解隨著細(xì)胞周期的進(jìn)展而呈周期性變化。第八頁(yè)，共五十四頁(yè)。（3）CDK與cyclin的相互作用①對(duì)G1/S控制點(diǎn)的作用CDK4與cyclinD結(jié)合成復(fù)合物，激活一系列的基因轉(zhuǎn)錄，啟動(dòng)DNA復(fù)制。②對(duì)G2/M控制點(diǎn)的作用大多數(shù)真核細(xì)胞中：CDK1與cyclinB結(jié)合成復(fù)合物，激活caldesmon，引起核膜破裂。許多種癌的細(xì)胞的G1checkpoint都發(fā)生了異常。第九頁(yè)，共五十四頁(yè)。第十頁(yè)，共五十四頁(yè)。第二節(jié)控制細(xì)胞分裂的基因一、調(diào)節(jié)細(xì)胞分裂的基因類(lèi)型1.抑制細(xì)胞分裂的基因又稱(chēng)為腫瘤抑制基因（tumorsuppressorgenes）功能：抑制細(xì)胞分裂。在細(xì)胞分裂時(shí)必須失活。但如果永久性失活，細(xì)胞分裂就失去控制。第十一頁(yè)，共五十四頁(yè)。2.促進(jìn)細(xì)胞分裂的基因又稱(chēng)為原癌基因（proto-oncogenes）。功能：?jiǎn)?dòng)細(xì)胞分裂。當(dāng)細(xì)胞分裂需要停止時(shí)，必須失活。如果這些基因永久性“on”時(shí)，細(xì)胞分裂就失去控制。原癌基因癌基因（oncogene）突變第十二頁(yè)，共五十四頁(yè)。癌的易患性基因染色體位置早發(fā)性家族性乳腺癌（Early-onsetfamilialbreastcancer）家族性腺瘤息肉（Familialadenomatouspolyposis）家族性黑色素瘤（familialmelenoma）Gorlin綜合癥遺傳性非息肉性結(jié)腸癌（hereditarynonopolyposiscoloncancer）Li-Fraumeni綜合癥I型多發(fā)性?xún)?nèi)分泌瘤（mulitipleendocrineneoplasia,typeI）II型多發(fā)性?xún)?nèi)分泌瘤（mulitipleendocrineneoplasia,typeII）I型神經(jīng)纖維瘤（neurofibromatous,typeI）II型神經(jīng)纖維瘤（neurofibromatous,typeII）視網(wǎng)膜瘤（retinoblastoma）VonHippel-Lindau綜合癥Wilms腫瘤17q5q9p9q2p17p11q22q17q22q13q3p11p二、癌的易患性（predisposition）基因第十三頁(yè)，共五十四頁(yè)。三、腫瘤抑制基因1.腫瘤抑制基類(lèi)型（1）細(xì)胞周期蛋白激酶抑制因子如P16。調(diào)節(jié)或抑制細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞分裂的某個(gè)特定時(shí)期。（2）抑制細(xì)胞增殖的激素受體如腫瘤來(lái)源生長(zhǎng)因子β的受體。（3）細(xì)胞周期控制點(diǎn)的蛋白當(dāng)DNA損傷或染色體異常時(shí)停止細(xì)胞分裂。第十四頁(yè)，共五十四頁(yè)。2.幾種常見(jiàn)腫瘤抑制基因（4）促進(jìn)細(xì)胞程序性死亡（apoptosis）的蛋白。（5）參與DNA修復(fù)的酶類(lèi)盡管DNA修復(fù)酶類(lèi)不直接抑制細(xì)胞增殖，但DNA突變會(huì)使其它基因失活（如控制增殖的基因）而引起癌變。（1）RB（retinoblastoma）基因①RB（視網(wǎng)膜瘤、眼癌）發(fā)病率：1/14000-1/20000發(fā)病年齡：1-3歲第十五頁(yè)，共五十四頁(yè)。第十六頁(yè)，共五十四頁(yè)。②RB基因常染色體隱性基因。位于13q。③RB的遺傳i）家族性RB占眼癌的40%。常為雙眼眼癌。呈常染色體顯性遺傳（病人的子女易患?。?。第十七頁(yè)，共五十四頁(yè)。RB呈顯性遺傳的原因通過(guò)遺傳獲得其中RB基因，雖然并不發(fā)病，但很容易通過(guò)一次體細(xì)胞突變成為純合體而發(fā)病。在系譜上反而呈現(xiàn)顯性遺傳特征?。?lèi)似的情況還有結(jié)腸癌的APC基因、

乳腺癌的BRCA1基因）。第十八頁(yè)，共五十四頁(yè)。ii）非家族性RB占60%。常為單眼眼癌。發(fā)病年齡很大。同一個(gè)視網(wǎng)膜細(xì)胞的兩個(gè)RB基因都發(fā)生突變！第十九頁(yè)，共五十四頁(yè)。③RB基因的產(chǎn)物——pRB存在于所有的細(xì)胞類(lèi)型的細(xì)胞核中；也存在于細(xì)胞周期的所有階段。i）pRB的存在ii）pRB的作用在調(diào)節(jié)細(xì)胞周期G1S起重要作用。pRB在非磷酸化形式時(shí)，與E2F轉(zhuǎn)錄因子家族成員結(jié)合，抑制DNA復(fù)制所需的蛋白基因的轉(zhuǎn)錄，細(xì)胞停留在G1期。cyclinD激活CDK4，CDK4使pRB磷酸化，不能再與E2F結(jié)合，細(xì)胞進(jìn)入S期。第二十頁(yè)，共五十四頁(yè)。第二十一頁(yè)，共五十四頁(yè)。（2）p53——基因組的監(jiān)護(hù)人（guardian）視網(wǎng)膜瘤細(xì)胞中，兩個(gè)RB基因突變導(dǎo)致不能產(chǎn)生pRB，E2F永遠(yuǎn)激活DNA合成所需的基因，使細(xì)胞通過(guò)G1/Scheckpoint。編碼一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子。p53突變存在于多種癌（肺癌、乳腺癌、膀胱癌、結(jié)腸癌等）。估計(jì)50-60%的癌與p53的突變有關(guān)。第二十二頁(yè)，共五十四頁(yè)。①p53的作用主要的功能是能夠激活某些特殊基因的表達(dá)，其中最重要的是P21蛋白。P21是一個(gè)CDK的抑制因子，能與G1期的Cdk-cyclin復(fù)合物結(jié)合，并抑制Cdk的活性（如CDK4/cyclinD），結(jié)果細(xì)胞被阻止在G1期直到DNA損傷被修復(fù)，然后P53和P21減少，細(xì)胞周期才能繼續(xù)進(jìn)行。第二十三頁(yè)，共五十四頁(yè)。p35p21CDK4/cyclinDE2F激活抑制磷酸化RB/E2F釋放DNA復(fù)制第二十四頁(yè)，共五十四頁(yè)。②p53的遺傳p53的活性形式是4聚體。只要一個(gè)單體分子有突變，就不能形成4聚體。等位基因中的一個(gè)突變就會(huì)使整個(gè)4聚體不能形成，呈顯性遺傳。p53雜合子導(dǎo)致癌癥的頻率是90-95%。第二十五頁(yè)，共五十四頁(yè)。（3）乳腺癌基因（Breastcancergenes）①BRCA1基因位于17q。85%的戴有一個(gè)BRCA1突變的婦女，都會(huì)由于另一個(gè)BRCA1等位基因的突變而導(dǎo)致乳腺癌。（與卵巢癌也有關(guān)）雖然是隱性基因，但呈顯性遺傳。第二十六頁(yè)，共五十四頁(yè)。位于13q。②BRCA2基因BRCA1和BRCA2與10%的乳腺癌有關(guān)。③BRCA1和BRCA2基因產(chǎn)物的作用

與DNA雙連斷裂的修復(fù)有關(guān)。BRCA1被磷酸化后與BRCA2、mRAD51等蛋白參與DNA修復(fù)。DNA損傷也同時(shí)激活p53，使DNA停止復(fù)制。第二十七頁(yè)，共五十四頁(yè)。第二十八頁(yè)，共五十四頁(yè)。四、癌基因（oncogenes）1.原癌基因（proto-oncogenes）：正常情況下促進(jìn)細(xì)胞分裂。2.癌基因（oncogenes）：原癌基因的突變形式，導(dǎo)致細(xì)胞分裂失去控制。3.遺傳特點(diǎn)：只需要一個(gè)等位基因突變就可導(dǎo)致癌變。顯性基因。第二十九頁(yè)，共五十四頁(yè)。4.癌基因的種類(lèi)現(xiàn)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)36種多。癌基因起源物種功能srcRous肉瘤病毒雞酪氨酸激酶信號(hào)蛋白fosFBJ骨瘤病毒小鼠轉(zhuǎn)錄因子sis猿肉瘤病毒猴血小板來(lái)源生長(zhǎng)因子ablAbelson鼠白血病毒小鼠酪氨酸激酶myc鳥(niǎo)髓細(xì)胞組織增生病毒雞轉(zhuǎn)錄因子erbB鳥(niǎo)紅細(xì)胞組織增生病毒雞EGF受體N-ras神經(jīng)纖維瘤、白血病人GTP結(jié)合蛋白幾種有代表性的癌基因第三十頁(yè)，共五十四頁(yè)。5.癌基因的起源（1）第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的癌基因1910年，F(xiàn)rancisPeytonRous在研究記得結(jié)締組織瘤（肉瘤）時(shí)發(fā)現(xiàn)：把肉瘤的提取液注射給健康的雞后，能在健康的雞身上誘導(dǎo)出同樣的肉瘤。Rous認(rèn)為提取液中有某種物質(zhì)能夠傳播肉瘤！數(shù)十年后其他科學(xué)家分離到這種能引起肉瘤的病毒（Roussarcomavirus，RSV）。但Rous獲得1966年Nobelprize。①Rous的工作第三十一頁(yè)，共五十四頁(yè)。②RSV單鏈RNA病毒。反轉(zhuǎn)錄病毒（retrovirus）。

gag（病毒內(nèi)殼蛋白）,pol（反轉(zhuǎn)錄酶）,和env（病毒外殼蛋白）能感染雞，但不能引起腫瘤。第三十二頁(yè)，共五十四頁(yè)。③RSV的生活史基因組RNA反轉(zhuǎn)錄成DNA,插入宿主基因組中成為前病毒，轉(zhuǎn)錄出RNA并合成外殼蛋白，組裝成新的病毒顆粒。第三十三頁(yè)，共五十四頁(yè)。動(dòng)畫(huà)演示反轉(zhuǎn)錄病毒的生活史反轉(zhuǎn)錄病毒的復(fù)制反轉(zhuǎn)錄病毒的轉(zhuǎn)錄第三十四頁(yè)，共五十四頁(yè)。④RSV的基因組線性RNA。LTRU5gagpolenvU3LTR正常RSV基因組包含:

gag（病毒內(nèi)殼蛋白）,pol（反轉(zhuǎn)錄酶）,

env（病毒外殼蛋白）三個(gè)基因。兩頭各有一個(gè)LTR(長(zhǎng)末端重復(fù))⑤RSV引起腫瘤的原因：v-src第三十五頁(yè)，共五十四頁(yè)。能夠引起肉瘤的RSV基因組中還有一個(gè)v-src基因。這是引起肉瘤的基因。也是第一個(gè)發(fā)現(xiàn)的癌基因。1977年，MichaelBishop和HaroldVarmus在雞和其他生物的正常細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了v-src基因的同源基因，稱(chēng)為c-src。Thelandmarkdiscoveryshowedthatcancermaybeinducedbytheactionofnormal,ornearlynormal,genes.LTRU5gagpolenvU3LTRv-src⑥細(xì)胞癌基因：c-src第三十六頁(yè)，共五十四頁(yè)。⑦v-src與c-src的區(qū)別c-src的第527位酪氨酸（Tyr527）（C末端倒數(shù)第6）通常被磷酸化使src失活。磷酸化的Tyr527與N端SH2domain結(jié)合，使激酶活性部位被包埋。第三十七頁(yè)，共五十四頁(yè)。當(dāng)Tyr527被特殊的磷酸酶去磷酸化以后就能激活整個(gè)蛋白的激酶活性。第三十八頁(yè)，共五十四頁(yè)。v-src中，Tyr527缺失或突變成其它氨基酸，使src成為結(jié)構(gòu)性激活蛋白。Src的蛋白激酶活性激活使靶蛋白磷酸化增加，造成細(xì)胞增殖和許多癌。以后又發(fā)現(xiàn)v-ras、v-myc、v-abl、v-erbB等病毒癌基因的正常細(xì)胞組分c-ras、c-myc、c-abl、c-erbB第三十九頁(yè)，共五十四頁(yè)。6.癌基因的形成機(jī)制原癌基因通過(guò)三種機(jī)制轉(zhuǎn)化為癌基因:（1）點(diǎn)突變?cè)┗虻狞c(diǎn)突變導(dǎo)致產(chǎn)生結(jié)構(gòu)性激活的蛋白。c-Src的Tyr527突變，成為v-Src。c-ras的第12個(gè)氨基酸（甘氨酸）和第61個(gè)氨基酸（谷氨酰胺）突變會(huì)激活成癌基因v-ras。如：Ras是第一個(gè)被確認(rèn)的非病毒性癌基因。第四十頁(yè)，共五十四頁(yè)。（2）易位染色體易位將生長(zhǎng)調(diào)節(jié)基因帶到其它啟動(dòng)子的控制下，導(dǎo)致基因不適當(dāng)?shù)乇磉_(dá)。Burkitt淋巴瘤c-myc(8號(hào)染色體上）易位到14、2、22號(hào)染色體的免疫球蛋白的強(qiáng)啟動(dòng)子下，導(dǎo)致過(guò)量表達(dá)。第四十一頁(yè)，共五十四頁(yè)。慢性粒細(xì)胞白血?。–ML）的費(fèi)城染色體，是9和22號(hào)染色體易位，導(dǎo)致bcr-abl原癌基因融合。第四十二頁(yè)，共五十四頁(yè)。（3）原癌基因的原位擴(kuò)增（amplification）原癌基因的原位擴(kuò)增導(dǎo)致原癌基因的產(chǎn)物過(guò)量表達(dá)。人神經(jīng)母細(xì)胞瘤中v-myc基因復(fù)本多（N-myc）。第四十三頁(yè)，共五十四頁(yè)。癌基因腫瘤來(lái)源擴(kuò)增倍數(shù)DM/HSRc-myc原髓細(xì)胞白血病細(xì)胞株HL-60和原發(fā)腫瘤人20*c-mycAPUDoma細(xì)胞株，COLO320小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株人40+/+c-myc小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株人5-30?c-mycCSV誘發(fā)的B淋巴瘤雞5-10?N-myc原發(fā)性神經(jīng)母細(xì)胞瘤（第Ⅲ和Ⅳ期）和神經(jīng)母細(xì)胞瘤人5-1000+/+N-myc視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤細(xì)胞株Y79和原發(fā)腫瘤人10-200+/+N-myc小細(xì)胞肺癌及其細(xì)胞株人50+/?c-abl慢性粒細(xì)胞白血病細(xì)胞株K562人5-10?c-myb結(jié)腸癌細(xì)胞株COLO201/205人10?c-myb急粒白血病人5-10?c-erbB類(lèi)真皮癌細(xì)胞株A431人30?c-Ki-ras2原發(fā)性肺癌、肝癌、結(jié)腸癌、膀胱癌和直腸癌，結(jié)腸癌細(xì)胞株SW480人4-20?c-Ki-ras腎皮質(zhì)癌細(xì)胞株Y1鼠30-60+/+N-ras乳腺癌細(xì)胞株MCF7人5-10?細(xì)胞癌基因的擴(kuò)增第四十四頁(yè)，共五十四頁(yè)。第三節(jié)癌的遺傳模型——結(jié)腸癌一、結(jié)腸癌（coloncancer）的類(lèi)型1.家族性腺瘤息肉（familialadenomatouspolyposis，F(xiàn)AP）常染色體顯性遺傳。2.遺傳性非息肉性結(jié)腸癌（hereditarynonpolyposiscolorectalcancer，HNPCC）占結(jié)腸癌的1%。占結(jié)腸癌的2-4%。第四十五頁(yè)，共五十四頁(yè)。占59%。二、FAP相關(guān)的結(jié)腸癌3.散發(fā)病例1.遺傳基礎(chǔ)APC基因的突變所致。（1）APC基因后期啟動(dòng)復(fù)合物（anaphase-promotingcomplex）基因是一個(gè)調(diào)節(jié)細(xì)胞分裂的基因。①APC的功能：第四十六頁(yè)，共五十四頁(yè)。細(xì)胞分裂進(jìn)入分裂期（M）的中期后，姐妹染色單體仍然被一些蛋白復(fù)合物連在一起。i）啟動(dòng)姐妹染色單